本文引用的作者的工作得到了国家卫生和医学研究委员会(NHMRC)和葛兰素史克(英国)的资助。
慢性炎症性疾病伴随着与疾病严重程度和持续时间相关的结构变化,通常被认为是很难逆转的(如果有的话)。支撑结构变化的过程是多样的、复杂的,并且没有得到很好的理解。很明显,这些结构变化导致组织功能障碍。
在哮喘中,重塑包括气道壁所有隔室的改变,上皮细胞可能协调炎症损伤和修复的持续循环1. 上皮细胞被认为通过释放转化生长因子-β影响潜在的间充质细胞网络,导致肌成纤维细胞的激活,从而分泌过量的胶原并增加促炎细胞因子的负担。气道表面的这种变化再现了新生内膜形成的发病机制,其中内皮细胞损伤引发修复反应,最终可能损害血管功能2.
气道壁重塑最重要的细胞成分是气道平滑肌(ASM)体积的增加,这被认为在气道壁增厚对气道反应性的影响中起主导作用3.. 尽管在过去15年中进行了广泛的调查,但ASM体积增加的机制仍不明确 ASM增生已得到很好的证明,但也有证据表明存在更有限的肥大4,5.这种增生被认为是由增生引起的原位在慢性哮喘加重期间释放的生长因子和炎症介质对ASM的反应。在实验动物中,特别是在Brown Norway大鼠中,对抗原诱导的气道炎症的几项研究表明,ASM的增殖增加6导致ASM细胞总数增加7. 最近的证据表明,ASM凋亡率的降低也可能有助于增生8. 然而,最近的调查结果表明需要重新评估原位增生是ASM增生的主要机制。无论是我们9,也不是其他人10通过Ki67、增殖细胞核抗原或细胞周期蛋白D1的表达,已经能够在活组织检查中检测到ASM细胞增殖率的增加。可能有人认为,在慢性哮喘中,细胞增殖率太小,无法检测到细胞更替基线水平的增加。然而,证据的缺乏原位哮喘气道平滑肌细胞的增殖与肌束平滑肌细胞周围富含层粘连蛋白和蛋白多糖的细胞外基质(ECM)的抗增殖性质一致11,12. Gizycki在一项活检研究中确定了增生的另一种机制et al。13,其中在24小时内检测到肌成纤维细胞数量增加 h.航空公司的分段挑战。这些肌成纤维细胞被认为是从先前存在的成纤维细胞分化而来的,或者更具推测性的,是ASM向肌成纤维细胞迁移和去分化的结果。因此,ASM的增生可能是间充质细胞从更有利于增殖的环境(如富含胶原的上皮下区域)迁移的结果。该区域将沐浴在生长因子和细胞因子中,这些生长因子和细胞因子来源于常驻的成纤维细胞、肥大细胞和上皮细胞,以及浸润的白细胞和/或淋巴细胞。关于肌成纤维细胞快速增加的第三个同样有趣的解释是通过一项过敏原激发的研究提供的,该研究证明在24小时内气道中出现CD34+前胶原表达细胞 H14. 平行研究在体外这些培养的纤维细胞被证明具有随后表达α-平滑肌肌动蛋白的能力。在过敏性炎症CD34+的小鼠模型中,表达I型胶原前体的成纤维细胞可以从纤维细胞的循环池中募集14. 无论肌成纤维细胞的起源如何,推测这些细胞可能向肌束迁移,并进一步向间充质表型谱的平滑肌极分化似乎是合理的。ASM束内外的迁移有望产生ASM表型的异质性。在Brown Norway过敏原诱导的炎症和重塑模型的最新研究中,慢性炎症与气道中α-平滑肌肌动蛋白含量的降低有关15,这与该模型中ASM体积的某些增加是由新招募的和不完全分化的ASM引起的概念一致。
因此,间充质细胞的迁移在考虑气道壁重塑的机制以及这些机制如何成为治疗靶点方面具有重要意义。帕拉斯瓦兰的研究et al。16在本期的188bet体育备用网址欧洲呼吸杂志他们的早期研究表明,胱氨酸-白三烯(cys- lt)增强了对血小板来源的生长因子的趋化反应17通过证明胶原III和V以及纤连蛋白通过一种被称为haptotaxis的过程诱导ASM迁移,这些反应也被cys- lt增强16. 一些研究调查了支持ASM趋化/趋化反应的途径。研究的上游信号机制包括:磷酸肌醇-3-激酶、细胞外调节激酶1/2、src和p38丝裂原激活激酶(MAPK)的激活18- - - - - -21. 后者激酶磷酸化并激活MAPK活化蛋白激酶2和3,后者磷酸化热休克蛋白27,参与细胞运动所必需的细胞骨架肌动蛋白重塑过程21.目前使用的抗哮喘药物和腺苷酸环化酶(如前列腺素E)的刺激对这些途径有调节作用222. 此外,糖皮质激素,如丙酸氟替卡松,与沙美特罗协同抑制趋化性。我们最近的研究表明,富含I型胶原的ECM可减少糖皮质激素对迁移和增殖的调节23,24,但β2-肾上腺素受体激动剂,如沙美特罗,在接触富含I型胶原基质的细胞中仍然有效23.
支持不同间充质细胞表型迁移的粘附分子/整合素尚未被广泛描述。需要进一步研究细胞-基质相互作用的机制,以确定治疗上可行的选择性阻断间充质细胞迁移的水平。帕拉梅斯瓦兰et al。16提供β重要性的证据1和α5,αvASM迁移中的整合素,而循环纤维细胞迁移到受伤组织中所需的整合素仍定义不清。作者强调,他们的研究中使用了单体ECM分子,因为先前的研究表明,纤维状ECM可能抑制趋化性25. 这些观察结果与ECM对血管平滑肌增殖影响的研究结果相似,在研究中,原纤维胶原抑制间充质细胞的增殖,单体胶原增强间充质细胞的增殖26. 在炎症气道壁中,应检查ECM蛋白和蛋白多糖降解产物的可能作用。需要注意的迁移反应的其他特征包括可能选择性的信号转导途径,包括趋化性、趋化性、触变性和触细胞凋亡。确定所需的趋化/触觉梯度原位因为定向间充质细胞运动可能很困难,特别是如果平滑肌确实从肌束迁移出去增殖,然后迁移回来增加增生,那么这些梯度将需要逆转。或者,趋化信号可能是间充质表型选择性的,允许同时双向间充质细胞迁移;循环纤维细胞对许多趋化因子的趋化作用不敏感,但分别对CXC7和CCR4配体、基质细胞衍生因子-1α和次级淋巴组织趋化因子表现出趋化反应27. 越来越多的证据表明,来源于哮喘气道并在细胞培养中繁殖的间充质细胞(肌成纤维细胞和平滑肌)的表型不同于来源于无气道疾病的受试者的细胞,显示ASM增殖增加28,29增加气道成纤维细胞因子的产生30,31.因此,确定哮喘源间充质细胞的迁移潜能是否被改变将是重要的。
虽然在气道/肺损伤和修复的背景下对间充质细胞迁移的初步研究提出的问题多于答案,有强有力的间接证据支持以下观点:间充质细胞迁移在启动和维持重塑气道的失调损伤/修复周期中起着重要作用。识别和计数哮喘气道中具有迁移表型的间充质细胞将进一步推动气道壁重建研究这一相对较新的领域。
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