文摘
作为一个缺陷anti-polysaccharide响应可以存在在缺乏一个免疫球蛋白缺乏症,一系列原因不明的支气管扩张患者26与23-valent肺炎球菌多糖疫苗接种。所有的病人患有复发性呼吸道感染。
在测量总抗体水平肺炎链球菌血清型3、4和9,一个正常的多糖抗体反应在22名患者被发现。然而,只有11这些主题显示正常的肺炎球菌抗体反应在IgA和/或IgG2子类,因此可以归类为正确反应,而15例没有回应在IgG2 IgA类或子类。
在分析之间的差异响应方(n = 11)和nonresponder (n = 15)组,后者更高频率的呼吸道感染和更严重的肺部病理学,呈现显示的存在更多的支气管肺的周边第三高分辨率计算机断层扫描。此外,nonresponders需要广泛的肺手术经常为了控制疾病(切除部分8与5)。
总之,与原发性支气管扩张患者的一个重要部分是与选择性anti-polysaccharide反应不足和这群似乎代表了一个更严重的临床表型。因此,它可以被视为一个单独的临床实体与可能的治疗靶点。
为了识别IgA和IgG2 anti-polysaccharide nonresponders,可知病因学的支气管扩张患者都应该接种肺炎球菌多糖疫苗,和IgA IgG2同形像反应应该评估以及总抗体反应。
支气管扩张是定义为慢性支气管扩张,目前最好的高分辨率ct (HRCT)诊断胸部1。支气管扩张患者可无症状,但许多患有复发性呼吸道感染,偶尔与排痰性咳嗽、呼吸困难、咯血。疾病严重程度从轻微疾病只需要抗生素对需求,严重的形式,这可能演变成终末期肺部疾病,最终需要肺探讨2。
有许多已知的支气管扩张的原因,可分为外在(感染后)和内在(非传染性的)原因。在过去,支气管扩张是最常见的一种感染后并发症3。然而,由于抗生素的引入,有效tuberculostatic毒品和儿童期疫苗接种计划的广泛实施,感染后支气管扩张的发病率显著下降。目前,细菌感染在囊性纤维化(CF)和过敏性支气管肺的曲霉病(ABPA)中最常见的形式的感染后支气管扩张中遇到肺药4,5。
支气管扩张的内在原因包括α1抗胰蛋白酶缺乏症,黏膜纤毛的清除缺陷,风湿性关节炎、各种形式的体液免疫缺陷。特别是,受损患者抗体反应封装细菌被认为是反复呼吸道感染的风险,这可能导致支气管扩张。
选择性anti-polysaccharide抗体缺乏可以存在于个人与正常免疫球蛋白水平。Ambrosino等。6是第一个来描述这一现象,后来证实了别人7。因此,目前,选择性anti-polysaccharide抗体缺乏是一种常见的实体的上下文中反复呼吸道感染。
Anti-pneumococcal抗体反应主要位于IgA和IgG2子类。以往的当前作者证明有缺陷的IgA抗体反应可以找到与23-valent肺炎球菌多糖疫苗接种后复发性鼻窦炎患者,尽管正常总血清免疫球蛋白水平8。此外,在同一篇论文中,有缺陷的IgG2抗体反应被报道在肺炎球菌多糖疫苗接种与肺炎患者8。因此,这些结果提示的扩展研究,包括肺炎球菌多糖疫苗的抗体反应在原发性支气管扩张患者和正常血清免疫球蛋白水平。
患者和方法
患者人群
这项研究是设计成连续临床与会者的队列研究,其中包括26患者招募在它们托尼斯医院的门诊病人肺部门(Nieuwegein、荷兰)。所有患者抱怨反复呼吸道感染引起的支气管扩张。23个患者是女性,这是一种常见的发现在原发性支气管扩张9。受试者包括血清免疫球蛋白水平时,IgG1 G2子类,IgE处于正常范围:IgA 0.5 - -3.7 g·L−1,IgM 0.4 - -2.3 g·L−1免疫球蛋白g 8 g·L−1,IgG1 4.9 - -11.4 g·L−1,IgG2 1.5 - -6.4 g·L−1,IgE < 100 kU·L−1。
支气管扩张患者肺结核或接触的历史结核分枝杆菌(基于积极的结核菌素皮肤试验),这些适应症愿望或严重的呼吸道感染在儿童时期被排除在外。CF被汗水排除测试CF型和/或跨膜调节基因(2例)。
如过敏反应来自烟曲霉属真菌可以在支气管扩张的发展中发挥作用10,沉淀抗体答:来自烟测定。除了两名患者得分-在这个测试。两个患者沉淀素答:来自烟不满足其他临床和实验室诊断的参数ABPA(哮喘、升高血清总IgE,积极的直接皮试吗答:来自烟嗜酸性粒细胞IgE抗体、血清、血液增加血清IgE和中央支气管扩张11)。α1抗胰蛋白酶缺乏症被正常血清α排除在外1抗胰蛋白酶。原发性纤毛运动障碍被排除在外的鼻或支气管活检组织学检查10位病人或黏膜纤毛的运输使用的分析99米Tc-labelled蛋白的余数。
每个病人的呼吸道感染的频率是仔细评估和基于传染病事件报道。传染性事件被归类为鼻窦炎、支气管炎或肺炎。鼻窦炎是指鼻旁窦的炎症症状持续不超过6 - 8周。支气管炎是指有过多的粘液分泌12。进行痰培养,如果可能的话。胸部x线摄影总是用来证实肺炎的临床诊断。
实验室调查
标准的实验室调查所有科目包括血液中白细胞计数与分化、血清α1抗胰蛋白酶测量,测定血清免疫球蛋白和免疫球蛋白水平子类,这是由浊度测定法或径向免疫扩散15。痰是使用标准的微生物培养技术。
所有的病人在研究接种肌内23-valent肺炎球菌疫苗(Pneumovax;默克和有限公司的法律,新泽西,美国),包含25μg纯化特定类型的荚膜多糖23肺炎链球菌血清型(1、2、3、4、5、6 b, f 7, 8, 9, 9 v, 10, 11, 12 f, 14日15 b, 17 f, 18 c, 19 f, 19日,20日22 f, 23 f和f 33;丹麦命名)。之前都抽取了血液样本,免疫后3周。血清样本存储在−20°C到使用。
Anti-capsular多糖抗体检测
荚膜多糖抗体链球菌引起的肺炎血清型3、4和9 v的预处理和post-immunisation ELISA测定血清样本16。此外,isotype-specific抗体(IgA, IgG1和IgG2)血清型4、6 b, 9 v, 14、19和23 f在预处理和post-immunisation测量样本。所有抗体滴定度校准在国际参考前置89 -科幻16- - - - - -18。抗体浓度参考准备被分配100 U·毫升−1对于每一个同形像和每个血清型(无花果1⇓和2⇓)。
患者分为总反应的基础上或nonresponders总肺炎球菌多糖疫苗后抗体反应。一个应答器被定义为拥有一个接种后滴定度> 20 U·毫升−1和至少两三个肺炎链球菌血清型的双重增加测试。
,以便统计分析,IgA IgG2抗体水平肺炎链球菌血清型4,6,9 v, 14日,19和23 f post-immunisation样本转化为积极的(> 50 U·毫升−1)或负面(< 50 U·毫升−1)。同形像的应答器被定义为拥有一个积极的IgA和/或IgG2抗体反应四个多出6种血清型的测试。
放射学分类
存在,严重程度和支气管扩张的程度取决于支气管造影19在两个患者和24例HRCT。HRCT扫描进行了飞利浦SR 7000 ct扫描仪(飞利浦、埃因霍温、荷兰)。患者放入仰卧位。没有使用(静脉)对比材料。测量在end-inspiratory体积。片1.5毫米厚得到每隔10毫米从costophrenic角度肺极点和重建高空间的算法。扫描参数包括电压140 kV 175 mA的扫描时间。图片,窗口宽度1500胡,一个窗口水平1500−750胡/胡锦涛和容积扫描。
HRCT扫描进行分析根据麦吉尼斯的描述的标准等。1,Naidich等。20.和雷夫等。21。该分类系统包括三类:圆柱、囊性和静脉曲张的支气管扩张。此外,另一个分析,根据Diederich描述的标准等。22。这个系统的主要项目得分如下。1)支气管扩张与相邻的直径相比肺动脉分为三类:正常< 110%,轻微和严重的110 - 150% > 150%。2)的支气管腔的直径比的总直径支气管也分为三类:正常> 80%,轻微和严重的80 - 50% < 50%。4)支气管内容分为两类:空气或粘液。5)囊肿的囊状支气管扩张被分成三组:< 1厘米,1 - 2厘米或> 2厘米大小。
其他疾病严重程度的迹象记录作为礼物或缺席:可视化外围三分之一的肺,支气管的容积损失,肺合并肺气肿,间质线和结节。每叶支气管异常的范围被记录在四类:< 25%的参与,26 - 50%参与,参与51 - 75%和> 75%的参与。
统计数据
IgG2和IgA抗体滴定度6各种病人子组的肺炎链球菌血清型转化为积极的还是消极的,随后与渔民的测试。被认为具有统计显著性p值< 0.05。
结果
一系列的26个患者被纳入研究。24个学科基于HRCT诊断支气管扩张成立两个病人的胸部和基于支气管造影。
肺炎球菌多糖疫苗接种后,22名患者显示接种后总抗体滴定度> 20 U·毫升−1和至少两三个肺炎链球菌血清型的双重增加测试(图。1⇑)。因此,这个测试的基础上,22名患者必须分类nonresponders一样反应者和四个。
然而,IgA的确定和IgG2抗体的血清型肺炎球菌多糖4、6 b, 9 v, 14、19和23 f很大程度上改变了这个分类(图。2⇑)。定义个体积极IgA和/或IgG2抗体反应超过4的6种血清型分类作为同形像应答器,一个适当的反应观察疫苗仅在11个总抗体22反应者的评价。三个病人IgA和IgG2的回应。剩下的11个患者IgA的不足和IgG2反应,尽管最初被归类为总应答器(表1⇓)。
因此,基于测量接种后总抗体滴定度和选择性的对肺炎球菌多糖抗体反应IgA IgG2子类,nonresponder组由四个总nonresponders和11同形像nonresponders。的临床特点nonresponder组(n = 15)和应答器组(n = 11)列于表2⇓。
急救员和nonresponders之间比较的临床特征
两组有显著优势的女性,即。11在应答器和12 nonresponder组(p < 0.01)。平均年龄是49岁的应答与50岁nonresponder组。没有观察到分布差异的吸烟行为,过敏体质和使用抗生素或皮质类固醇。
分析肺功能显示正常的值在一秒钟用力呼气量在五个人(45%)的应答器组和9个(60%)的nonresponder组。总共9个病人有轻度到中度障碍,只有三个病人表现出严重的阻塞性肺疾病。统计分析结果显示无显著差异。
呼吸道感染的数量从每年3到12不等。nonresponder组显示更多的感染,如图3所示⇓。
4名患者接受手术的应答器组与八个病人nonresponder组。重要的是,nonresponders比反应所需的更广泛的手术。这些数据表明,有缺陷的患者感染肺炎球菌抗体反应显示出更高的频率,需要更广泛的手术。
放射学评估reponders nonresponders
评价结果应答器和nonresponder支气管扩张患者的放射学特征列于表3⇓。圆柱形支气管扩张的主要发现两组。三个囊状支气管扩张患者出现在每组。没有发现差异得分的支气管和支气管内容增厚,体积损失和整合。肺气肿的迹象也同样出现在两组。有更明显的支气管肺的周边第三nonresponder组(p = 0.0472),表明更严重的支气管扩张23。
每叶支气管异常区域的范围确定在所有可用的HRCT扫描。与先前的文献中的数据一致,降低叶倾向于更严重的影响,这是最普遍non-responding组(图4所示⇓)2。
11个病人进行后续HRCT扫描因为感染高频率。十nonresponders。在4名患者HRCT扫描显示支气管扩张的进程。
讨论
本研究中显示,∼50%的原发性支气管扩张患者和正常血清免疫球蛋白水平有一个有缺陷的IgA, IgG2 anti-polysaccharide响应。临床上,这些nonresponders证明较高的呼吸道感染和显示更严重的肺部病理学评估HRCT扫描。体液免疫缺陷,包括常见的变量hypogammaglobulinaemia和IgA或IgG2子类不足,是人们病原学的支气管扩张的危险因素2。
如肺炎球菌多糖抗体主要存在于IgA和IgG2子类,它可以预期,支气管扩张患者缺陷anti-polysaccharide抗体反应显示anti-polysaccharide IgA和IgG2水平不足与pneumococcal-derived多糖疫苗接种。选择性anti-polysaccharide抗体缺乏是临床表现与变量相关联的复发和/或严重的呼吸道感染7,24。支气管扩张发展因为呼吸道病原体不充分处理由于体液免疫缺陷,导致永久性损伤肺组织。
我们承认dysimmunoglobulinaemia患者有缺陷anti-polysaccharide抗体反应8。此外,支气管扩张患者,在dysimmunoglobulinaemia不足的背景下,anti-polysaccharide抗体反应被发现在接种疫苗4。然而,现在这项研究清楚地表明,一个缺乏抗体反应可能存在即使在支气管扩张患者正常总免疫球蛋白水平。因此,测量IgA和免疫球蛋白水平子类不能用作代替特定的抗体反应评估25。因此,提倡,肺炎球菌疫苗接种是用于揭示特定抗体反应不足显然正常免疫球蛋白总量子类。
肺炎球菌疫苗接种支气管扩张患者不明原因进行了一些研究和疫苗接种反应已被测定总抗体浓度测量23多糖的混合物4,26,27。在所有这些研究绝大多数的患者显示正常反应,因此,建议这种筛选不是必需的22。我们最初的筛选程序anti-polysaccharide抗体不足也由决心总抗体水平的肺炎链球菌血清型3、4和9,这代表强大,中间值和可怜的免疫原性多糖,分别。当使用这种方法正常多糖抗体反应被发现在22个26的病人的研究。因此,使用上面的筛选,11的15 nonresponder病人会被错过了。扩展的筛选程序具体IgA和IgG2抗体水平确定大量nonresponders最初总多糖抗体反应正常。显然,低水平的IgA IgG2抗体定量补偿其他同形像,尤其是IgM。识别所需的抗体缺乏测试响应六肺炎链球菌血清型(IgG2和IgA的类)。未能回应不与任何特定血清型缺乏响应(表1⇑)。值得注意的是,没有抗体反应在两组血清型6 b;几乎所有患者血清型14的IgG2和IgA的反应。
从临床管理的角度来看,重要的是要认识到,nonresponder感染患者有更高的频率,显示更多的放射性异常和更广泛的肺部病理。值得注意的是,本研究中使用的放射学评价支气管扩张基于Naidich描述的方法等。20.,加上由Diederich制定标准等。22。这种方法使得分的肺部病变的严重程度和延伸。在当前系列,圆柱,轻度支气管扩张主要是发现,只有一个病人显示支气管扩张的后续进展HRCT扫描。没有临床症状和疾病进展之间的关系被发现在HRCT扫描。这是同意的事实,到目前为止,没有满意的辐射严重程度评分系统和支气管扩张的进展28。
在作者看来,相当大一部分原因不明的支气管扩张患者现在可以归类为支气管扩张与多糖抗体反应不足有关,这可能对治疗有重要的临床意义。hypogammaglobulinaemia患者,免疫球蛋白替代疗法减少了感染事件,防止进一步损害支气管29日,30.。现在病人组与有缺陷的IgG2抗体反应,免疫球蛋白替代可能补充多糖抗体,但这将需要筛选的批次有足够polysacharide抗体滴定度,以及抗体水平监测患者的替代疗法。
总之,原因不明的支气管扩张患者应该接种肺炎球菌多糖疫苗。此外,IgA中的特定抗体反应和IgG2子类应该评估以及总抗体反应来识别这一潜在新brochiectasis表型。
确认
作者想感谢J.C. grutter宝贵意见在性能的研究和准备手稿。m . van Schaik的技术援助和秘书协助j . van der Sluis。
- 收到了2004年6月17日。
- 接受2004年10月12日。
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