抽象的
本研究的目的是评估睡眠呼吸暂停的严重程度是否与增加的全导致死亡危害增加,并评估综合征是否与过度的死亡率相比,与一般人群相比。
参与者包括14,589名成年男性,年龄20-93 YRS,提到睡眠诊所,疑似睡眠呼吸暂停或被诊断出睡眠呼吸暂停。
在4.6岁的中位随访后,共记录372人死亡。粗爆原因是5.55 / 1,000患者YRS,随呼吸暂停严重程度增加。COX比例分析显示,呼吸道障碍指数(RDI)和体重指数均显着影响全导致死亡率危害,但它们之间没有相互作用。具有呼吸道障碍指数> 30的雄性具有比RDI≤10的雄性的参考组的死亡率危险率显着更高。将母体的死亡率与中度/严重睡眠呼吸暂停持续到一般人群的比较显示,只有年龄<50岁的男性才表现出过量的死亡率。
以呼吸障碍指数为指标,睡眠呼吸暂停的严重程度越严重,死亡率越高。与一般人群相比,中度和重度睡眠呼吸暂停中度与全因死亡风险增加相关,特别是在年龄小于50岁的男性中。在解释这些结果时,应该考虑到可能的混杂因素和治疗效果信息的缺乏。
有大量的证据将阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)综合征与致动脉发生过程相关1- - - - - -4,心血管发病率,特别是高血压5- - - - - -11以及与车辆事故和与工作有关的事故12- - - - - -13.虽然睡眠呼吸暂停患者的死亡率提高了报道14- - - - - -16,基于小组的这些报告没有检查肥胖的贡献作用,也没有与睡眠呼吸暂停综合征的严重程度的关系。在这项调查中,由于疑似睡眠呼吸暂停综合征,通过在临床评估的大型雄性群体中进行后续死亡率研究来解决这些问题。这些患者的相对死亡率也与以色列的一般男性人口相比。
方法
主题和数据
在研究期间(从1991年1月1日至2000年1月1日),以色列Haifa睡眠医学中心,包括四个睡眠诊所,共有24张床铺带有录音设备。患者因睡眠相关的投诉而提到,在临床上采访和检查过夜多核心摄影。录音包括呼吸带(SLP,Tel-Aviv,以色列),热敏电阻(SLP)的呼吸带(SLP,TEL-AVIV,以色列),鼻腔 - 口腔气流和手指血管血管血管饱和度(非本文,普利茅斯,Mn,美国)。所有诊所使用相同的记录设备。经验丰富的技术人员为睡眠阶段和呼吸事件划分睡眠记录。通过将Apnoeas Plus HypopnoeAs的总数划分为睡眠时间来计算呼吸障碍指数(RDI)。呼吸道障碍指数显示年度达到年度稳定性,每年都意味着23-25个事件·H−1.目前的分析基于年龄为20岁的成年男性的数据,这些男性因暗示有睡眠呼吸暂停的症状而接受了一项通宵睡眠研究,或RDI >10的实验室发现。由于女性被调查的人数明显低于男性,因此本研究只关注男性的死亡率。当地人类伦理委员会批准了这项研究。
死亡率
每个参与者的个人识别(ID)编号(分配给每个以色列公民的唯一9位数字)用于从内政部的计算机化文件中收取死亡率信息。在1991年1月1日和2000年8月31日之前在睡眠诊所进行了研究的识别号,并获得了死亡的参与者的死亡日期。除了重要的地位外,注册处还包括以下信息:性别,出生日期,日期,死因和死因。根据国际疾病第9版的国际分类分配的死因仅适用于已故患者的61%。分析死亡的特定原因将在以后进行。
分析方法
检查RDI之间的关联,体重指数(BMI;重量(kg)/高度(m)2)和全因死亡率,患者分为三个BMI组,基于国家卫生统计类别17,以及5个RDI组。BMI分为推荐体重(BMI 20.7-27.7)、超重(BMI 27.8-31.0)和肥胖(BMI≥31.0)。RDI组包括:≤10组(非osa)、11-20组(轻度)、21-30组(轻度-中度)、31-40组(中度)、>40组(重度)。该研究的参与者中有195名体重过轻的男性(BMI <20.7),其中1人死亡,未纳入本分析。根据每1 000病人年的死亡人数计算了交叉分类BMI×RDI组的粗死亡率。接下来,Cox比例风险模型用于计算风险比和相应的增加RDI类别的95%置信区间(95% CI)。危险比根据年龄和BMI进行了调整。以RDI≤10的男性作为参考类别。通过绘制估计生存函数的负对数与对数时间的对数,验证了比例风险假设。
通过计算10岁年龄组(20-29岁、30 - 39岁、40-49岁、50-59岁、60-69岁和≥70岁)中RDI >30的男性患者相对死亡率与一般人群进行比较。之所以选择这个临界值,是因为RDI >30的类别与RDI≤10的参考组男性显著更高的死亡危险相关。RDI为>50且RDI <30的男性也进行了类似的分析。以色列男性人口的年龄分布和同期年度统计报告中提取的死亡率数据被用作相对死亡率分析的参考组。为了比较任意两种特定的比率,我们采用了综合数据的泊松回归模型。
结果
确定了14589名体重至少正常的男性的生存状况,包括符合本研究成年男性总数的90%。总共有10%的人因为追踪数据所需的身份证号丢失或弄错而丢失。在14589名男性中,736名患者的RDI和/或BMI未知,未纳入分析。睡眠检查的平均年龄为48.4岁(sd12.3, 93−范围)。均值±sd体重指数为28.8±4.8 kg·m−2(范围21-64),平均值±sdRDI为25.7±21.4事件·h−1(中位数20)。中位数sd随访时间为4.6±2.2 YRS(四分位数范围:3.0-6.3 YRS;意思是:4.7 YRS)。在2000年9月1日之前,2.6%的雄性(n = 372)死亡。死者和/或BMI的死者的九个死亡的雄性未知。关于死者的雄性,平均值±sd当检查时的年龄为61.0±12.5;平均值sd死亡年龄为62.4±13.1岁。观察患者的总年龄为65,014年。表1⇓显示五个RDI类别中的人口统计数据。
粗全因死亡率为5.55/1 000例患者-年,随RDI的增加而增加(p<0.009;表2⇓).在肥胖组(BMI≥31.0)中观察到最高的死亡率(11.47 / 1000名患者),RDI> 40。回归分析显示,在其推荐的重量(趋势P <0.02的测试试验)和肥胖(P <0.05)中显示出粗致死的显着线性增加。发现过重的边界显着的线性趋势(P <0.08)。
在Cox模型中,以RDI和BMI为连续变量,两者均有统计学意义(RDI: Chi-squared = 40.35, p = 0.0001;BMI: χ 2 = 10.44, p = 0.001),两者之间无显著交互作用(χ 2 = 0.37, p = 0.54)。以RDI为分类变量,将RDI 11-20组男性与RDI≤10组男性进行比较,发现RDI 11-20组男性的死亡率比参考组高52%;RDI为21-30组的BMI和年龄调整死亡率比参考组高34%。经过Bonferroni多重比较校正后,这些危险率缺乏统计学意义(图1)⇓).RDI为31-40的男性的年龄和bmi校正后的危险比为2.13 (95% CI, 1.36-3.34);RDI >40的男性为2.59 (95% CI, 1.73-3.87)。经过多重比较调整后,这两种危险率仍然显著。回归分析显示,死亡率与RDI呈显著线性增加(p<0.01)。
为了确定睡眠呼吸暂停与死亡率的关联是否在诊断时受到可能的慢性疾病的影响,在对428名男性进行了为期<1年的随访后,再次进行了分析,其中65人在睡眠研究期间死亡。经过修改的分析结果几乎完全相同。RDI 31-40和RDI >40的男性,经年龄和BMI校正后的危险比分别为2.18 (95% CI 1.33-3.57)和2.49(1.59-3.89),经多重比较校正后仍具有显著性。与原始队列相比,RDI的死亡率有显著的线性增加(p<0.04)。
相对道德利率
从整个人口13,853名男性,RDI> 30特征在于3,871名(27.23%)的患者,其中185名(4.78%)于2000年8月31日死亡。年龄调整后的所有原因死亡率与RDI的男性均不高)30比一般男性人群(0.91; 95%CI,0.79-1.05),但三年群体中存在不同的死亡率(Chi-Squared = 37.41,P <0.0001)。年龄特异性分析显示,相对死亡率随着年龄而单调下降。只有20-29岁的男性只有比一般人群的对应物显着更高的死亡率(图2⇓).它们的相对死亡率为5.84(95%CI,1.45-23.42)。年龄30-49岁的男性具有高于一般人群的死亡率,但边缘线统计学显着性和50-79岁的男性具有接近一般人群的相对死亡率。≥80岁的男性死亡率明显高于一般人群(1.92; 95%CI,1.19-3.09)。多重比较调整的显着性水平为0.007。线性回归分析显示出统计学意义上界的负趋势(P <0.06)。
类似的结果导致分析限制为患有更严重的睡眠呼吸暂停(RDI> 50;图3⇓).该RDI描述了1909例患者,其中95例(4.97%)死亡。RDI >50的年龄校正死亡率略高于一般人群(1.11;95% CI, 0.91-1.36),但差异无统计学意义。与之前一样,三个年龄组的发病率有显著差异(chi²= 38.18,p<0.0001)。20-29岁男性的相对死亡率为9.8(95%可信区间,2.44-39.25);30-39岁男性的相对死亡率为3.12(95%可信区间,1.17-8.35);40 ~ 49岁男性相对死亡率为1.89 (95% CI, 1.04 ~ 3.44)。≥50岁的男性无额外死亡率。线性回归分析显示显著负向(p<0.04)。
与上述结果相比,RDI <30的患者没有额外的死亡率(图4⇓).该RDI的特征是9982例患者,其中187例死亡(1.87%)。RDI≤30的男性年龄调整死亡率低于一般人群(0.51;95% CI, 0.43-0.60),但有证据表明不同年龄组的比率不同(χ 2 = 13.08, p<0.001)。50-59岁和60-69岁两个年龄组的相对死亡率低于一般人群(0.52,95% CI, 0.38-0.72和0.45,95% CI, 0.34-0.59)。
讨论
本文介绍了最大的,到目前为止,对睡眠呼吸暂停的雄性的死亡率进行后续研究,包括各种各样的严重性。使用相同的记录设备和数据分析方法,在同一睡眠中的四个诊所进行研究。主要发现是睡眠呼吸暂停的严重程度随着年龄和BMI调整后的所有导致死亡率危害的增长增加,这在中度至严重的RDI类别中特别明显,而且只有雄性龄与普通人口的同行相比,患有严重睡眠呼吸暂停的50岁有可能过多的死亡率。BMI,已知的死亡率风险因素18,19,与死亡风险显著相关,但BMI和RDI之间没有交互作用。这表明睡眠呼吸暂停和体重对全因死亡率至少有部分独立的影响。
在分析睡眠呼吸暂停引起的死亡危害中,仅控制年龄和BMI。其他可能影响死亡风险的潜在混淆因素,最重要的是在诊断时患者的临床状况,并在研究中没有控制。除了<1年后的所有患者中,重复分析,以最大限度地减少在诊断时长期生病的患者的影响,并获得相同的结果。但这并未对睡眠呼吸暂停患者患者之间的病史可能差异提供了足够的控制。它记录了,在诊断时,睡眠呼吸暂停患者呈现出高率的心血管发病率,随着呼吸暂停严重程度显着增加7,20..此外,一些后续研究报告了在诊断时没有心血管疾病的中年睡眠呼吸暂停患者的心血管疾病发病率增加21- - - - - -23即使呼吸暂停的严重程度没有改变24.有额外的潜在风险因素已被调整,例如诊断,吸烟,饮酒时的病史等等。RDI类别和死亡风险之间的关联很可能比研究结果显示的要低。因此,在调整了其他相关危险因素后,与RDI类别11-30相关的死亡率危险比可能会接近于1.0。先前的睡眠呼吸暂停死亡率研究对混杂因素进行了调整,如诊断时的医疗状况,没有发现死亡率和综合症的严重程度之间有任何联系15,16.由于目前的作者没有关于治疗结果的可靠数据,治疗对死亡率的影响也没有被检查。根据多导睡眠图评估的结果,所有发现有睡眠呼吸暂停的患者都被推荐治疗。在大多数情况下,特别是中度或重度患者,推荐使用鼻持续气道正压通气(nCPAP);如果认为合适,也建议减轻体重或进行上呼吸道手术。虽然作者掌握了所有接受nCPAP滴定的患者的信息,但不知道有多少患者实际遵守了治疗。根据作者中心对nCPAP治疗进行的几项随访调查,作者估计治疗依从性为~ 50-60%,这与文献中常见的报道相似25.同样,作者也没有关于上呼吸道手术或减重方案对呼吸暂停的影响的信息。
治疗对睡眠呼吸暂停患者死亡率的影响尚未被广泛研究。Veale等.26报告说,接受nCPAP治疗的睡眠呼吸暂停患者的死亡率与法国普通人群的死亡率没有区别。Chaouat在一组较小的法国患者中也报告了类似的结果等.27.然而,在这项研究中,NCPAP治疗肺部肺病的患者似乎具有比一般人群更高的死亡率。在西班牙,马蒂等.16据报道,未经处理的睡眠呼吸暂停患者的死亡率高于一般人群,治疗患者没有表现出过多的死亡率。然而,应该指出的是,目前研究中死亡的平均年龄62.4岁,在所有三项研究中的死亡年龄没有与已知患者已知治疗治疗的死亡率的年龄不同。这些是散发的61.5等.26,63.1在Chaouart27和马蒂63.0等.16.需要进一步的良好对照研究来确定治疗对睡眠呼吸暂停患者寿命的影响。
对目前的研究的另一种可能的批评是综合征的严重程度,未经治疗,可能会随着时间的推移而改变,这意味着初步诊断的RDI在最后反映了综合征的严重程度。在未经处理的患者中调查睡眠呼吸暂停自然演化的少数现有研究显示出矛盾的结果。两项研究报道称,温和至中等的睡眠呼吸暂停可能在相对较短的时间内严重程度进展,而另外三种研究报告说睡眠呼吸暂停随着时间的推移稳定24,28- - - - - -31.同样,在老年人中也报告了不确定的结果。Phoda等.32和滑动等.33报告的呼吸暂停指数分别在3年和5年期间温和增加,而Ancoli-Israel等.34在8.5年以上的三重评估研究中发现RDI没有变化。
该研究最重要的发现之一是睡眠呼吸暂停患者的死亡率与年龄的关系。即使在非常严重的睡眠呼吸暂停综合征中,RDI >50,只有年龄小于50岁的男性,特别是20-29岁的男性,显示出比普通人群中相应的人更高的全因死亡率。该亚组男性平均每小时睡眠73次呼吸事件,20-29岁的相对死亡率为9.8,而50-79岁的相对死亡率接近1.0。虽然在80岁>的男性中也明显高于一般人群,但这类患者中有少量患者,17例死亡,14例存活,这可能是偶然发现。虽然令人惊讶,但这些发现与之前所有睡眠呼吸暂停死亡率研究的结果一致。这些研究都是基于比目前研究小得多的样本14- - - - - -16据报道,睡眠呼吸暂停症患者的死亡率最高,并且在50年代之后,风险大幅下降。同样的结果也以10年的死亡率研究报告了母牛报告习惯性打鼾和过度白昼嗜睡,这两种最典型的睡眠呼吸暂停患者的投诉35.最后,在两项独立的研究中,Ancoli-Israel和他的同事36,37没有发现老年人睡眠呼吸暂停和死亡率之间的联系。
50岁以后死亡风险的急剧下降令人困惑。患有严重睡眠呼吸暂停的患者还有其他危险因素,这可能会极大地加剧他们的死亡风险。到确诊时,相当一部分人患有心血管疾病19- - - - - -21.甚至睡眠呼吸呼吸呼吸形式非常温和的患者,睡眠中的心血管发病率和呼吸紊乱之间的独立关联甚至均落在每小时1-10次呼吸事件的正常范围内5,8,38.大多数患有严重睡眠呼吸暂停的患者都是肥胖患者,增加了与心血管疾病和睡眠呼吸暂停相关的独立死亡风险18,19.注意,目前研究中RDI> 50患者的平均BMI为32.8千克·m−2.此外,最近来自作者自己实验室和其他人的研究表明,没有任何心血管疾病的睡眠呼吸暂停患者有氧化应激和炎症/免疫细胞激活的证据,这可能会引发动脉粥样硬化过程,导致对血管系统的累积损伤1- - - - - -4.这也被无任何心血管疾病的睡眠呼吸暂停患者的血管内皮功能障碍(动脉粥样硬化的亚临床状态)的报告所证实39- - - - - -41这被证明是预测未来的心血管事件42,43.所有这些危险因素可以预期协同作用增加这些患者的死亡风险。
什么可能是解释,在患有死亡率汇率的患者中,仅在50年龄<50年龄的人中发现了过度的死亡率?相对死亡率的这种年龄有效的下降可能是表演患者诊断睡眠记录的转诊偏差,其睡眠呼吸暂停患者比老年患者更大的死亡风险。这可能是由于更年轻的患者或更多的睡眠呼吸暂停或更多的合并症。注意,作者没有发现年轻和老年患者之间的睡眠呼吸暂停严重程度,如果有的话,年轻的患者的合并症较少(未显示)。睡眠呼吸暂停的治疗也可能掩盖了老年人群体死亡率和睡眠呼吸暂停之间的关联。因此,如果治疗相对较高的患者> 50岁,则会降低呼吸暂停严重程度,因此也降低了死亡率。然而,鉴于在治疗患者的队列中也观察到死亡率同样的年龄下降,这一解释似乎不太可能26.最后,人们推测,相对死亡率的年龄下降是由于大多数睡眠呼吸暂停患者通过一种未知的机制成功地适应了夜间呼吸暂停事件。需要进一步的研究来验证这一令人兴奋的可能性。
本研究结果对睡眠呼吸暂停的诊断和治疗具有直接意义。目前,大多数患者在其50岁时,当症状严重到足以扰乱其日常生活或引起家庭成员的注意时,才被转诊进行睡眠呼吸暂停诊断。鉴于严重睡眠呼吸暂停患者死亡率高于50岁以下患者的事实,显然,对于许多处于最大风险的患者来说,诊断和治疗将太晚。因此,对睡眠呼吸暂停的诊断和治疗应该在尽可能小的年龄进行,这就要求睡眠或其他医疗保健专家采取更积极的方法进行诊断。
- 已收到2004年4月30日。
- 接受2004年11月18日。
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