病历
2003年5月,在意大利热那亚的圣马蒂诺医院对一名24岁的白人女性进行了评估,以确定是否存在“突然发作的”胸痛和非生产性咳嗽。过去的病史仅以经常头痛为特征。患者从6-20岁开始打竞技网球,退役后吸烟(0.5包·天)−1)最后4年。患者含有咬合的,并据报道在过去3年中使用口腔避孕药。拒绝任何呼吸系统症状的建议,包括咳嗽,运动过程中的呼吸急促或身体局限性。
入院时,患者无呼吸困难,体格检查显示左侧半胸呼吸音轻微下降。心音正常,无发绀、杵状突起及水肿。腹部无肿胀,无压痛,无杂音,无肝脾瘤或肿块。未见局灶性神经学表现。患者体温正常,血压、脉搏、呼吸正常,经皮室内血气测定动脉氧、二氧化碳张力正常。
胸片显示左侧气胸。血液测试结果在正常范围内。胸部引流成功后,患者出院。
经过2周的时间,2003年6月,患者在意大利热那亚G. Gaslini研究所的门诊部接受了评估,抱怨左胸有持续的轻微疼痛。高分辨率计算机断层扫描(HRCT)(图1a)⇓和b)和肺功能检查(图3)⇓;表1⇓),并计划在6-7个月后随访再次评估。患者直到2003年12月中旬才出现任何症状,突然出现左侧胸痛并伴有轻度呼吸困难,但胸片未能显示气胸或任何可检测到的肺异常。24小时后,胸痛和轻度呼吸困难均无任何治疗。如先前计划的2003年6月,胸部HRCT扫描(图2a)⇓和b)和肺功能检查(图4)⇓;表2⇓)于2004年1月在G. Gaslini研究所再次获得。进行肺活检,并将手术标本送去进行形态学评估(图5a-d)⇓).
在翻开这一页之前,解释肺功能测试数据,计算机断层扫描和肺活检结果,并提出诊断建议。
解读
诊断注意事项
在本病例的鉴别诊断中,作者考虑以下诊断:a)淋巴管平滑肌瘤病;b) 结节性硬化;朗格汉斯细胞组织细胞增生或嗜酸性肉芽肿(LCH)。
外科手术程序和外科标本的解释
左侧小开胸,可见多发胸膜下囊性病变。舌活检被获得并送到病理学家对肺组织进行形态学评估。
宏观特性
切除的肺组织可见胸膜下各种小囊性病变,壁增厚。
微观特性
低倍镜下,在肺实质中发现边界不清、壁增厚的囊性病变(图。 5a⇓).在较高的倍率下,通过增殖平滑的肌肉状细胞,囊壁似乎渗透,其也存在于肺泡间隙中(图5B⇓).这些平滑肌样细胞与单克隆抗体染色阳性,反应抗平滑肌肌动蛋白并显示出良性外观(图5C⇓).大量平滑肌细胞浸润肺实质和囊肿壁,对HMB-45抗原表现出反应性(图5d)⇓).
诊断:lymphangioleiomyomatosis。
临床课程
分期程序,包括腹部计算机断层扫描(CT)和超声检查,未能显示肾脏肿块的存在(例如血管平滑肌脂肪瘤)或因淋巴阻塞而引起的腹部淋巴管扩张(例如淋巴管平滑肌瘤)和乳糜腹水。
随后,患者转至美国国立卫生研究院(NIH)国家心脏、肺和血液研究所(National Heart, Lung, Lung and Blood Institute, Bethesda, MD, USA)肺科重症监护医学分部J. Moss进行进一步评估和随访。
该患者曾两次在NIH住院,第一次是在2004年4月,确认诊断为淋巴管平滑肌瘤病(LAM),并无肺功能异常,也是在心肺运动试验期间。第二次到访是在2004年9月,当时到访人数仅略有下降D五十、 公司价值观(D五十、 公司SB:从91%到80%;D五十、 公司/V一个:从102到91%)。在撰写本病例研究时,患者状态良好,未出现任何症状。
讨论
LAM是一种罕见的肺实质疾病,以进行性囊性肺病变、淋巴肿瘤和血管平滑肌脂肪瘤为特征,主要影响育龄女性1- - - - - -3.。发病症状最常发生在人生的第4个十年,但也可能发生在青少年晚期或60岁以上的人1,2,4。在出现症状后8个月至22年之间作出诊断1,2,4. 本例患者24岁,确诊<1 最初症状出现后1年。只有一小部分LAM患者似乎是吸烟者(正如本研究的患者一样)或曾经吸烟者2- - - - - -5。
在肺部和胸部轴向淋巴结中增殖未成熟的平滑肌细胞(称为林细胞)的存在被认为是林的典型病理标志5. LAM细胞过度生长可导致传导气道受压(导致气流阻塞、空气滞留、肺泡破裂和囊性改变)、肺小静脉受压(导致肺出血和含铁血黄素沉着)和淋巴管受压(产生乳糜胸和乳糜腹水)1- - - - - -3.,5。由于这些改变,LAM的临床表现几乎总是包括胸膜肺症状,如乳糜胸、咯血、非生产性咳嗽、缓慢进行性呼吸困难和复发性自发性气胸1- - - - - -3.。后一种并发症发生在约40-50%的病例中1- - - - - -5。在本病例中,自发性气胸发生在疾病的非常早期阶段,当时的受试者没有呼吸道症状,肺功能正常和有限的囊性肺改变。除平滑肌细胞增生导致气道阻塞外,其他因素也可能导致LAM患者胸膜间隙漏气。其中包括LAM增殖细胞表达和释放的金属蛋白酶,它降解肺的细胞外基质成分,可能有助于囊肿的发育,甚至可能导致囊肿破裂6,7。
囊性病变以圆形和薄壁为特征,大小不一,对称且均匀分布于整个肺部。HRCT检查的LAM表现很有特征性,但在鉴别诊断时应考虑两种疾病:TS和LCH。TS的肺部受累与LAM难以区分8. 然而,无胸外表现的孤立性肺结核是罕见的,在绝大多数病例中,其他临床(精神状态、皮肤、家族史)和放射学(头颅CT)特征有助于做出正确诊断。相反,在LCH(一种主要见于吸烟者的疾病)中,有许多影像学特征(肺结节、囊肿的不规则形状及其不均匀分布,多见于上肺和中肺,下肺很少或没有受累),但在LAM中不存在9。
大量的囊肿可以通过CT扫描量化,似乎与临床状况和功能检测价值的损害相关1,4,5. 事实上,在LAM中,肺功能评估通常显示慢性进行性气道阻塞,肺容量增加,二氧化碳扩散减少5,导致呼吸困难、低氧血症,最后导致呼吸衰竭4.由于肺功能损害的严重程度通常密切反映了肺的结构/功能异常,因此在早期疾病患者中发现正常的功能值和没有运动限制症状并不令人惊讶,就像当前研究中描述的患者一样4,5。
除了肺结构外,LAM还经常累及其他器官,如肾脏(例如血管平滑肌脂肪瘤)和腹膜后淋巴结3.,10。患者未发现胸外病变。
LAM肺组织的光学显微镜检查以“未成熟”平滑肌细胞的弥漫性间质增生为特征,这些细胞通常位于扩大的空腔壁中,并在较大或较小程度上构成了空腔壁的一部分11。增殖细胞形状和尺寸是形态的异质性,具有良性的外观,并与抗体的抗体反应,抗滑肌肉肌动蛋白,DESMIN和VIMENIN11,12. 然而,与正常平滑肌细胞相比,血管平滑肌脂肪瘤的LAM细胞和平滑肌细胞与抗黑色素瘤相关抗原单克隆抗体(HMB45 Mab)反应,后者识别100 在人类黑色素瘤细胞中发现的kDa糖蛋白(gp100)11. 这种单克隆抗体的免疫组化研究可能有助于诊断,尤其是在评估非常早期的疾病(如本文所示的患者)或含有少量这些细胞的活检标本(如经支气管活检标本)时11,12. 就黑色素瘤抗原的表达而言,LAM细胞是异质性的;那些活跃增殖的细胞,可能与LAM的进展更相关,与HMB45单抗的反应性更可能为阴性12. 肺间质含铁血黄素沉积和含铁血黄素肺泡巨噬细胞的存在是LAM的其他典型表现,这些异常的程度与肌瘤病的程度相关13在目前的研究中,这些变化在患者的肺活检中没有检测到,可能是由于疾病的早期。
由于除肺移植外缺乏有效的治疗,LAM的总体预后不佳,死亡通常发生在呼吸衰竭1- - - - - -5,13. 然而,LAM的临床病程变化很大。事实上,在一些患者中,肺功能测试仅显示缓慢下降(主要受损)D五十、 公司和FEV1)而在其他患者中,呼吸功能的丧失很快,从最初症状到出现呼吸衰竭和肺移植的时间可能只有几年1- - - - - -5。
已经描述了许多治疗LAM的策略1- - - - - -5,8。由于临床证据恶化的疾病在怀孕期间和使用外源性雌激素,激素操纵已被广泛应用13- - - - - -15。然而,仔细评估研究旨在评估这些治疗方法的效果揭示了Chylothorax或Chylys腹水的改善,但没有对肺部受累的进展的变化,对疾病的整体过程没有有益影响1- - - - - -5,8,15。
LAM患者的新希望基于分子生物学方法,旨在了解导致异常LAM细胞生长和组织重塑的分子信号通路16这些研究已经确定了有希望的治疗分子靶点,为欧洲和美国正在进行的试点试验奠定了基础17,18。
本病例研究中的患者清楚地表明,淋巴管平滑肌瘤病的早期肺部改变可能无法通过胸部平片检测到。新药物的可用性,如雷帕霉素,能够抑制(至少在体外)淋巴管平滑肌瘤病细胞增殖18,将对是否有机会对育龄女性进行自发性气胸的计算机断层扫描,以发现早期疾病提出疑问。
致谢
作者要感谢J. Moss,美国国立卫生研究院贝塞斯达医学博士国家心脏、肺和血液研究所肺科-重症监护医学分支,对手稿进行了严格的审查。
- 收到了2004年6月8日。
- 接受2004年10月13日。
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