抽象
水痘是一种常见的儿童感染性疾病,在成人中发病率增高。肺炎虽然罕见,但却是成人最严重的并发症。在过去的二十年里,在水痘感染的认识、管理和预防方面取得了重大进展。本文就成人水痘肺炎的流行病学、发病机制、肺表现、发病率、长期临床后果及治疗现状进行综述。还讨论了预防和其他疾病修饰疗法。
Varicella (chickenpox) is a common infection of childhood typically affecting children aged 2–8 yrs and usually follows benign outcome. However, data from Europe and North America have shown that the incidence of chickenpox in adults has doubled in recent years and this has been paralleled with an increase in hospital admissions1- - - - - -5和死亡率6。这样做的原因年龄移尚不清楚,但它可能是少接触到水痘 - 带状疱疹病毒(VZV),较小的家庭规模或增加毒性病毒的结果。水痘肺炎是成人水痘感染的最常见和最严重的并发症7,8,在健康成人报告发病率是25倍,高于儿童9。在美国,水痘是疫苗可预防疾病中导致死亡的主要原因10。目前,在工业化国家中,水痘易感成年人的比例约为7%,这从水痘-带状疱疹抗体阴性可以明显看出11,12。水痘肺炎是如此罕见,大规模的研究很难进行,大多数发表的研究要么是小病例系列的收集,要么是多年的回顾性分析。
本文将综述与成人水痘肺炎及其自然史有关的方面。
方法
自1964年以来,所有与流行病学、自然史和水痘肺炎治疗相关的发表文章均已确定。首先使用术语“水痘肺炎”和“水痘肺炎”搜索Medline数据库。在治疗部分,术语“阿昔洛韦”和“免疫球蛋白”被搜索为单个词和组合词。阿昔洛韦治疗的效果是根据单一结果评估的,包括死亡率与存活作为终点。研究调查危险因素肺炎的发展是根据每个因素也合并,并计算比值比。所有的研究都包括在内,甚至病例报告。
发生率
虽然大多数数据表明水痘在成年人中的发病率在增加,但这主要是在20世纪80年代和90年代初,最近的数据表明水痘在成年人中的发病率在下降13。水痘肺炎水痘频率已经很难确定,大多数的人群。然而,据估计在一个400例感染水痘的发生14。美国最近的数据显示,在400例肺炎病例中有2.3例5。两项研究报告了成人肺炎发病率,每10万人年发生0.32-1.36例5,15。发生水痘的成年人在胸片上发生变化的风险要大得多,发生率为5-50%3.,15- - - - - -19。来自114名美国新兵的110例胸片显示18例(16.3%)有间质和/或结节性浸润,提示肺炎19。另据报道怀孕的女性开发这一含义的案件9%20.。免疫功能受损的患者和患有慢性肺部疾病的患者,如出现原发性水痘-带状疱疹感染,患肺炎的风险就会增加21- - - - - -23。
临床表现
水痘肺炎通常在皮疹出现后1-6天出现,并伴有呼吸急促、胸闷、咳嗽、呼吸困难、发热,偶尔伴有胸膜性胸痛和咯血。然而,胸部症状可能在皮疹出现之前就开始了16,24,25。物理表现通常是最小的,胸片典型地显示结节性或间质性肺炎16,19,如图1所示⇓。新胸闷症状的存在已被证明与放射性肺炎的文件进行密切相关16,26,27。随着缺氧外,体征有严重的不良指南18。在疾病早期很难预测需要人工通气的呼吸衰竭风险。近16%的入伍军人在门诊环境中发现了放射学异常,其中只有四分之一的人出现咳嗽,只有10%的放射学异常出现呼吸过速19。因此,这些数据表明无症状性肺炎可能比人们想象的更常见。
表1⇓仅从前瞻性研究中总结与肺炎发展相关的因素16,28- - - - - -31。肺炎与新呼吸道症状的发展有很强的相关性。以前或现在的吸烟者患肺炎的风险也增加了。吸烟者可能有加重的原发病毒血症,继发于吸烟对鼻粘膜的影响,这容易导致肺炎。此外,先前的报告显示,吸烟使人肺泡巨噬细胞更容易受到疱疹病毒的感染30.,这可能是相关的发病机制,尽管这需要进一步的研究。皮肤斑点数量增加(>100个斑点),即。皮疹的严重程度是增加患肺炎风险的一个因素,这可能是病毒血症增强的一种反映。与指示病例的接触史是导致肺炎发展的另一个因素。这可能是由于这些患者与指标病例有更密切的接触,因此接受了更大的“感染剂量”,增强了原发病毒血症。以前,已经证明,从兄弟姐妹那里得到水痘的儿童通常有更严重的疾病和更多的斑点31。妊娠末三个月中单变量被示出,但没有多变量,分析,以具有增加的肺炎发病率相关联28。这很可能是怀孕期间既免疫耐受和呼吸系统的需求和压力的宝宝增加的结果。发烧持续时间被示出为在回顾性设置肺炎(比值比(OR)5.6,95%置信区间(CI)2.4-13.0)的发生相关联的独立地32。免疫缺陷的宿主和患有慢性肺部疾病的患者也有增加患肺炎的风险21- - - - - -23。据报道,与健康人群相比,慢性阻塞性肺疾病患者会出现更严重的肺部并发症33。
免疫功能不全的
在免疫缺陷的宿主中,水痘的病程似乎更具侵袭性。在最近关于南非感染人类免疫缺陷病毒的患者的一系列研究中,12名水痘住院患者中有7人出现临床严重肺炎,尽管在入院后12小时内接受了抗病毒治疗,但仍有3人(43%)死亡21。38播散感染水痘例成人肾移植受者,在15个不同的研究报告进行审查,发现29例原发性水痘的,29%的开发水痘肺炎,病死率为34%。然而,从1981 - 1990年死亡率为53%和1990 - 2000年从率为22%23。在死亡率的改善很可能已被特异性抗病毒治疗的有效性的影响,因为抗病毒治疗是在1990年后的情况下33%的人使用前的情况下1990年和74%。
发病机理
关于水痘发病机制的研究资料有限。VZV感染通常通过空气传播途径发生,传染性强,在有易感人群的家庭中,>的二次发病率高达90%31。空气传播的医院也有据可查34。存在不确定性,以条目的门户网站是否是眼结膜,咽部或肺部。Postinfection primary viraemia starts at ∼96 h, probably following replication in the regional lymph nodes; the use of Varicella-Zoster immune globulin (VZIG) is usually successful in preventing progression to disease if administered before that time9。病毒复制的第二阶段发生在淋巴结、肺、骨髓、肝脏、胰腺和肾上腺,主要发生在巨噬细胞。两项研究表明,在白细胞中,只有单核/巨噬细胞支持VZV复制35,36。急性水痘引起的肺部病变包括小血管内皮损伤、局灶性出血坏死、肺泡壁单核细胞浸润、肺泡内有纤维素样渗出物和巨噬细胞,其中含有嗜酸性核内包涵体37。肺部感染水痘似乎是通过血流发生的,而不是通过呼吸树的局部扩张,如使用单克隆抗体所示38。
治疗
阿昔洛韦已与水痘肺炎的治疗成功有关;第一种情况报告于1980年39。它已经成为有或有风险发展水痘感染并发症的患者的标准疗法,尽管没有随机对照试验用于水痘肺炎的治疗。然而,试验表明,阿昔洛韦对免疫功能正常的成年人在皮疹出现后24小时内给予明显的减轻皮疹严重程度的益处40。目前的共识是每天使用阿昔洛韦7-10天,这种用法应根据每个患者的临床评估进行调整。表2⇓概述水痘肺炎和使用抗病毒治疗的已发表病例5,15- - - - - -19,25,28,29,32,39- - - - - -75。这包括46份报告,其中包括272名水痘肺炎患者。数据是有选择性的;179名接受阿昔洛韦治疗的患者中有11人死亡,而89名未接受治疗的患者中有17人死亡,另外6名接受其他抗病毒治疗的患者中无一人死亡。两组间有显著差异,未接受阿昔洛韦治疗组的死亡率比未接受阿昔洛韦治疗组高3.6倍(或3.6,95% CI 1.63-7.95;p = 0.001)。本分析存在几个局限性:1)只包含已发表的报告;2)患者选择程序;3)缺乏随机对照试验;4)肺炎严重程度无调整; and 5) no adjustment for ventilatory support. In the most recent series there were no fatalities16,28,这可能是解释的基础上有更好的经验使用阿昔洛韦和改善重症监护病房(ICU)支持的严重疾病患者。来自> 1400名孕妇的数据没有显示阿昔洛韦治疗导致胎儿畸形的增加76。阿昔洛韦目前还没有获得妊娠期使用的许可,但是,中止治疗的风险,特别是在妊娠后期,严重复杂的水痘更为常见,可能超过了药物对胎儿或母亲产生不良反应的风险。
批准用于治疗VZV的抗病毒药物包括阿昔洛韦、伐昔洛韦和泛昔洛韦。伐昔洛韦是阿昔洛韦的缬氨酸酯,可将口服生物利用度从∼15%提高到∼75%。它被缬氨酸和阿昔洛韦吸收后分解。泛昔洛韦的吸收也很好。与单纯疱疹病毒相比,VZV对阿昔洛韦的敏感性降低了10倍。对于严重的疾病,如肺炎,了解使用的必要性是很重要的静脉注射治疗(缓慢静脉注射注入)。然而,口服阿昔洛韦、伐昔洛韦和泛昔洛韦对非复杂水痘和/或带状疱疹有一些临床反应,较佳的吸收制剂可能是较好的选择。发病越早给药,可能获益越大。
在一项研究中评估了皮质类固醇对当前治疗的辅助作用,该研究包括15名患者,他们都住进了icu。6例接受了皮质激素治疗,住院时间和ICU时间明显缩短,无死亡记录77。这项研究规模较小,主要是回顾性研究,但可能是前瞻性、随机和对照试验的基础。
尽管有最大限度的常规支持,水痘肺炎仍可迅速发展为暴发性呼吸衰竭;这种呼吸衰竭可能是难治性的。这就要求使用体外膜氧合/生命支持(ECMO/ECLS),这已被证明是有益的。使用ECMO/ECLS治疗的20例患者中,16例患者存活(60%)。78,79。布格和Tanbo80报道已成功与一氧化氮作为替代ECMO / ECLS处理的情况。这些措施并没有受到前瞻性研究,以表明他们提高疗效。然而,他们应该被视为那些谁开发暴发性呼吸衰竭为水痘肺炎的结果患者的选择。
作者认为,最大通气支持应提供给谁发展到呼吸衰竭患者。阿昔洛韦降低死亡率,并应在疾病的患者怀疑或证实水痘肺炎病程早期使用。
发病率和死亡率
为数极少的报告已经解决了水痘肺炎的长期发病率16,29,81。许多研究报道扩散milliary钙化,这被认为是无临床意义72。三篇已发表的研究探讨了水痘肺炎对呼吸功能的影响。他们仅包括33名水痘肺炎患者和41名非肺炎患者,并对他们进行了前瞻性评估16,29,81。这两个研究没有表明所研究的患者是否有2-13个月之间变化,以前肺炎或免疫抑制和后续的任何历史29,81。然而,剩余的研究随访了38例具有免疫功能的患者,这些患者没有肺炎或肺部疾病病史,直到康复或出院≥12个月16。在所有研究中观察到的主要异常是在肺一氧化碳的单次呼吸转移因子缺陷(TL,CO),尽管肺炎组的减少明显更大。穆赫辛et al。16报道说,肺炎患者没有表现出进一步改善的证据TL,CO出院5个月后>。Bocleset al。81回顾性研究了4例可能患有水痘肺炎的患者,发现他们在急性期后出现弥散≤8年的缺陷,这增加了这些改变可能是永久性的可能性。
有在用力肺活量(FVC)和用力呼气量暂时减少在一秒钟(FEV1),虽然FEV1:FVC在92%的患者在两项研究中保持正常的初始肺功能测试16,81。然而,这并没有在埃利斯的研究中发现et al。29。这些变化可能是肺组织弥漫性炎症的结果,影响有或无肺炎放射学证据的患者。这些异常表明水痘可能与急性期和恢复期限制性肺部疾病模式有关。没有证据表明水痘在恢复期会引起阻塞性小气道疾病。
水痘肺炎的死亡率似乎有所改善,在20世纪60年代和70年代的平均死亡率为19%,而最近的数据为6%(表2)⇓)。死亡率的改善可能是几个因素的结果,包括更好的化疗经验和可用性,更好的ICUs呼吸支持,早期诊断和阿昔洛韦治疗的机构。
预防
目前还没有得到足够的权力,地址抗病毒治疗能否预防并发症,如肺炎研究。然而,在水痘的潜伏期使用阿昔洛韦作为预防/治疗已经显示出,以防止或修改疾病82。虽然目前还没有得到许可,但有迹象表明,将来可能会更多地使用这种干预手段。
研究了三种免疫球蛋白制剂对水痘感染的预防和治疗作用。目前,唯一可用的配方是VZIG,它是从血库中过时的血浆中提取的。VZIG已经被证明是有效的83,并推荐使用它的免疫抑制易感患者和孕妇已被证明接触水痘感染源69。It should be emphasised that VZIG should be administered <96 h after exposure to be maximally effective.
最近的证据表明,水痘疫苗可有效预防或改善水痘感染的严重程度,如果在接触后不到3天,甚至可能不到5天,并可用于暴发控制84- - - - - -86。美国免疫实践咨询委员会提供了关于暴露后使用水痘疫苗的建议,但在妊娠期禁用87。
免疫缺陷的宿主发展成严重疾病的风险增加,而对易感患者(如需要化疗的患者)进行免疫接种,在深度免疫抑制之前可能是有用的(目前可用的免疫接种使用的是水痘减毒活株)。此外,那些与水痘感染源接触过的人,因此有发展成水痘的风险,应该给予水痘-带状疱疹免疫球蛋白并密切监测。使用阿昔洛韦作为接触后的预防可能有价值,但尚未在这一组中进行正式评估。
脚注
↵以前的articles in this series: No. 1:Tarnvik A, Berglund L. Tularaemia。欧元呼吸杂志2003;21日:361 - 373。2号:Mabeza GF,麦克法兰J.肺放线菌。欧元呼吸杂志2003;21日:545 - 551。No. 3:Marrie,T.J.贝氏柯克斯体肺炎欧元呼吸杂志2003;21:713-719。
- 收到2002年11月11日。
- 接受2002年12月18日。
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