抽象的GydF4y2Ba
Salbutamol由外消旋混合物组成GydF4y2BaR.GydF4y2Ba- - -GydF4y2BaS.GydF4y2Ba舒喘灵。GydF4y2BaR.GydF4y2Ba-沙丁胺醇(左戊特罗)是活性支气管扩张对映体,然而GydF4y2BaS.GydF4y2Ba-沙丁胺醇被认为在药理上不活跃或产生副作用。GydF4y2Ba
本研究评估了在豚鼠中吸入治疗相关剂量的过成态物和个体对映体的支气管保护作用。GydF4y2Ba
在吸入等量的组胺后30分钟,基础气道反应性同样降低GydF4y2BaRSGydF4y2Ba- - -GydF4y2BaR.GydF4y2Ba-Salbutamol;这种保护效果在3小时内消失。吸入GydF4y2BaRSGydF4y2Ba- - -GydF4y2BaR.GydF4y2Ba-沙丁胺醇可抑制早期和晚期哮喘反应后过敏原诱导的气道对组胺的高反应,完全抑制早期哮喘反应,倾向于减少晚期哮喘反应的发展。在过敏原激发后5小时,对气道高反应性的抑制在用过敏原处理的动物中更为明显GydF4y2BaR.GydF4y2Ba-沙丁胺醇与外消旋物处理的动物相比。基础气道反应性和过敏原诱导的高反应性均未受影响GydF4y2BaS.GydF4y2Ba舒喘灵。炎症细胞浸润不受外消旋体或个别对映体的影响。GydF4y2Ba
总之,吸入与治疗相关的剂量GydF4y2BaR.GydF4y2Ba- - -GydF4y2BaRSGydF4y2Ba- 在早期和晚期哮喘反应后有效地抑制过敏原诱导的气道反应性的 -GydF4y2BaR.GydF4y2Ba-对映体在早期气道反应方面比外消旋体略强。未观察到不良反应GydF4y2BaS.GydF4y2Ba- 托管甲。GydF4y2Ba
虽然β.GydF4y2Ba2GydF4y2Ba-激动剂,包括沙丁胺醇,是治疗哮喘最有效的支气管扩张剂,长期使用这些药物与不良反应有关,包括气道高反应性(AHR)的发展和对β的耐受GydF4y2Ba2GydF4y2Ba-激动剂诱导的对过敏和药理学刺激的支气管保护GydF4y2Ba1GydF4y2Ba-GydF4y2Ba4.GydF4y2Ba.这些不良反应被认为是由β脱敏引起的GydF4y2Ba2GydF4y2Ba在气道平滑肌和炎症细胞上的肾上腺素受体GydF4y2Ba5.GydF4y2Ba-GydF4y2Ba7.GydF4y2Ba.GydF4y2Ba
沙丁胺醇是混合物GydF4y2BaR.GydF4y2Ba- - -GydF4y2BaS.GydF4y2Ba舒喘灵。强效激动剂诱导的支气管扩张剂特性被归因于GydF4y2BaR.GydF4y2Ba-Salbutamol,而GydF4y2BaS.GydF4y2Ba- 长时间,致癌物,被认为是药理学无效的GydF4y2Ba8.GydF4y2Ba.然而,最近的研究表明GydF4y2BaS.GydF4y2Ba- 皂淡胺可能表现出施加不利影响的可能性,抵消了支气管的支气管保护性能GydF4y2BaR.GydF4y2Ba- 托管甲。因此,在轻度哮喘学中,单一吸入GydF4y2BaS.GydF4y2Ba-沙丁胺醇在给药3小时后增加气道对methacholine的反应性GydF4y2Ba9.GydF4y2Ba,虽然他人并非总是发现GydF4y2Ba10GydF4y2Ba那GydF4y2Ba11GydF4y2Ba.GydF4y2Ba体外GydF4y2Ba那GydF4y2BaS.GydF4y2Ba-Salbutamol被证明可以增加对豚鼠气管平滑肌制剂的Carbachol的收缩响应GydF4y2Ba12GydF4y2Ba,牛气道平滑肌细胞内钙水平GydF4y2Ba13GydF4y2Ba和免疫球蛋白(Ig)e刺激的小鼠肥大细胞中的组胺和白细胞介素-4产生GydF4y2Ba14GydF4y2Ba.如果GydF4y2BaS.GydF4y2Ba-Salbutamol具有生物活性,抵消了支气管扩张剂的性质GydF4y2BaR.GydF4y2Ba-对映体,纯对映体配方可能被推荐用于哮喘治疗。GydF4y2Ba
迄今为止,单个沙丁胺醇对映体对过敏原诱导的早期(EAR)和晚期(LAR)哮喘反应、AHR和气道炎症的影响尚未确定。因此,本研究采用变应性哮喘豚鼠模型,比较吸入外消旋沙丁胺醇与等量沙丁胺醇对哮喘的保护作用GydF4y2BaR.GydF4y2Ba- - -GydF4y2BaS.GydF4y2Ba- 耳朵和Lar,AHR在耳朵和LAR后的AHR和LAR和LIN后的炎症后的耳朵。此外,在耳朵和LAR后,在正常反应性和过度反应性气道中评估对组胺诱导的支气管混合物的急性保护作用。GydF4y2Ba
材料和方法GydF4y2Ba
动物GydF4y2Ba
在本研究中使用了重500-700g的男性特异性无病原豚鼠(Harlan,Gannat,法国)。如前所述,所有动物所有动物都致于卵磷酸甲蛋白(III级卵黄蛋白; Sigma Chemical Co.,St Louis,Mo,USA)GydF4y2Ba15GydF4y2Ba.为了获得含有100μg·mL的换向IgE类抗体的转移溶液GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba卵蛋白和100mg·mlGydF4y2Ba-1GydF4y2BaAl (OH)GydF4y2Ba3.GydF4y2Ba(J.T. Baker Chemical Co., phillips, NJ, USA)在盐水中被使用。将过敏原溶液轻轻旋转60分钟,得到铝凝胶;0.5 mL腹腔注射,0.5 mL分成爪、腰、颈部淋巴结附近7个皮内注射部位。致敏后3周手术,致敏后4-8周实验。这些动物被关在单独的笼子里,在有气候控制的动物区,并提供水和食物GydF4y2Ba随意GydF4y2Ba.描述的所有方案均由格罗宁根大学动物实验委员会(格罗宁根大学,格罗宁根,荷兰)批准。GydF4y2Ba
气道功能测量GydF4y2Ba
通过在线测量胸膜压力评估气道功能(GydF4y2BaP.GydF4y2BaplGydF4y2Ba)如前所述的无拘无束的条件GydF4y2Ba15GydF4y2Ba.简而言之,通过在胸腔内手术植入填充盐水套管的小型填充胶乳球囊。套管的自由端被皮下驱动,并永久地连接在动物的颈部。胸腔气球连接到压力传感器(Ohmeda DTXGydF4y2BaTMGydF4y2Ba;Spectramed, Bilthoven,荷兰)GydF4y2Ba通过GydF4y2Ba外用充液导管GydF4y2BaP.GydF4y2BaplGydF4y2Ba采用在线计算机系统连续测量。结合使用气速仪测量流量,植入气管内,用胸膜气囊测量压力,以前已经证明GydF4y2BaP.GydF4y2BaplGydF4y2Ba与气道阻力的变化是否线性相关GydF4y2Ba15GydF4y2Ba.通过这种方式,可以长时间重复和连续地监测气道功能,而动物不知道正在测量。然而,由于豚鼠是用鼻子呼吸的,因此GydF4y2BaP.GydF4y2BaplGydF4y2Ba可能还反映了上气道阻力。在精心设计的学习中,芬尼和福尔斯伯格GydF4y2Ba16GydF4y2Ba用一种技术对麻醉豚鼠的鼻腔和下气道的呼吸功能进行单独刺激和测量,从而量化鼻子的参与。研究发现,将组胺、卡巴醇和卵清蛋白气雾剂送到敏感动物的鼻子中,即使剂量高于降低肺电导所需的100倍,也不会影响鼻电导。因此,所研究的气雾剂药物不影响鼻腔耐药。鼻部的变化GydF4y2BaP.GydF4y2BaplGydF4y2Ba因此,被认为可以忽略不计。GydF4y2Ba
挑衅手续GydF4y2Ba
通过吸入由Devilbiss Nebuliser(Devilbiss 646; Devilbiss,Somerset,Pa,USA)产生的气雾化溶液进行的卵泡和组胺挑衅进行,由8 L·min的气流驱动GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba,导致输出0.33ml·minGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba.挑衅是在一个体积为9l的特殊设计的有机玻璃笼子里进行的,在这个笼子里动物可以自由移动GydF4y2Ba15GydF4y2Ba.术后≥1周,连续2天适应实验条件,术前体重恢复。第一天,动物被放置在没有连接压力传感器的挑衅笼中。适应期≥30 min后,连续3次用生理盐水刺激,每次刺激持续3 min,间隔7 min。第二天,对连接在测量系统上的动物重复这个过程。GydF4y2Ba
在习惯程序后的实验天,过敏原和组胺挑衅进行如下描述。所有的挑衅之前都有一个≥30分钟的适应期,然后连续两次用如上所述的生理盐水挑衅。基线GydF4y2BaP.GydF4y2BaplGydF4y2Ba是通过求GydF4y2BaP.GydF4y2BaplGydF4y2Ba在适应期的最后20分钟。为了评估对组胺的气道反应性,初始浓度为25μg·ml的初始浓度进行组胺挑选GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba在盐水中,然后增加25μg·ml的剂量步长GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba.每次挑衅持续3分钟,挑衅分隔7分钟。动物受到挑战,直到GydF4y2BaP.GydF4y2BaplGydF4y2Ba持续≥3min, >增加100%。GydF4y2BaP.GydF4y2BaplGydF4y2Ba在上次组胺挑衅后15分钟内返回基线。对组胺的气道反应性表达为组胺的诱惑浓度,导致100%增加GydF4y2BaP.GydF4y2BaplGydF4y2Ba(个人电脑GydF4y2BaOne hundred.GydF4y2Ba),由浓度的线性内插 -GydF4y2BaP.GydF4y2BaplGydF4y2Ba响应曲线。GydF4y2Ba
通过增加0.1,0.3和0.5mg·mL的气溶胶浓度来进行过敏原挑衅GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba卵清蛋白在生理盐水中浸泡3分钟,每次间隔7分钟。当过敏原吸入量增加时就停止了GydF4y2BaP.GydF4y2BaplGydF4y2Ba观察到100%。使用这些条件,任何动物都没有在过敏原挑衅后产生过敏性休克。GydF4y2Ba
支气管肺泡灌洗GydF4y2Ba
在卵清蛋白激发后25小时,如前所述,对所有动物进行支气管肺泡灌洗(BAL)GydF4y2Ba17GydF4y2Ba.总之,麻醉剂量为20 mg·kgGydF4y2Ba-1GydF4y2BaBrietal®(Methohexital钠; Eli Lilly,Nieuwegein,荷兰),35毫克·公斤体重GydF4y2Ba-1GydF4y2BaKetalar®(盐酸氯胺酮;Parke-Davis, Hoofddorp,荷兰)和6mg·kg体重GydF4y2Ba-1GydF4y2BaROMUN®(2-(2,6- Xylidino)-5,6-二氢-4GydF4y2BaHGydF4y2Ba1、3-thiazine-hydrochloride methylparaben;拜耳,勒沃库森,德国),腹腔注射。暴露气管并插管,用5ml无菌生理盐水在37℃温和灌洗肺,然后再用3次8 mL等量的生理盐水。回收的灌洗液标本用冰冷却,200×离心GydF4y2BaGGydF4y2Ba4°C保存10分钟。将颗粒混合并重新悬浮在最终体积为1 mL的磷酸盐缓冲盐水中,并用库尔特计数器计数细胞总数。细胞学检查用May-Grünwald和Giemsa染色(Sigma)。通过计数≥400个细胞来测定细胞差异。GydF4y2Ba
实验方案GydF4y2Ba
效果GydF4y2BaRSGydF4y2Ba-,GydF4y2BaR.GydF4y2Ba- - -GydF4y2BaS.GydF4y2Ba-沙丁胺醇对基础气道反应性的影响GydF4y2Ba
在第一组动物中,吸入的外消旋沙丁醇莫酚的作用和持续时间,GydF4y2BaR.GydF4y2Ba舒喘灵和GydF4y2BaS.GydF4y2Ba评估了基于气道反应性的-Salbutamol(来自Sepracor,Inc.,Marlborough,MA,美国的礼物)。在评估基础PC后30分钟GydF4y2BaOne hundred.GydF4y2Ba,吸入沙丁胺醇对映异构体的气溶胶(1.25mm,1.25mm)或等效浓度的外消旋物(2.5mm 3分钟)和PCGydF4y2BaOne hundred.GydF4y2Ba分别于30 min、1.5、3、6、12、24 h后再次测量。在初步实验的基础上确定了药物的星云浓度GydF4y2BaRSGydF4y2Ba- 甘露酰胺,以便在组胺反应性中提供临床相关的三到四倍变化。GydF4y2Ba
支气管保护作用GydF4y2BaRSGydF4y2Ba-,GydF4y2BaR.GydF4y2Ba- - -GydF4y2BaS.GydF4y2Ba-SalButamol.GydF4y2Ba
在第二系列动物中,确定外消旋沙丁醇酰胺和单个对映体对耳朵和耳朵后的过敏原耳和Lar,AHR的影响,以及气道炎症。在第1周,所有豚鼠吸入载体(盐水)3分钟,前30分钟,5.5小时(耳朵之间)和23.5小时(在LAR之间),卵烧挑衅后浸润后。GydF4y2Ba
第2周,将动物分为4组,分别吸入生理盐水(对照组)和生理盐水(对照组)GydF4y2BaRSGydF4y2Ba- 皂淡胺(2.5毫米),GydF4y2BaR.GydF4y2Ba-沙丁胺醇(1.25 mM)或GydF4y2BaS.GydF4y2Ba在上述时间点,甘露酰胺(1.25mm)3分钟。在每只动物中,在数周1和2中进行的过敏原挑剔相对于所用的卵蛋白剂量相同。GydF4y2Ba
基础的电脑GydF4y2BaOne hundred.GydF4y2Ba在每次过敏原激发前24小时测定,30分钟后用生理盐水或(在第二周)GydF4y2BaRSGydF4y2Ba-,GydF4y2BaR.GydF4y2Ba——或者GydF4y2BaS.GydF4y2Ba-Salbutamol吸入,第二个PCGydF4y2BaOne hundred.GydF4y2Ba在另外30分钟后确定,以确定对基础气道反应性的影响。第二天,PCGydF4y2BaOne hundred.GydF4y2Ba在所有动物卵清蛋白刺激后5小时(EAR后)和23小时(LAR后)再次评估,以确定在这些时间点过敏原诱导的AHR。分别用生理盐水和药物雾化吸入5.5和23.5 h,分别观察EAR和LAR术后急性支气管保护作用GydF4y2BaOne hundred.GydF4y2Ba在卵蛋白挑衅后分别是重新定义的6和24小时。GydF4y2Ba
协议的示意图如图1所示GydF4y2Ba⇓GydF4y2Ba.GydF4y2Ba
定量评估EAR(过敏原刺激后0-5小时)和LAR(过敏原刺激后8-23小时),持续监测气道功能。PC之间的测量GydF4y2BaOne hundred.GydF4y2Ba在6和23 h时,将动物放入0.16 m的笼中GydF4y2Ba2GydF4y2Ba),那里有水和食物GydF4y2Ba随意GydF4y2Ba他们可以自由地移动的地方。在该转移期间,动物保持连接到测量系统。GydF4y2Ba
数据分析GydF4y2Ba
耳和LAR的大小以下面积表示GydF4y2BaP.GydF4y2BaplGydF4y2Ba在耳朵过敏原挑衅后的0到5小时的时间响应曲线(AUC),在挑衅之后为LAR挑衅出8到23小时。GydF4y2BaP.GydF4y2BaplGydF4y2Ba被表达为基线的百分比变化,并且通过梯形整合来计算离散(5分钟)时间段来计算AUC。基于盐水控制挑衅,AUC的阈值(平均+ 2GydF4y2BasdGydF4y2Ba(95%置信区间))定义为1185%·5 minGydF4y2Ba-1GydF4y2BaEAR阳性,2790%·5 minGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba分别为阳性GydF4y2Ba17GydF4y2Ba.根据这些标准,动物被分为单一早期反应动物和双重反应动物(GydF4y2BaIE。GydF4y2Ba表达耳朵和AR的动物)。研究问题所固有的,仅在本研究中仅包括双响应动物(72%的动物)。GydF4y2Ba
在过敏原或盐水攻击后,呼吸道反应性对组胺的变化表达为预/后PCGydF4y2BaOne hundred.GydF4y2Ba比率。个人电脑GydF4y2BaOne hundred.GydF4y2Ba吸入过敏原、沙丁胺醇或生理盐水前后,以及EAR和LAR的变化,采用Wilcoxon秩和检验进行比较。GydF4y2Ba
采用Kruskal-Wallis秩和方差分析对沙丁胺醇吸入后几个时间点基础气道反应性的变化进行统计分析。当观察到显著性(p<0.05)时,进行补充纽曼-基尔检验。组间比较采用非配对Mann-Whitney秩和检验。GydF4y2Ba
结果GydF4y2Ba
效果GydF4y2BaR.GydF4y2Ba-,GydF4y2BaS.GydF4y2Ba- - -GydF4y2BaRSGydF4y2Ba- 对组胺的基底气道反应性 - 皂白醇GydF4y2Ba
吸入GydF4y2BaRSGydF4y2Ba- - -GydF4y2BaR.GydF4y2Ba- 在吸入后,甘露醛胺在基础气道反应物中导致基础气道反应性的相似减少30分钟,平均值±GydF4y2BaSEM.GydF4y2BaPC增加3.73±0.30-和3.56±0.84倍GydF4y2BaOne hundred.GydF4y2Ba分别(P <0.05)分别(图2AGydF4y2Ba⇓GydF4y2Bab).两种保护作用均在3 h内消失GydF4y2BaR.GydF4y2Ba- 吸入后蛋白醇,但不是外向物酸盐,仍然大于1.5小时(P <0.05)。与此相反GydF4y2BaR.GydF4y2Ba- - -GydF4y2BaRSGydF4y2Ba-Salbutamol,这GydF4y2BaS.GydF4y2Ba-Nenantiomer对PC没有影响GydF4y2BaOne hundred.GydF4y2Ba(图2CGydF4y2Ba⇓GydF4y2Ba).图2GydF4y2Ba⇓GydF4y2Ba还表明,在重复的组胺挑战期间,没有开发的卵黄囊。GydF4y2Ba
效果GydF4y2BaR.GydF4y2Ba-,GydF4y2BaS.GydF4y2Ba- - -GydF4y2BaRSGydF4y2Ba-沙丁胺醇治疗早期和晚期哮喘反应GydF4y2Ba
Salbutamol及其对映体对耳和Lar的影响如图3所示GydF4y2Ba⇓GydF4y2Ba.在盐水处理的动物组中,耳朵的大小和Lar在第1周和2.吸入的动物中的耳朵的大小GydF4y2BaRSGydF4y2Ba-Salbutamol或者GydF4y2BaR.GydF4y2Ba-沙丁胺醇在卵清蛋白前30 min为1781.7±566.3%·5 minGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba和1225年5·5分钟±523.7%GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba分别与施加正耳的阈值没有显着差异(1,185%·5分钟GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba),表明EAR受到抑制(图3a)GydF4y2Ba⇓GydF4y2Ba).第2周的这种禁止耳朵GydF4y2BaRSGydF4y2Ba- - -GydF4y2BaR.GydF4y2Ba与第1周(P <0.01和P <0.05)相比,与对照耳(P <0.01和P <0.05)相比,甘露酰胺是显着的。相比之下,GydF4y2BaS.GydF4y2Ba-对映体不影响EAR的大小。GydF4y2Ba
当立即(最大)增加时也得到了类似的结果GydF4y2BaP.GydF4y2BaplGydF4y2Ba过敏刺激后的对比(主要由肥大细胞脱颗粒后急性释放的介质决定)(图4)GydF4y2Ba⇓GydF4y2Ba).两个都GydF4y2BaRSGydF4y2Ba- - -GydF4y2BaR.GydF4y2Ba舒喘灵,但不是GydF4y2BaS.GydF4y2Ba-沙丁胺醇,强烈抑制GydF4y2BaP.GydF4y2BaplGydF4y2Ba在EAR期间(均p<0.01;图4GydF4y2Ba⇓GydF4y2Ba).GydF4y2Ba
LAR有轻微抑制的趋势GydF4y2BaRSGydF4y2Ba- - -GydF4y2BaR.GydF4y2Ba- 与盐碱组相比,甘露胺醇处理的动物;然而,这种差异没有意义(图3BGydF4y2Ba⇑GydF4y2Ba).GydF4y2Ba
效果GydF4y2BaR.GydF4y2Ba-,GydF4y2BaS.GydF4y2Ba- - -GydF4y2BaRSGydF4y2Ba-沙丁胺醇治疗过敏原诱导的气道过敏反应GydF4y2Ba
在第1周,所有动物组接受盐水并在过敏原攻击后的5小时(耳后)和23小时(LAR后)两者(图5GydF4y2Ba⇓GydF4y2Ba).第2周,吸入GydF4y2BaRSGydF4y2Ba- - -GydF4y2BaR.GydF4y2Ba- 在卵烧蛋白攻击前30分钟和5.5小时给定30分钟的Salbutamol,在5小时内引起了过敏原诱导的AHR的显着抑制(图6AGydF4y2Ba⇓GydF4y2Ba)和23 h(图6bGydF4y2Ba⇓GydF4y2Ba(p<0.05, p<0.01)。对AHR的抑制在治疗动物中更为明显GydF4y2BaR.GydF4y2Ba-沙丁胺醇与外消旋物处理的动物相比(对照组为3.51±0.82倍,对照组为1.29±0.11倍)GydF4y2BaRSGydF4y2Ba-GydF4y2Ba相对GydF4y2Ba0.81±0.03倍GydF4y2BaR.GydF4y2Ba-salbutamol-treated动物;P <0.01)。过敏原激发后5和23小时,GydF4y2BaS.GydF4y2Ba-Salbutamol对过敏原诱导的AHR没有显着影响(图6GydF4y2Ba⇓GydF4y2Ba).GydF4y2Ba
图7GydF4y2Ba⇓GydF4y2Ba显示出…的急性影响GydF4y2BaRSGydF4y2Ba-,GydF4y2BaR.GydF4y2Ba- - -GydF4y2BaS.GydF4y2Ba-Sal育淡酰胺或PC上的盐水GydF4y2BaOne hundred.GydF4y2Ba致敏前24小时、致敏后5小时、致敏后23小时,表现出类似的支气管保护作用GydF4y2BaRSGydF4y2Ba- - -GydF4y2BaR.GydF4y2Ba- 所有时间点的 - 育肥酵母,而GydF4y2BaS.GydF4y2Ba舒喘灵是无效的。GydF4y2Ba
效果GydF4y2BaR.GydF4y2Ba-,GydF4y2BaS.GydF4y2Ba- - -GydF4y2BaRSGydF4y2Ba- 过敏原诱导的气道炎症蛋白醇GydF4y2Ba
治疗GydF4y2BaR.GydF4y2Ba-,GydF4y2BaS.GydF4y2Ba- - -GydF4y2BaRSGydF4y2Ba- 过敏原攻击后的甘露酰胺醇和5.5小时不会导致总细胞的数量或嗜酸性粒细胞,中性粒细胞,淋巴细胞,巨噬细胞和BAL流体中的纤维化的上皮细胞的显着降低,如过敏原攻击后25小时所测定的(图8GydF4y2Ba⇓GydF4y2Ba).GydF4y2Ba
讨论GydF4y2Ba
吸入GydF4y2BaRSGydF4y2Ba- - -GydF4y2BaR.GydF4y2Ba- 在使用相同剂量的情况下,在有效地减少了几内亚猪的基础气道反应性,并在类似的程度上降低了组胺GydF4y2BaR.GydF4y2Ba对映体(2.5毫米GydF4y2BaRSGydF4y2Ba- 1.25毫米GydF4y2BaR.GydF4y2Ba舒喘灵)。动作的持续时间GydF4y2BaR.GydF4y2Ba- 鉴于观察到在吸入后的1.5小时仍然显着的观察结果仍然有显着的观察,而在此时间点的外消旋甲酸盐没有显着性(图1GydF4y2Ba⇑GydF4y2Ba).没有保护GydF4y2BaS.GydF4y2Ba观察 - 甘露酰胺醇(1.25mm),使用剂量的基础组胺反应性也没有增加。GydF4y2Ba
相似水平的甲素甲胆碱GydF4y2Ba11GydF4y2Ba以及抗甲胆碱和一磷酸腺苷GydF4y2Ba10GydF4y2Ba通过外消旋沙丁胺醇和等同剂量的GydF4y2BaR.GydF4y2Ba-对映体在哮喘患者单剂量吸入GydF4y2BaRSGydF4y2Ba-,GydF4y2BaR.GydF4y2Ba- - -GydF4y2BaS.GydF4y2Ba-Salbutamol;值得注意的是,在前研究中,施加10倍的外消旋物和单独的对映体。这些研究还发现,除了支气管保护方面,外消旋体和埃·埃·埃·埃·埃·埃·埃·埃·埃瓜醚之间的作用持续时间没有差异GydF4y2Ba11GydF4y2Ba和支气管扩张GydF4y2Ba10GydF4y2Ba那GydF4y2Ba11GydF4y2Ba.最近对哮喘患者进行的一项研究,比较了各种累积给药剂量,也显示了在所有当量剂量下相同的支气管舒张效应GydF4y2BaRSGydF4y2Ba- - -GydF4y2BaR.GydF4y2Ba-SalButamol.GydF4y2Ba18GydF4y2Ba.GydF4y2Ba
上述临床发现均为温和地获得适度严重的哮喘学。因此,本研究的目的是探讨沙丁胺醇及其对映体的急性支气管反应性,而且在耳朵和LAR之后的过度反应性豚鼠中的急性支气管。然而,令人惊讶的是,在过敏原攻击后30分钟施用30分钟时,GydF4y2BaRSGydF4y2Ba- - -GydF4y2BaR.GydF4y2Ba-沙丁胺醇在EAR后5 h和LAR后23 h均能有效抑制过敏原诱导的组胺AHR。耳后AHR的保护作用GydF4y2BaR.GydF4y2Ba-对映体略大于外消旋体。在攻毒5和23小时后观察到的这种过敏原诱导的AHR抑制是出乎意料的,因为PCGydF4y2BaOne hundred.GydF4y2Ba在最新吸入β-激动剂后进行测量5.5和17.5小时,而急性(支气管检查)效应的作用的持续时间GydF4y2BaR.GydF4y2Ba- - -GydF4y2BaRSGydF4y2Ba- 基础组胺反应性在基础组胺反应性<3小时(图2GydF4y2Ba⇑GydF4y2Ba).这有力地说明了间接影响的参与GydF4y2BaR.GydF4y2Ba- - -GydF4y2BaRSGydF4y2Ba- 皂淡胺,与平滑肌松弛或突变粘膜释放的抗肌肉松弛或急性抑制,抑制耳朵(图3GydF4y2Ba⇑GydF4y2Ba),特别是立即上升GydF4y2BaP.GydF4y2BaplGydF4y2Ba抗原激发后(图4)GydF4y2Ba⇑GydF4y2Ba).GydF4y2Ba
然而,可以争辩说,耳朵和LR后的AHR减少可能与耳朵期间组胺释放的抑制有关,因为在同一动物模型中,组胺HGydF4y2Ba1GydF4y2Ba发现使用Meperramine的受体阻断抑制早期和晚期AHR,并抑制严重程度,不仅是耳朵还是LARGydF4y2Ba19GydF4y2Ba.然而,尽管吸入性甲吡胺也减少了过敏原刺激后24小时炎性细胞浸润GydF4y2Ba19GydF4y2Ba,沙丁胺醇及其eutomer对BAL液细胞含量和组成均无影响(图8)GydF4y2Ba⇑GydF4y2Ba)在他们有效抑制AHR后的时间监测。这意味着涉及激活的抑制,而不是炎症细胞的涌入。的确,GydF4y2BaRSGydF4y2Ba- - -GydF4y2BaR.GydF4y2Ba发现 - 从活化的人嗜酸性粒细胞抑制超氧化物阴离子生产和嗜酸性硫醇过氧化物酶释放GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba21GydF4y2Ba.最近观察到,超氧化物阴离子的产生与在LAR之后的豚鼠的AHR相关GydF4y2Ba22GydF4y2Ba,而嗜酸性粒细胞衍生的聚阳离子,如主要碱性蛋白,在EAR后的AHR中起重要作用GydF4y2Ba23GydF4y2Ba.因此可以抑制炎症细胞的活化GydF4y2BaRSGydF4y2Ba- - -GydF4y2BaR.GydF4y2Ba-沙丁胺醇可能与观察到的早期和晚期AHR的抑制密切相关。据推测,这也可能是由于外消旋体和外消旋体抑制LAR大小的趋势的基础,在豚鼠过敏原激发后7-8小时开始GydF4y2Ba17GydF4y2Ba;然而,这种减少没有意义(图3GydF4y2Ba⇑GydF4y2Ba).GydF4y2Ba
应该提到的是,与血糖β-激动剂不抑制大的一般信念,偶尔报告表明,雾化的沙丁胺醇能够减少哮喘患者的肺炎,不仅高GydF4y2Ba24GydF4y2Ba但也以正常剂量GydF4y2Ba25GydF4y2Ba.GydF4y2Ba
在过敏原挑衅后,测量了Salbutamol及其对映体的急性支气管反应物测量。两个连续的PCGydF4y2BaOne hundred.GydF4y2Ba为此,每隔1小时测定一次,吸入β激动剂前30分钟进行第二次测定。如图7所示GydF4y2Ba⇑GydF4y2Ba,相当于GydF4y2BaRSGydF4y2Ba- - -GydF4y2BaR.GydF4y2Ba- 在所有时间点提供了非常相似的支气管水平,而且GydF4y2BaS.GydF4y2Ba-对映体没有作用,而不考虑时间点。后一结果与麻醉豚鼠在静脉给药后对组织胺反应增强的观察是不一致的GydF4y2BaS.GydF4y2Ba-SalButamol.GydF4y2Ba26GydF4y2Ba.正如在其他地方讨论的,对GydF4y2BaS.GydF4y2Ba- β-激动剂的聚体与豚鼠朝向痉挛性的增强型气道反应性有关,特别是如果动物被敏感GydF4y2Ba10GydF4y2Ba.除了直接的促炎作用GydF4y2Ba14GydF4y2Ba那GydF4y2BaS.GydF4y2Ba据报道,综合酰胺通过磷脂酶C依赖机构增加气道平滑肌细胞中的细胞溶质钙浓度GydF4y2Ba13GydF4y2Ba.显然,这些特性可能会增强气道反应性。GydF4y2Ba
然而,在未麻醉的自由活动的致敏豚鼠中,没有观察到气道对组胺反应的变化GydF4y2BaS.GydF4y2Ba-沙丁胺醇吸入在正常活动性(过敏原激发前)或高反应性气道,在EAR和LAR后(图7)GydF4y2Ba⇑GydF4y2Ba).GydF4y2Ba
有趣的是,凯尔GydF4y2Ba等GydF4y2Ba.GydF4y2Ba27GydF4y2Ba最近表明,使用渗透微型泵的长期连续治疗豚鼠,用GydF4y2BaS.GydF4y2Ba- 而且还有GydF4y2BaRSGydF4y2Ba-Salbutamol 10天诱发AHR到几个支气管扩张激动剂,在慢性治疗后未观察到GydF4y2BaR.GydF4y2Ba- 托管甲。提出了证据,在这种AHR的发展中,这显然与β无关GydF4y2Ba2GydF4y2Ba-肾上腺素感受器脱敏时,感觉神经起了重要作用,因为辣椒素诱导的神经激肽耗竭,表现在前GydF4y2BaRSGydF4y2Ba- - -GydF4y2BaS.GydF4y2Ba-沙丁胺醇治疗,在重要程度上预防了AHR。GydF4y2Ba
本研究的最有趣的发现是Salbutamol(外消旋物和富体),在过敏原挑衅之前以低治疗相关的浓度吸入,抑制耳朵后AHR的发育以及在LAR之后(图6GydF4y2Ba⇑GydF4y2Ba).虽然,在动物模型中,这种效应之前没有报道过短效β激动剂,但只有一项研究解决了沙丁胺醇是否能够影响哮喘患者过敏原诱导的AHR的问题。使用大剂量(2.5 mg)雾化沙丁胺醇,TwentymanGydF4y2Ba等GydF4y2Ba.GydF4y2Ba24GydF4y2Ba发现不仅完全消除了耳朵,还抑制了LAR,以及通过支气管内核的支气管扩张或功能性拮抗作用来抑制服务员AHR至组胺。GydF4y2Ba
总之,目前的研究表明,吸入同等的和临床相关剂量的GydF4y2BaRSGydF4y2Ba- - -GydF4y2BaR.GydF4y2Ba-沙丁胺醇在未受刺激的豚鼠中对组胺表现出类似的支气管保护特性,并通过与直接平滑肌松弛无关的机制,在早期和晚期哮喘反应后有效抑制过敏原诱导的气道高反应性;GydF4y2BaR.GydF4y2Ba-沙丁胺醇对早期气道高反应性的疗效略高于外消旋体。个体未观察到不良反应GydF4y2BaS.GydF4y2Ba- 托管甲。GydF4y2Ba
- 收到了GydF4y2Ba2003年9月10日。GydF4y2Ba
- 公认GydF4y2Ba2004年12月27日。GydF4y2Ba
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