文摘
肺动脉高压(PH)是一种特征的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。PH值的大小已被证明与肺损伤的严重性独立ARDS患者的严重性相关的低氧血和有不良预后的意义。
ARDS的早期进化的组织病理学,肺血管收缩、血栓栓塞和间质水肿导致PH值的发展,尽管肺血管重塑可能最终发生。静脉血管舒张剂导致增加肺内的分流和全身性低血压,限制他们的治疗可以使用,没有显示改善生存。相比之下,迅速代谢血管舒张药由吸入诱导选择性肺血管舒张和减少分流,但又不似乎带来生存获益。
研究旨在进一步理解的机制,从根本上提高肺动脉高压,急性呼吸窘迫综合征的特征,将提供改进药理干预治疗肺动脉高压的急性呼吸窘迫综合征。
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成人急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的定义是由急性呼吸衰竭的发病,临床上难治性低氧血(动脉氧张力(P啊,一个2)/吸入氧气分数(F阿,我2)比< 26.6 kPa(200毫米汞柱))和双边浸润额胸片,无法解释,但可能共存,左心房压力(堵塞肺动脉压力升高(P巴勒斯坦权力机构)< 18毫米汞柱)1。你可以看见这些定义特征与广泛的上下文相关的严重的医疗和手术条件,并不是所有的直接涉及到肺。ARDS的极端表现的急性肺损伤(ALI)。阿里ARDS的定义是一样的,但不太严重的难治性低氧血(P啊,一个2/F阿,我2< 39.9 kPa(300毫米汞柱)。阿里的流行病学,只差是其肺血管并发症的特点和数据相关肺动脉高压(PH)建立ARDS将在以后讨论。
PH值,由于血管收缩和阻塞肺微脉管系统,被广泛认为是ARDS的特征2,3。ARDS患者的PH值的存在,即使是低血氧症的严重程度相关的校正后,于1977年第一次描述了2。的意思是P巴勒斯坦权力机构被发现∼3.99 kPa(30毫米汞柱;范围0.532 - -1.33 kPa(4到10毫米汞柱))。因为这早期的报告,PH值已被证实在较大的群ARDS患者和可能是一个无处不在的综合征的并发症。事实上,一些调查表明,ARDS患者不太可能P巴勒斯坦权力机构< 2.66 kPa(20毫米汞柱)1,4- - - - - -8。
临床意义
PH值对受损的右心室性能和ARDS患者的心输出量,从而减少系统性氧气交付9。PH值设置的多个器官功能障碍有关,因此进一步损害组织氧利用率和可能导致器官功能障碍的增加。Ppa海拔之间的相关性和肺部水肿也得到了证实10。因此,肺间质水肿可能引起血管压缩和增加P巴勒斯坦权力机构可以促进水肿形成的血管收缩发展远端血管渗透性增加的站点。其次,PH值的大小也被证明与肺损伤的严重程度11。因此,解决ARDS伴随着PH值的改善,而进步的PH值已被证明是与一个贫穷的结果2,7,11。多中心试验在美国ARDS患者血液动力学的数据收集从153年连续7天7。虽然P巴勒斯坦权力机构招生相当为所有对象,研究稳步增长在7天只在那些未能幸存(意味着什么P巴勒斯坦权力机构在nonsurvivors 33毫米汞柱与29毫米汞柱幸存者,p < 0.05)。
缺氧性肺血管收缩和肺高血压急性呼吸窘迫综合征
犬油酸肺损伤模型,熊接近病理生理学和组织学相似临床ARDS,特点是肺血流量的一个重要再分配从依赖到nondependent肺部区域12。这种再分配的结果缺氧性肺血管收缩(HPV),一种机制,转移从缺氧常氧肺区域血流量,从而有助于保护气体交换。此外,防止这种再分配可以提高氧化的恶化13。同样,难治性低氧血ARDS患者的特点主要是由于肺内的分流和增加通气/灌注(V′/问′)不匹配14,这进一步加剧了静脉血管舒张15。因此,而增加P巴勒斯坦权力机构由于HPV右心室后负荷增加,这是一个旨在保护生理反射的结果V′/问′不匹配和减弱动脉低氧血。然而,PH值坚持ARDS,即使在严重低氧血已经被修正。人乳头状瘤病毒存在与否对这样的病人仍不清楚。人乳头状瘤病毒是一个相对较弱的肺泡的稳态控制氧化的机制16。其他几个人乳头状瘤病毒的总体效率的研究结果变量16- - - - - -18。ARDS甚至被抑制或废除人乳头状瘤病毒。在这些患者中,削弱了肺血管对缺氧的反应被归因于释放内源性血管扩张的物质如。一氧化氮(NO)和前列腺素(PG)我219。而人乳头状瘤病毒的确切机制仍在评估20.,很明显,没有减弱肺动脉的响应低氧血在体外和在活的有机体内21。此外,它是观察到的最近的增加P巴勒斯坦权力机构在肺损伤,抑制了低剂量内毒素和代谢性碱中毒,已知因素抑制人乳头状瘤病毒22。这种抑制是不完整的,然而,这可能反映了对肺循环的影响,不仅功能(如。活跃的血管收缩),还解剖因素迅速不可逆(表1⇓)23。
Nonhypoxia增加肺血管在急性呼吸窘迫综合征
在健康个体内皮施加主动控制底层的语气血管平滑肌通过各种物质的合成和释放(图1所示⇓)。这些物质包括不,环氧合酶(COX)产品包括凝血恶烷(TX)2PGI2、白细胞三烯(LTs)、内皮素(ETs),和platelet-activating因子(PAF)参谋长24。在肺损伤中,肺循环暴露在这些压缩和扩张的广泛释放介质,净效应是增加血管的基调。COX抑制剂25,26和没有合成或他们的影响,进一步增加P巴勒斯坦权力机构在实验性肺损伤27。静脉注入内毒素在羊的原因P巴勒斯坦权力机构几分钟内上升,仍提出了几个小时28。此外,注入内毒素引起的增加拥堵的水平29日。拥堵的预处理与拮抗剂抑制酸的增加2和肺内毒素加压反应30.。
环氧酶代谢
花生四烯酸的前体是多种血管活性的和炎症介质与PH值在ARDS的发病机理。花生四烯酸与膜磷脂,磷脂酶中解放出来2考克斯,并随后通过新陈代谢,形成PGI2和酸2LTs或脂肪氧合酶形式。PGI2是一个强有力的血管舒张,而酸吗2是一个强有力的血管收缩剂。之间的平衡的释放这两个前列腺素类因此导致肺血管的基调31日。PGI内皮细胞的主要形式2,而血小板和(在较小程度上的中性粒细胞,酸的主要来源2。然而,无论是中性粒细胞32和血小板33损耗已被证明完全废除PH值在实验ARDS,很可能其他可能的酸的来源2(如。内皮细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞)的贡献。在动物模型中,血清TXB水平2,产品的酸2新陈代谢,同时上升P巴勒斯坦权力机构。此外,预处理与COX抑制剂防止酸的释放234和减毒的上升P巴勒斯坦权力机构35。ARDS患者的临床研究表明增加循环酸的水平2在支气管肺泡灌洗液(BALF)36。氨甲环酸2也已被证明能够启动负责灌注异常的微血管血栓形成和复发ischaemia-reperfusion损伤肺。同样,vasoconstrictive酸的影响2导致受损的气体交换31日然而,这可能不是唯一的介质PH值在dazoxiben肺损伤,一个特定TXA-synthase抑制剂,不会改变P巴勒斯坦权力机构ARDS患者36。此外,COX抑制剂阻止急性PH值与内毒素输液,但未能阻止的上升P巴勒斯坦权力机构几小时后发生的。同样,在肺损伤的动物模型,酸合酶抑制减少肺部水肿形成和抑制microembolism,但只有部分降低PH值37。在这种情况下,花生四烯酸代谢可能对脂氧合酶途径分流,导致增加LTs的释放38。
脂氧合酶代谢
LTs来自5-lipoxygenase花生四烯酸。LTB4是一个强有力的嗜中性粒细胞趋化因子,同时LTC吗4和有限公司4引起肺血管收缩,提高和肺毛细血管通透性水肿的形成。临床研究已经证明,水平的提高LTs BALF中发现了来自ARDS患者39。它也表明,5-lipoxygenase代谢物与内毒素高架BALF中羊的挑战40,41。然而,急性肺高血压对内毒素注入只是部分5-lipoxygenase抑制剂所抑制40,41或者通过LT拮抗剂42- - - - - -44。酮康唑是一种咪唑抗真菌剂,抑制酸合酶和5-lipoxygenase没有抑制考克斯。因此,它可能有一个双重抗炎作用在ARDS,通过抑制炎症类二十烷酸合成,从而指导考克斯产品,减少炎症的路径如。这些合成PGI2或铂族元素145。四个试验中使用肠酮康唑治疗患者的风险,或与ARDS,减少急性呼吸衰竭的发生率在高危手术患者和其他危重病人被发现46- - - - - -48。相比之下,建立了ARDS患者,没有关于住院死亡率差异被发现,或标记之间的气体交换酮康唑和安慰剂组49。
内皮素
ETs的释放也可能导致肺血管收缩剂的反应。ET-1, 21个氨基酸的多肽,是由大ET-1膜结合metalloproteases称为ET-converting酶的作用50。ET-1既是一种有效的血管收缩剂和comitogen /血管平滑肌增殖因子51,并与PH值的发病机理52。尽管ET-1的主要来源被认为是内皮50,许多类型的细胞释放肽在体外,包括血管平滑肌,培养从系统性血管53。然而,目前尚不清楚ET-1主要致病的作用还是次要中介,延续ARDS的炎症反应。在肺组织ET表达调节PH患者54。增加循环水平ET-1 ARDS患者被发现。比较血管加压的回应ET-1注入ARDS组与健康对照组建议增加循环水平由于间隙的减少和净ET-1肺循环的释放55。自分泌作用为人类肺动脉平滑肌ET-1最近提出,与重要意义的人类肺血管重塑的病理ARDS的长时间的持续时间51。
在急性呼吸窘迫综合征肺血管重塑
ARDS的早期过程中,肺血管收缩、血栓栓塞和间质水肿,所有这一切都可能是可逆的,共同行动提升肺血管阻力(PVR)。在ARDS的亚急性和慢性阶段,fibrocellular内膜的增殖发生,主要涉及小肌肉动脉,静脉和淋巴管(表2所示⇓)3。在这里,血管腔被同心排列的纤维蛋白,myointimal和增生的血管内皮细胞,黏多糖和胶原蛋白。这种扩散被认为代表内皮损伤和修复的后遗症,这是一个重要的因素减少血管腔的面积和降低肺血管显像仪的背景填充事后剖析。阻塞静脉和淋巴管intracapillary压力进一步增加,导致间质水肿液的积累,以及阻碍其从肺切除3。末,fibroproliferative ARDS的阶段,更持久的结构性变化随之而来肺血管的血管重塑,内侧肥大和腔的直径的减少导致PH值3。媒体的厚度相对于血管直径的增加,这与实质蜂窝和出血的程度56。发生动脉弯曲度结果失真的不规则收缩纤维组织。肺血管解剖浓度的增加以患者晚期ARDS的建议反映的异常扩张,曲折和拥挤的船只,而不是修复或再生正常的动脉3。
血栓急性呼吸窘迫综合征
事后剖析研究表明,thromboemboli是最持续观察血管病变ARDS患者和95%的病例存在3。这些可能是栓塞,或形成原位。在ARDS很可能发生血栓沉积机制。Macrothrombi动脉(> 1毫米直径)在多达86%的病人事后剖析考试或血管造影术和在病人死在早期阶段的综合症3。此外,macrothrombi的数量,已被证明与填充缺陷上的数量宰前血管显像仪3,57。有类似prevalance macrothrombi Microthrombi,有助于减少外周动脉馅料事后剖析肺血管造影和分布ARDS的所有阶段3。
在急性呼吸窘迫综合征治疗肺低血压
静脉血管舒张药
如果心脏功能是有限的,由于右心室后负荷增加,减少PVR可能治疗有益。内源性血管舒张药释放的炎症过程调节的增加P巴勒斯坦权力机构气体交换,但导致恶化,可能通过扩张在缺氧性肺血管区域(即。抑制HPV)19。考克斯的封锁和没有改善P啊,一个2通过减少肺内的分流与油的动物段肺部水肿19,25- - - - - -27。在临床实践中,一些静脉血管舒张药ARDS患者的管理,目的是增加心输出量,因此氧气交付。然而,静脉血管舒张药有两个缺点,限制他们的治疗效用。肺循环最缺乏选择性,因此可能引起全身性低血压。其次,静脉血管舒张作用于肺血管,通风和nonventilated地区。净效应是增加并联分数,导致恶化氧化58,59。
前列腺素E1
铂族元素1是一种前列腺素类血管舒张药,抑制血小板聚集,损害嗜中性粒细胞趋化性和释放的有毒产品,并减少巨噬细胞激活。在一个大规模、随机对照试验,铂族元素1减少P巴勒斯坦权力机构ARDS患者,增加心输出量,表明明确的肺血管舒张。然而,P啊,一个2下降了22%,增加的结果真正的分流从21%降至35%60。此外,铂族元素1没有显示买得起ARDS的生存利益,尽管大大减少PVR吗6。铂族元素的潜在不利影响1在系统性血压,心脏节律,因此气体交换限制其作为ARDS的肺血管舒张药使用。
吸入血管舒张药
血管舒张药管理到呼吸道吸入,只有访问通风肺泡。药物输送,因此这条路线是理论上有吸引力,因为招聘的肺血流通风肺单位改善V′/问′匹配,因此动脉氧合;除了P巴勒斯坦权力机构减少了66年,67年。直接访问的肺循环吸入也会限制血管舒张的系统性影响(表3所示⇓)。
吸入一氧化氮
没有是一个无处不在的生物中介参与调节血管阻力68年。然而,有趣的是没有在呼出空气的浓度降低ARDS患者与控制相比,尽管肺泡炎症特征的综合征69年。不同亚型的没有合酶将精氨酸转换成l-citrulline和氧气的存在和几个代数余子式70年。一旦产生,没有自由扩散和进入肺动脉平滑肌细胞可溶性鸟苷酸环化酶激活和生产鸟苷3 5-cyclic一磷酸(cGMP)70年。没有被狂热的迅速灭活与血红蛋白结合,从而降低其作用于血管的半衰期毫秒和消除系统性血管舒张的可能性。
在动物模型中,吸入浓度的5 - 80 ppm (ppm)已被证明产生选择性和快速可逆肺血管舒张71年,72年,在适当的模型,来改善V′/问′匹配和增加动脉氧合73年- - - - - -75年。而且在实验准备,吸入没有减少肺部水肿形成和中性粒细胞在肺封存75年,76年。响应早期ARDS的吸入没有在猪模型已被证明的预先存在的分布取决于肺血流量、最有益的感染性动物肺内的分流13。然而,随着ARDS进化,这失去了利益受损的扩散进入肺循环77年。
ARDS患者,1993年18 ppm吸入没有显示诱导小但显著衰减的意思P巴勒斯坦权力机构、PVR和分流分数,而不影响心输出量或系统性血压。氧化明显改善人口作为一个整体,尽管个人响应变量。没有损失,被吸入了3-53天的有益血液动力学的影响或毒性的证据64年。在后续的研究中,没有增加P啊,一个2/F阿,我2率,降低肺分流一部分,减少PVR60,66年。剂量,改善气体交换(0.06 - -0.25 ppm),被认为是低于剂量减少P巴勒斯坦权力机构(5 - 20 ppm)。
然而,结果两个多中心、随机、对照试验比较吸入不与常规治疗ARDS未能显示死亡率这种疗法的好处(表4所示⇓)78年,79年。177年总共ARDS患者在30个中心,急性增加P啊,一个2观察到60%的患者接受不,相比之下,24%的人暴露于安慰剂。这个改善氧化导致的强度减少机械通气在前4天之后并没有持续。组没有差异的总体死亡率,活着的天数机械通风,或活着的天数会议氧气拔管要求78年。第二,欧洲多中心(43网站)试验,共招收了260名医学和外科ARDS患者积极回应,知道不,显示30天死亡率45%的病人治疗,相比之下,38%的控制79年。这些没有回应的死亡率(因此不是随机)也是45%。后的巨大热情和广泛使用的治疗策略,这些研究的结果显然无法支持常规使用吸入治疗ARDS患者。此外,很难预测哪些病人不会回应吸入69年。Methaemoglobinaemia降低血小板聚集,当突然中断,反弹恶化动脉氧合和海拔的PH值也显著的可能的副作用60,66年。最后,它已经表明,任何好处在氧化不超过24小时(表4所示⇓)80年,81年。
我吸入(nebulised)前列腺素2
Nebulised PGI2,它通过增加水平的第二信使细胞内的环磷酸腺苷(营),被评价为一个吸入肺血管舒张。不,相反nebulised PGI2不需要复杂的设备的管理。在小规模的研究中,nebulised PGI2诱导选择性肺血管舒张和血流量重新分配领域分流到通风良好的区域,从而改善P啊,一个2/F阿,我2比82年,83年。这些研究表明减少P巴勒斯坦权力机构与吸入无所见82年,83年,但心输出量和右心室功能保持不变83年。然而,PGI2不一样,并没有改善ARDS患者的生存。此外,持续的生理已经在许多研究适度改善64年,84年。最近的治疗策略与口服PGI PPH报道显著的好处2类似物85年,但缺乏用于ARDS的证据。
Almitrene bismesylate
进一步试图操纵肺血管和改善气体交换的目的已经由管理增强HPV与吸入药物的组合。ARDS患者的肺血管收缩剂的使用可以改善气体交换是否恢复了人乳头状瘤病毒。然而,他们表面上没有吸引力,因为他们的负面影响P巴勒斯坦权力机构和右心室功能。在这种情况下,压缩分流血管床的同时,同时血管舒张的通风良好的区域将在治疗上有吸引力86年- - - - - -88年。Almitrine,外周化学感受器受体激动剂,改善了V′/问′匹配在慢性阻塞性肺疾病患者,可能通过增强人乳头状瘤病毒89年。最近,almitrine已经显示出改善气体交换ARDS患者没有减少心输出量,尽管增加右心室后负荷90年。进一步的结合almitrine吸入没有添加剂对动脉氧合的影响,没有增加P巴勒斯坦权力机构67年。一项研究发现,美国政府没有或almitrine增加P啊,一个2由9.9和13.4 kPa(分别在75年和101毫米汞柱),而是由23.3 kPa(175毫米汞柱)管理的88年。在一系列进一步的17个病人,没有引起温和,但无意义的改善P啊,一个2/F阿,我2比从11.7±3.9,13.0±4.9 kPa (88±30 to98±37毫米汞柱),而没有和almitrine导致显著增加P啊,一个2/F阿,我2比从12.2±3.3,17.29±7.4 kPa 25(92±130±56毫米汞柱)91年。结合疗法也显著减少造成的P巴勒斯坦权力机构吸入引起的,类似不孤单。因此看来,almitrine提高氧化,增加吸入的影响没有。然而,它的影响到目前为止只有在nonrandomised试验确定。进一步的研究需要almitrine推荐之前的治疗形式。
口服血管舒张药和抗增殖剂
内皮素受体拮抗剂
最近PPH治疗策略报告显著受益于政府的口头ET-receptor拮抗剂,应用波生坦92年。小,但有利影响,运动能力被证明在一个试验包括213名患者,建议ET-receptor封锁在一些产后大出血患者的治疗作用。然而,16周试验的持续时间是不足以检测死亡率的差异,有肝功能障碍的发病率增加的高剂量ET-receptor封锁。目前缺乏证据支持在ARDS中的应用。
西地那非
5型磷酸二酯酶抑制剂的使用西地那非,最近被报道在16个PH患者继发于肺纤维化93年,它被证明是一个比PGI选择性肺血管舒张2。但是,与不,系统性血压下降的病人接受西地那非但没有吸入。目前,没有证据支持在ARDS患者使用西地那非。然而,通过抑制5型磷酸二酯酶,西地那非稳定cGMP (NO)的第二信使,不像环前列腺素,通过增加阵营。因此临床研究需要评估潜在的添加剂的影响同时增加cGMP和营结合这两个类的药物。
总结
肺动脉高压似乎无处不在的急性呼吸窘迫综合征的并发症。肺动脉高压导致右心室性能受损,减少心输出量和与死亡率的增加有关。药理操纵肺血管张力在急性呼吸窘迫综合征患者是可行的,但没有证实死亡受益。理想的肺血管舒张的属性包括肺循环的选择性,在缺氧性肺血管收缩没有损伤,易于管理,缺乏系统性的不利影响。肺动脉高压研究,旨在进一步阐明机制在急性呼吸窘迫综合征可以提供改善药理干预的结果。此外,新的治疗方法的整合医疗设备应基于精心设计和精心执行临床试验的结果,证明安全性和有效性的令人信服的证据。
脚注
↵本系列之前的文章:没有。1:亨伯特M, Trembath RC。肺动脉高压的遗传学:从基础研究到临床应用。欧元和J2002;20:741 - 749。2号:Galie N,阴间,Branzi A新的临床试验在肺动脉高血压药物治疗。欧元和J2002;20:1037 - 1049。3号:Chemla D, Castelain V, Herve P, Lecarpentier Y, Brimioulle血液动力学的评价肺动脉高压。欧元和J2002;20:1314 - 1331。4号:Eddahibi年代,莫雷尔N、d 'Ortho mp, Naeije R, Adnot美国病理学肺动脉高血压。欧元和J2002;20:1559 - 1572。5号:Moloney ED,埃文斯太瓦。儿童肺动脉高血压。欧元和J2003;21日:155 - 176。
- 收到了2002年12月23日。
- 接受2003年1月3日。
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