摘要
高渗生理盐水(HS)气道激发试验的结果表示为导致1秒内强迫呼气量下降15%的剂量(FEV1;PD15)。如剂量反应斜率(DRS)等非审查指标,可评估FEV1下降<15%的受试者患哮喘的风险。本研究的目的是评估通过PD15或DRS对HS的气道反应性、哮喘症状和嗜酸性炎症标志物之间的关系。
获得了1107名8-13岁儿童当前喘息和气道反应性的数据。对不同亚组(n = 683和485)的血液嗜酸性粒细胞和血清嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)进行了评估。当FEV1下降≥15%时评估PD15,并计算所有试验的DRS。构建图表来可视化与当前喘息、血液嗜酸性粒细胞和血清ECP的关系。计算比值比和斯皮尔曼相关系数来量化这些关系。
具有哮喘特征的儿童具有较低的PD15和更高的DR,并且对于DRS,分离最为明显。在整个DRS值范围内连续增加电流喘潮的患病率。血液嗜酸性粒细胞仅高于DRS的最高值。
总之,气道反应性和哮喘症状之间的持续关系有利于气道反应性的非截尾数测量,如剂量反应斜率。
在世界范围内,高渗盐水(HS)在儿童人群研究中进行了气道挑战,该研究遵循国际儿童过敏和哮喘研究(ISAAC)。1.HS是一种引起支气管收缩的间接刺激,可能是由中间细胞释放炎症介质引起的。有证据表明,在哮喘儿童中,对HS的气道高反应性(AHR)与潜在的气道炎症关系更密切,而对直接刺激(如methacholine或组胺)的气道高反应性(AHR)与直接刺激(如methacholine或组织胺)的关系更密切2,3..
传统,AHR商品被认为是现在如果在一秒用力呼气量(FEV1)下降下降≥15%挑衅剂量吸入后≤23 g HS (PD15≤23 g),累积剂量的15.5分钟后吸入nebuliser输出最小为1.5毫升·分钟−11.根据这一定义,AHR对HS的存在对过去12个月的哮喘症状和医生诊断的哮喘具有高达92%的特异性4.在AHR患儿中,PD15提供了气道高反应性严重程度的衡量指标。然而,PD15只能在AHR个体中进行评估,在AHR患病率适中的一般人群研究中价值有限。目前尚不清楚是否有低于阈值(即。<15%) FEV1下降与无反应受试者相比,哮喘症状和病理的可能性增加。对于methacholine和组胺激发试验,已经尝试开发一种低于AHR阈值的气道反应性的测量方法5- - - - - -8其中,通常接受反射落入每单位物质的FEV1落下的剂量反应斜坡(DRS)。到目前为止,在使用间接刺激的间接刺激等空气道反应能力的比较上没有公布研究,例如HS。
在社区人群中,甲基胆碱或组胺的DRS与哮喘的诊断和症状相关8- - - - - -14.然而,比较DRS的鉴别能力和刺激剂量导致1次FEV1下降20%的研究很少,而且得出了相互矛盾的结果。艾布拉姆森等等。9发现DRS更好地分离了哮喘和非发脂剂9,而Chinn没有观察到任何差异等等。8.然而,对于这两项研究,AHR的协议和患病率可能会影响,这可能影响了结果。这些研究既不评估DRS与症状低于AHR阈值的症状的关系。因此,不能排除在以前的研究中发现的积极关联是由DRS值最上层尾部的强烈关系产生的。如果是这样,应避免连续的气道反应能力。
本研究的目的是评估博士和PD15作为童年幼儿群体的气道反应性的衡量标准。使用图形技术,检查了DRS和哮喘症状之间的关系。目前的作者特别兴趣看出可以确定标志着哮喘症状患病率的可检测到患者的截止点。同样,嗜酸性炎症的DRS和标记之间的关系,即。测定血嗜酸性粒细胞和血清嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)。
方法
学习人口和设计
这项研究是关于居住在高速公路附近对呼吸健康影响的横断面调查的一部分。研究方案的详细描述以前已经发表过15.简单地说,来自位于高速公路400米范围内的24所小学的4-8年级(8-13岁)的孩子被邀请参加(荷兰西南部地区)。所有学校都坚持荷兰公立学校制度,可以视为荷兰小学的代表性样本。家长完成ISAAC关于过敏和呼吸道症状的问卷。≥8岁的儿童被邀请进行皮肤点刺试验,气道刺激伴HS和停血(免疫球蛋白(Ig)E,嗜酸性粒细胞计数)。在病例对照样本中评估了血清ECP,其中的病例定义为“持续哮鸣”、“持续哮喘”或“过去12个月干咳”。对于每个病例,选择两名没有先前概述的任何症状的对照组儿童。父母分别对每项测试给予了知情同意。荷兰瓦赫宁根大学医学伦理委员会批准了这项研究方案。
对于目前的分析,包括≥8yrs(n = 2,207)的儿童,其中在过去12个月(n = 2,159)中获得了喘息的数据并完成支气管攻击试验(n = 1,107). Blood eosinophil counting occurred in 682 of these children. Serum ECP was assessed in 485 children of whom 34% were cases as defined previously, which was similar to the number of cases in children without ECP assessment (32%) and can therefore be regarded a representative sample.
问卷调查
ISAAC核心问卷由父母或照顾者中的一人完成。在目前的研究中,“当前哮喘”被定义为如果孩子在过去12个月内有哮喘病史,而“曾经哮喘”被定义为如果父母证实有哮喘病史。
血液嗜酸性粒细胞和血清嗜酸性粒细胞阳离子蛋白
血液嗜酸性粒细胞由Coulter计数器自动分析仪(AML, Anvers,比利时)测定,并以每L细胞数表示。
血清ECP由进行IgE分析的同一实验室(Pharmacia, Woerden, the Netherlands)采用荧光免疫分析法测定。血液和血清的处理是根据试验厂家的规程进行的。
高渗盐水挑战
根据“艾萨克指导委员会批准的议定书”进行了HS(4.5%)的气道挑战3..在气道激发试验前6小时停止使用沙丁胺醇,在48小时停用抗组胺药和色甘酸。根据欧洲呼吸学会指南,使用肺活量计(Jaeger, Würzburg,德国)评估基线肺功能。188bet官网地址1379名完成问卷数据的儿童获得了气道挑战试验的知情同意。共有146名儿童被排除在外,原因是无法执行令人满意的强制肺测量操作(n = 130),或根据zappletal的预测,基线FEV1 <75%等等。16(n = 16)。由于过度咳嗽,不愿意或无法进行可接受的螺旋,还丢弃了另外126个测试。
该方案包括吸入由超声雾化封闭系统(Jaeger)产生的4.5% HS气溶胶,持续0.5、1、2、4和8分钟(总时间:15.5分钟)。在研究期间,雾化剂的产量没有低于1.5 mL·min−1根据ISAAC协议,这是最小的级别3..在每个剂量步骤后,评估两种可重复测量的FEV1,选择较高的。如果第1次FEV1较攻毒前下降10-15%,则重复相同的剂量步骤。总吸入时间为15.5 min或FEV1下降≥15%时,试验停止。必要时给予沙丁胺醇以缓解气流受限或症状。吸入HS的量通过试验前后罐重的差异来评估。通过FEV1下降≥15%的剂量响应曲线最后两点之间的线性插值计算PD15。AHR定义为PD15≤23.0 g。对所有试验的DRS进行评估,方法是将1次FEV1比攻前FEV1下降的百分比除以吸入HS量5.
统计分析
构建图表来可视化DRS与当前喘息、血液嗜酸性粒细胞或血清ECP之间的关系。根据FEV1下降百分比对DRS值进行分层。对于每个阶层,评估当前喘息的患病率和优势比(OR)的95%置信区间。分别用t检验评估有哮喘和哮喘史的儿童的PD15和DRS的差异。在此之前,将DRS值进行对数转换以归一化残差。将1.0常量加到所有DRS值,以消除在攻毒试验中肺功能改善时出现的负值。用均值差除以标准差评估DRS和PD15对既往哮喘和当前哮喘的区分能力17.
由于没有对参数间分布的正态性和线性关系进行假设,因此我们计算了Spearman相关系数作为DRS、血嗜酸性粒细胞和血清ECP之间关系的相关度量。
结果
研究人群包括1107名儿童,他们目前有完整的喘息和气道挑战数据。682名儿童的血嗜酸性粒细胞和485名儿童的血清ECP进行了检测。有无气道反应性、血液嗜酸性粒细胞计数或血清ECP数据的儿童在性别、父亲哮喘、被动吸烟、确诊哮喘和当前哮喘方面没有差异。表1⇓显示出研究人群的特征。32例(3%)的FEV1预测值超过120%16.在挑战试验期间,FEV1在30名儿童中增加0.2-14.9%,六个儿童增加> 5%。
图1⇓显示DRS和当前喘息级别之间的关系。喘息率随着DRS值的增加而增加(图1A⇓).对于低于AHR阈值的DRS值也存在这种情况。同样,随着DRS水平的增加,电流喘息的OR值呈线性增加(图1b)⇓).这两项气道反应性指标区分了有和没有哮喘特征的儿童,即。目前的喘息和哮喘(表2)⇓和3⇓).由平均差异除以标准偏差的平均差异表示的歧视性能,对于LOG DRS比PD15更高。
图2⇓显示DRS与血液嗜酸性粒细胞标记物之间的关系,分层显示当前喘息的存在。两种嗜酸性粒细胞(图2a⇓)和血清ECP(图2b⇓)在有症状儿童中较高。这些数字表明,只有DRS的最高值超过AHR的阈值时才有关系。Spearman相关系数证实AHR阈值以下无相关性,AHR患儿血液嗜酸性粒细胞与当前哮鸣有统计学意义(表4)⇓).皮质类固醇治疗的目的是减少炎症,因此可能会影响结果。排除这些儿童后,有症状儿童血嗜酸性粒细胞的相关系数增加(r = 0.34;p = 0.03)。
讨论
这一大规模、以人群为基础的8-13岁学龄儿童样本显示,随着对HS的气道反应性的增加,即使低于AHR阈值,当前哮鸣的风险仍在持续增加。这一结果支持使用连续测量,如DRS,来表达支气管激发试验的结果。
在本研究人群中,没有发现选择偏倚的论据,因为参加支气管挑战试验和未参加试验的儿童哮喘特征和一般特征的流行率相似。但是,不能完全排除选择的可能性,因为没有问卷数据的儿童没有收集到任何信息。
有哮喘特征的儿童的气道反应性更高,在DRS和PD15方面都是如此,尽管DRS的区别最高。DRS允许评估所有个体的气道反应性,包括那些没有达到AHR阈值的人。假设,如果DRS低于AHR水平与哮喘特征有关系,这将是一个优势。在这一人群中,已经清楚地表明,在DRS值的整个范围内,包括AHR阈值以下的人群,哮喘症状的风险都在增加。据目前作者所知,这是第一次对AHR阈值两侧进行单独分析的研究。以往的研究发现,具有哮喘特征的受试者DRS值较高,但没有单独评估无AHR的受试者8,9.因此,哮喘症状与DRS之间的正相关可能主要发生在DRS值最高的AHR受试者中。
获得所有个体气道挑战测试结果的另一种方法是对无AHR的受试者将PD15审查到一个固定值。然而,由于其极端的偏态分布,这种方法限制了统计分析。HS通过二分类变量(如AHR)或审查测量(如PD15)来表达支气管攻毒试验的结果,并不能解决哮喘特征和气道反应性之间的持续关系(如在本研究人群中观察到的)。
气道反应性超过AHR阈值已经多次被发现会增加患哮喘的风险18- - - - - -22.虽然它已被证明,当前喘息的风险更高水平较低的儿童气道反应在这个横断面调查,低水平的预测价值哮喘气道反应对未来发展的需要在后续研究确认。
试图通过分析血液嗜酸性粒细胞和血清ECP来研究气道反应性和嗜酸性粒细胞炎症之间的关系。血液嗜酸性粒细胞与气道反应性之间存在正相关关系,尽管只有气道反应性超过AHR阈值。
DRS与AHR阈值以下哮喘症状之间的关系与此范围内的DRS与血液嗜酸性标志物之间的关系并不相似。这种差异可能是由于这些变量的时间进程不同造成的。虽然症状指的是过去12个月,但嗜酸性粒细胞标记物可能反映的是较短的时间。由于低于AHR水平的气道反应性仅与哮喘症状有关,因此提示对高渗盐水的气道反应性也反映了长期气道异常。其他解释可能是血液嗜酸性粒细胞标记检测支气管炎症缺乏敏感性23,或气道反应性和嗜酸性粒细胞激活可能代表不同的炎症途径24,25.
总之,发现了哮喘症状和气道对高渗盐水的风险之间的阳性关联,甚至低于气道高光反应性的阈值。血液嗜酸性粒细胞和血清嗜酸性粒细胞阳离子蛋白仅在剂量反应斜率谱的较高端增加。总之,在一般人群研究中,剂量 - 反应坡应优选阈值措施,例如诱惑剂量,导致15%的呼气量在一秒钟内落下,以表达气道反应性。它允许在整个范围内评估空气道响应性,无论是决定因素和终点。包括所有测试结果增加了统计功率,这可能会受益研究疗效。
致谢
作者要感谢F. Aarts, P. van Vliet, S. de Wind和B. de Wit对实地工作的组织和指导。
- 收到了2004年1月21日。
- 接受2004年9月22日。
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