本研究由国家心肺血液研究所R01 HL-62746、R01 HL-67273和P01 HL-67004资助,国家研究资源中心P20 RR-15557生物医学卓越研究中心资助。
哮喘是一种以肺功能紊乱为临床特征的综合征;事实上,诊断哮喘最好的方法是进行肺功能测试1- - - - - -3..哮喘不同于其他肺部疾病,表现出功能性和暂时性的不稳定性,肺功能可以是周期性的(如。夜间哮喘)及容易突然跌倒(如。暴露于过敏原)在移动空气的能力,通过峰值流量变异性评估。然而,峰值流量变异性和气道高反应性之间的联系机制在很大程度上尚不清楚4,5.一种可能是哮喘的这两个共同特征与肺容量或肺容量依赖机制有关。
肺体积、气道平滑肌和气道高反应性
肺容量是气道平滑肌功能和肺功能的关键决定因素。动物研究最清楚地证明了肺容量的急性改变显著改变肺机制对支气管活性药物的反应的重要性。例如,似乎也et al。6,使用呼气末正压(PEEP)提高肺容量的患者,气道阻力反应降低12% (R亚历山大-伍尔兹)吸入组胺2O的PEEP增加。贝茨et al。7该研究使用了一个大鼠系统,在该系统中,小体积振荡被用来几乎即时测量对注射methacholine的气道反应,结果显示肺体积增加(2-6 cmH)2O的PEEP)引起的上升率下降R亚历山大-伍尔兹一个数量级。总的来说,这些发现表明,ASM收缩力受到肺容量的深刻影响,这种影响比炎症介质反应中经常观察到的更大。这种情况对人类也同样重要。这一点在丁磊的研究中尤为明显et al。8研究表明,肺容量的500毫升变化实质上可以导致对照组的气道高反应性(AHR),并在很大程度上逆转哮喘患者的气道高反应性(AHR),这是一个真正了不起的发现。科鲁特et al。9,在他们的开创性论文中,证明了当大呼吸被禁止时,正常人会对吸入的methacholine产生高度反应。这些发现表明,如果不能周期性地将肺充气到高容量,可能会失去一些保护机制9,10.在最近的研究中,这种支气管保护作用已经被证明比由控制深呼吸引起的支气管扩张更有效11.在哮喘患者(甚至是鼻炎患者)中,无论哮喘程度如何,深呼吸都失去了支气管保护作用12,13.总的来说,这些研究表明周期性肺容量变化是支气管痉挛恢复的关键决定因素,在正常受试者中可以预防AHR。
机制
缺少周期性的大容量呼吸,就像每个人的周期性叹息,会如何改变ASM的功能?弗雷德伯格和同事们提出了一种机制14,15.他们提出,如果不能周期性地拉伸激活的ASM,就会导致ASM被改变,从不平衡状态变为冻结状态的“锁存”状态。考虑到在正常情况下,ASM承受循环拉伸,ASM必须在功能上适应这些长度的循环变化,这可能并不奇怪。如果不能定期充气和拉伸ASM,会导致肌肉处于潜在的高反应状态,或者至少会使肌肉对哮喘触发器产生异常反应。
肺容量影响肺功能的另一个重要机制是相互依赖机制16.肺内气道外壁有放射状排列的肺泡壁附着体。随着体积的增加,这些肺泡壁附件的牵拉或栓系施加外力,扩张气道腔。这是一个强大的效果。当肺容量由功能剩余容量(FRC)变为剩余容量时,肺阻力下降1 / 2以上12- - - - - -19.急性哮喘(夜间哮喘)或睡眠发作会导致这一重要防御机制的迅速丧失19.相对于胸外气道(如气管),相互依赖对支气管的影响更大。
慢性体积损失的影响
在最近一期的188bet体育备用网址欧洲呼吸杂志, McCleanet al。20.首次显示慢性容量损失如何影响ASM功能。在这个聪明的模型系统中,绵羊穿皮质紧身衣4周,肺体积就会慢慢减小。研究对象分为三组:新生儿、青少年和成人。虽然FRC减少了约25%,但潮气量和叹息数没有显著变化,血气也没有变化。气管ASM收缩力没有变化,但在青少年和成人中支气管ASM收缩力增加。ASM的数量没有明显的差异,提示肥厚没有发生。此外,肌球蛋白轻链(myosin light chain, MLC)激酶含量和支气管平滑肌MLC磷酸化水平均未发生变化。因此,从这项研究中还不清楚什么是支气管收缩性增加的原因。此外,同样不清楚的是,这些发现如何转化为改变在活的有机体内函数。作者推测,缺乏深呼吸或慢性肺容量低导致ASM重组,这与已知的ASM可塑性一致21- - - - - -24.
影响
这项研究的结果有许多重要的意义。第一,ASM收缩力或可塑性的显著变化是在长度发生相当轻微的改变后出现的,这与肺容量影响较大的观点相一致。事实上,ASM收缩性在新生儿中没有改变,但在成人中却有改变,作者没有对此发表评论。可以推测,如果在肺快速生长过程中出现ASM收缩力的变化,新生儿会受到严重的影响,这可能会被皮革束腹限制所抑制,并强调了影响婴儿肺功能的因素显然与成人不同25.
肺容量收缩和气道平滑肌异质性
乍一看,这篇报道的结果收获由McCleanet al。20.似乎与哮喘没有什么关系,但实际上,慢性容量损失所观察到的ASM收缩性增加可能具有重要的机制意义。哮喘,即使在最温和的形式,与周期性的气道关闭和肺容量收缩有关,并随着哮喘的严重程度恶化26,27.位于封闭气道后面的气道可能受到与从束胸绵羊中取出的细支气管相同的力量和刺激。在哮喘肺中,由于气体的再吸收,气道关闭,该区域的体积下降28,类似的情况可能会发生。在这样的气道中,超过一个较大的气道闭合点,深呼吸可能不会导致支气管保护11- - - - - -13,因此,这一机制可以解释众所周知的ASM功能的气道-气道异质性29.另一种选择是,支气管气道受到或不受到慢性体积的系缆力的影响,这将决定功能表型。当胸腔运动被抑制时,胸腔内已知的非均匀压力变化将深刻地影响这一机制30.,这将有助于应对措施的区域差异。
临床意义
McCleanet al。20.提示肥胖的AHR可能是类似的慢性体积减少的结果31,32.约翰斯顿的研究表明,肥胖人群更有可能存在这种机制et al。33,包括瘦素,一种促炎细胞因子样蛋白,已知在肥胖人群中会升高。这一机制不涉及肺容量的改变。其他可能的因素还包括与肥胖有关的其他因素,如饮食31,32或者缺乏锻炼34.在神经肌肉障碍或胸壁异常的患者中观察到AHR和慢性容量损失之间更有可能存在联系35.在这里,胸壁扩张的限制,不像皮革紧身胸衣的效果,由麦克林观察et al。20.,与气道反应性增加有关。
气道平滑肌可塑性与表型
结论ASM表现为慢性变化在活的有机体内与可塑性相一致,这是在更敏锐的地方观察到的在体外学习,可能是非常重要的。这些实验告诉我们,ASM是一种比之前认为的更动态的细胞类型。除了众所周知的收缩表型,ASM已被证明表现出分泌表型36其他功能形式似乎也是可能的。例如,已经证明ASM分泌大量潜在重要的介质,包括白细胞介素(IL)‐6、IL‐8和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子37.然而,第一次麦克林et al。20.研究表明,由于慢性长度抑制,支气管ASM重塑为高反应表型,这表明肺体积本身是决定ASM功能和表型的重要因素。
悬而未决的问题
这项研究提出了许多需要解决的问题。变化发生得有多快?几小时、几天、几周?更重要的是,肺容量恢复正常后,这种变化持续多久?为什么新生儿对慢性体积损失没有反应?变化的来源是什么?也许,最重要的问题是启动响应的主要信号是什么38?是体积还是压强?
肺容量是一个被低估的因素,它对肺功能的几乎所有方面都有深远的影响。然而,对肺受肺容量控制或影响的所有功能和机制仍知之甚少。无论是本研究所显示的静态信号,还是潮气量或叹息、深呼吸所反映的动态信号,肺容量在很大程度上决定了气道平滑肌的功能表型。这表明,体积或压力对遗传机制和气道平滑肌和肺部大部分细胞信号传导有重大影响38.因此,肺容量的影响必须超出肺功能实验室通常评估的影响,这些影响显然延伸到细胞核本身38.考虑到肺容量对气道平滑肌功能的深远影响,探索这些依赖容量的分子机制将是未来研究的一个富有成果的途径。
- 收到了2003年3月31日。
- 接受2003年4月4日。
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