摘要
闭塞性细支气管炎(BO)是同种异体骨髓移植(BMT)后一种严重的非感染性肺部并发症。阿奇霉素是一种大环内酯类抗生素,可能通过抗炎作用对BO有有益作用。本研究的目的是探讨阿奇霉素对BO合并BMT患者肺功能试验(pft)的潜在影响。
随访153例bmt术后患者的pft;153名患者中有8名(12%)在pct上出现阻塞性气道疾病,并在高分辨率胸部计算机断层扫描上出现典型的BO。给予阿奇霉素500 mgq.d。3天,然后是250天 每周三次,连续服用12周。
在强迫肺气量方面取得了显著的临床改善,平均(95%置信区间)增加410 mL(0.16-0.65),平均改善21.57%,在一秒内强迫呼气量方面,平均增加280 mL(0.10-0.44)。平均改善了20.58%。
总之,阿奇霉素在治疗闭塞性毛细支气管炎中的潜在作用是有趣的,值得进一步试验。
闭塞性细支气管炎(BO)是在20世纪80年代首次被认为是同种异体骨髓移植(BMT)的一种严重且常常致命的并发症1,2.BO的发病机制尚不清楚。贪污与宿主病(GVHD)、甲氨蝶呤的使用、低γ球蛋白血症和呼吸道感染通常与BO的发生有关,但发现的最强相关性是慢性GVHD3.- - - - - -7.BO的诊断主要是通过肺功能检查(pft)显示气流阻塞。胸片检查通常正常。胸部高分辨率计算机断层扫描(HRCT)可能显示低衰减区域,由于空气滞留,特别是在呼气图像8,9.经支气管活检诊断率低,但胸腔镜或开放性肺活检通常表现为纤维性物质阻塞小气道的典型特征10.
尽管采取了所有措施,包括预防病毒、细菌和真菌感染,但BMT患者长期生存率中BO的发生率仍为6-20%,其中大部分与慢性GVHD有关。BO的治疗选择有限;大量免疫抑制皮质激素和细胞毒性药物已被尝试,但成功有限。大多数患者发展为进行性呼吸衰竭11- - - - - -14.
大环内酯类化合物的抗炎作用已得到证实。目前的观察性开放标记研究调查了阿奇霉素治疗8例异基因BMT继发BO患者的临床症状和pft的影响。目前的一些研究结果之前曾与美国华盛顿特区的约翰霍普金斯大学医学院合作报道过15.
患者和方法
患者
总共153例bmt后患者被纳入初步审查。该研究方案由医院审查委员会(沙特阿拉伯利雅得费萨尔国王专科医院和研究中心)批准,并获得了所有患者的知情同意。在bmt前后分别评估pft。3例患者被排除在BMT之前存在阻塞性气道疾病(OAD)。总共有20名患者(31%)在bmt后pft中出现了OAD。8例(12%)OAD患者HRCT胸部表现为典型的镶嵌图,并伴有气道BO陷住。这些患者被纳入了当前的研究。目前,作者对基于患者的临床表现、新发展的OAD的PFT表现和经典HRCT胸部表现的BO的临床诊断感到满意。未进行支气管肺泡灌洗或肺活检以进一步证实诊断。
研究组的平均年龄(范围)为36岁 年(18-63岁)。所有患者均已确诊GVHD。接受免疫抑制药物治疗的患者,包括强的松、环磷酰胺、硫唑嘌呤和霉酚酸酯的不同组合,维持在这些基础上。询问患者是否存在咳嗽和呼吸困难以及运动耐受性。未进行客观运动耐力测试(表1) 1.⇓).
阿奇霉素加药时间
阿奇霉素的负荷剂量为500 镁q.d。3天,然后是250天 每周三次,连续服用12周。
对阿奇霉素有反应的患者在12周的研究期后继续服用类似剂量的阿奇霉素。在6周的随访中检查全血计数、肾脏状况(血清肌酐、尿素和电解质)和肝酶,以及药物耐受性和临床副作用的信息。
肺功能测试
根据美国胸科学会指南,在开始阿奇霉素治疗之前,由一名经验丰富的技术人员在PFT实验室(费萨尔国王专科医院和研究中心)使用标准方案进行PFT16.用氮气洗脱法测定肺容积。在阿奇霉素治疗的12周试验结束时进行了重复的pft。OAD定义为一秒内用力呼气量(FEV)的减少1)小于预测值的80%,FEV1/用力肺活量(FVC)小于预测值的70%17.由经验丰富的肺部放射科医师阅读并报告胸部hrct。FEV下降1≥20%,由国际心肺移植协会规定18,胸部HRCT呼气时吸气证据为BO的诊断依据。FVC和FEV分别变化12%和200ml1,分别为被认为是显著的。
统计方法
配对t检验用于比较处理前后的值。p值<0.05被认为是显著的。
后果
所有患者对治疗的耐受性良好,无患者中途退出。7例患者FVC和FEV明显改善1阿奇霉素治疗后。1例患者pft部分改善。治疗后FVC的平均变化(95%置信区间)为410 mL (0.16-0.65;p < 0.0052)。这意味着平均提高了21.57%。FEV的平均增加1是280 mL(0.10-0.44;p<0.0067),表示FEV的平均增加1的20.58%。pft改善的患者在呼吸短促和运动耐受性方面也有显著改善。1例患者pft下降,停用阿奇霉素后需要补氧。阿奇霉素的重新使用改善了患者的临床状态和pft,患者停止补氧。所有患者对阿奇霉素耐受性良好。没有明显的临床副作用或任何异常的实验室检测。表2⇓和3⇓显示个体和平均处理前和处理后的PFT值。总体结果显示,经阿奇霉素治疗后,BMT后BO患者的pft有显著改善。
讨论
大环内酯类药物对BMT后BO患者的有益作用以前还没有研究过。这是首次对BMT后BO患者使用阿奇霉素的研究。研究发现,在这些患者的治疗方案中添加阿奇霉素可显著改善肺功能,改善其呼吸症状和运动耐受性。大环内酯类抗生素的抗炎作用已得到充分证实。大环内酯类药物作为抗炎剂的作用机制目前尚不清楚。有几份报告表明大环内酯类药物通过抑制炎症部位的趋化活性而发挥调节中性粒细胞活性的作用。大环内酯类药物还抑制人中性粒细胞产生超氧化物在体外通过抑制一氧化氮、前列腺素E2、白细胞介素(IL)-1β、IL-8、IL-6和肿瘤坏死因子的生成,具有抗细胞因子作用在活的有机体内和在体外19- - - - - -23.
大环内酯类抗生素在全毛细支气管炎中的潜在抗炎作用被很好地描述24.大环内酯类在哮喘患者中也有保留类固醇的作用25. 肺移植后持续口服阿奇霉素治疗BO已显示出有希望的结果26.最近的研究表明大环内酯类药物在治疗囊性纤维化患者,特别是那些被殖民的患者中具有潜在的作用铜绿假单胞菌27.
目前的观察研究显示阿奇霉素在改善骨髓移植后闭塞性细支气管炎患者的肺功能方面具有有益作用。这可能是由于它的抗炎作用,通过机制之前描述。虽然目前大多数患者没有使用痰培养和支气管肺泡灌洗进行可能的气道感染的微生物筛选,但阿奇霉素由于抗菌作用而产生的有益反应不能排除。在设计未来的研究时应考虑到这一点。这是一个初步的研究,很少有局限性;然而,代替在这类患者中,采用常规治疗的闭塞性细支气管炎的预后很糟糕,鉴于目前作者的良好结果,一项大规模安慰剂对照随机试验有必要进一步评估阿奇霉素对骨髓移植后闭塞性细支气管炎的有益反应。
脚注
有关编辑意见,请参阅402页。
- 收到了2004年2月17日。
- 接受2004年的10月25日。
- ©ERS期刊有限公司