文摘
β2受体激动剂和渗透剂刺激黏膜纤毛的清除(MCC)通过不同的机制可能会相互作用。
吸入特布他林的影响结合甘露醇对MCC在9个健康调查(19岁±1年)和11个轻度哮喘受试者(21岁±4年)。使用99米Tc-sulphur胶体radioaerosol和γ相机,研究了MCC在四个不同的日子里每个以下干预措施:1)特布他林或安慰剂吸入10分钟之前甘露醇(随机,双盲);2)特布他林吸入甘露醇后5分钟;和3)特布他林吸入10分钟之前甘露醇的控制。肺图像采集的120分钟postintervention总计150分钟。
mannitol-induced增加间隙被特布他林预处理和瞬变抑制瞬变增强特布他林后给予甘露醇时在哮喘和健康的话题。甘露醇的管理秩序和特布他林并不影响放射性粘液的总间隙超过140分钟从一开始就在两组的干预。
特布他林的通路和甘露醇增加黏膜纤毛的清除可能是暂时性的抑制或协同交互的方式,这取决于的管理秩序。然而,这并不影响整体增加黏膜纤毛的间隙超过140分钟。
这项研究是由国家卫生和医学研究理事会的资助的澳大利亚。中描述的应用程序使用甘露醇纸是由美国专利没有5817028,澳大利亚专利682756号和一个国际PCT专利/非盟95/00086由中央悉尼地区卫生服务。
正常黏膜纤毛的清除(MCC)有一个备用容量,可以通过各种内在或外在刺激代理。的β2受体激动剂、特布他林、刺激睫毛的拍频(CBF)1,2并增加MCC在健康和轻度哮喘科目3,4。β的影响2在航空公司是由β受体激动剂2受体的刺激,增加环腺苷酸(营)。营地是人类呼吸道上皮细胞CBF的监管机构5,6。
渗透剂食盐水和甘露醇等也增加了MCC在健康和轻度哮喘科目7,8。这些渗透刺激提高MCC受损患者基线间隙和过度和粘稠的粘液,如囊性纤维化患者9,10和支气管扩张11,12。机制的渗透剂刺激MCC可能涉及多种因素导致纤毛活动的增加和改善黏液的物理性质,从而有利于纤毛和咳嗽的间隙13。渗透剂刺激CBF的已报告在活的有机体内14并增加痰的纤毛可移植性15。CBF的刺激可能会涉及钙的细胞事件应对hyperosmolarity气道流体导致增加细胞内钙([Ca2 +]我)16,17。此外,在应对hyperosmolarity介质释放18,如组胺和刺激CBF的神经肽19,20.并增加MCC21也被报道,导致增加(Ca2 +]我22,23。
因此,β2受体激动剂和渗透剂可能刺激MCC通过不同的途径有可能相互作用。本研究调查的影响特布他林结合干粉甘露醇对急性刺激MCC在健康和轻度哮喘科目。健康和轻度哮喘受试者作为已知正常基线MCC和展示了黏膜纤毛的系统备用容量的增加与甘露醇8和特布他林3,4。
方法
主题
十一轻度哮喘和九个不吸烟的健康受试者参与和完成了研究(表1⇓)。哮喘受试者被包括在研究是否符合以下标准:1)他们临床稳定的研究之前,他们在一秒用力呼气量(FEV1)> 80%预测;2)他们可以保留短β2受体激动剂和皮质类固醇药物8 h和长时间表演β2受体激动剂48 h;3)茶碱不是药物的一部分;4)他们可以保留抗组胺剂和非甾体类抗炎药物至少72 h;5)他们没有下呼吸道感染前6周的研究。
伦理委员会批准的这项研究是中央悉尼地区卫生服务(协议没有:X99 - 0058)。
肺功能测量
肺量测定法测定使用热线风速仪(- 500;Minato,大阪,日本),吸入的甘露醇,之前和之后的第一次访问前和radioaerosol吸入MCC研究天。预测值被Quanjer从纸等。24为成年人。
特布他林
硫酸特布他林(1毫克)(瑞典阿斯特拉制药、隆德)从metered-dose吸入器使用,因为这已经证明刺激MCC在哮喘和健康受试者3,4是常用的在哮喘和其他肺部疾病。特布他林安慰剂是其车辆(阿斯特拉制药,隆德,瑞典)。特布他林和安慰剂通过垫片(NebuhalerTM)。所有受试者正常肺功能基线评估天,特布他林的bronchodilating效果后评估甘露醇的挑战。
甘露醇
干粉的制备甘露醇(甘露醇英国石油(BP);罗纳Poulenc化工企业,Brookvale、新南威尔士、澳大利亚)已经被详细描述8,11,12。甘露醇干粉吸入从胶囊是肺活量策略和一个60 L·分钟吸气流动−1其次是呼吸的5 s使用干粉吸入器(吸入器TM;勃林格殷格翰集团、殷格翰集团、德国)。百分之六十五甘露醇颗粒的气溶胶云产生的吸入器的质量TM60 L·分钟−1< 7µm,使用多级液体撞击滤尘器的特征。
气道反应在哮喘和甘露醇进行健康受试者在一个既定协议25由累积剂量的0(空胶囊作为安慰剂),5、10、20、40、80、160、160、160毫克甘露醇。FEV1值测量后0 mg胶囊是作为基线,FEV下降百分之1为了应对甘露醇的挑战是计算。肺量测定法测定最初和每个剂量的甘露醇后1分钟内。挑战是停止如果FEV的下降1在哮喘受试者> 15%。累积剂量的甘露醇吸入挑战日确定哮喘患者吸入的剂量MCC的访问。健康受试者评估类似但甘露醇的累积剂量为400毫克,这个剂量是用来增加间隙在过去的研究8。MCC访问剂量的甘露醇,决定访问1(表1⇑),逐步被吸入,不干预肺量测定的测量。
测量黏膜纤毛的清除
吸入所涉及的技术测量MCC radioaerosol并使用γ相机成像。先前技术的细节已经公布7,11,12。
吸入radioaerosol
总之,radioaerosol,99米Tc-sulphur胶体(Chedoke-McMaster医院,汉密尔顿,加拿大)(质量平均空气动力学直径6µm,跨度1.8),是由一个橡子喷气nebuliser(补助,Peckham、苏塞克斯、英国)8 L·分钟−1。患者吸入radioaerosol(∼2分钟),控制呼吸模式,后一个目标卷(450毫升)和目标吸气流(∼50 L·分钟−1)在电脑屏幕上,进行最大沉积的航空公司。
成像
前部和后部肺得到图像,与患者仰卧位,使用单一的头旋转γ相机(飞利浦Diagnost Tomo,汉堡,德国)。肺领域划定了前部和后部与动线源传输图像。
数据图像分析
所有图片都是衰减修正radioaerosol mid-inhalation的时间。几何平均图像(GM)得到的前部和后部传输和发射图像。右肺利益分为三个区域:中央,中间和边缘。左肺不分析由于可能的干扰活动在胃里。最初的肺radioaerosol分布的特点是计算每个像素的比例在外围的每像素计数中部地区(针入度指数)通用发射图像获得radioaerosol mid-inhalation后10分钟。
单链不饱和脂肪或是bi-exponential函数是安装在每个曲线从动态获得通用汽车图像,使用非线性最小二乘方法(IDL 5.0;研究系统公司,博尔德有限公司、美国)。整个的总数量对肺癌和定义地区第一个发射通用图像被保留最初的数表示为100%。整个的计数肺和动态排放地区定义通用图像,测量之前和之后的干预,是最初的百分数表示。最适合的数据被用来计算每分间隙在指定的时间间隔和每分每分钟最初间隙,在干预和每10分钟间隔postintervention。
研究设计
这项研究涉及五访问至少48 h。在访问1日基线肺功能,气道的挑战与甘露醇和特布他林的支气管扩张剂反应评估。在访问2 - 5,MCC在应对评估特布他林和甘露醇。程序在访问2 - 5是如下:1)肺量测定法;2)radioaerosol吸入;3)静态发射图像(1分钟)10分钟后radioaerosol吸入评估它的初始沉积;4)动态发射图像(每20年代)10分钟来评估初始MCC;5)干预;和6)动态发射图像(20年代)120分钟在MCC评估干预的效果。
干预:1)吸入特布他林(1毫克)10分钟后吸入的甘露醇;或2)吸入安慰剂之后10分钟,特布他林甘露醇;或3)吸入吸入甘露醇之后5分钟的特布他林(1毫克);或4)吸入特布他林(1毫克)10分钟后通过控制甘露醇。前两个研究涉及特布他林或其在随机双盲安慰剂给。涉及的控制甘露醇干粉吸入器吸气装置装有空胶囊和表演的最大数量发生在甘露醇吸入的咳嗽。这项研究涉及特布他林和甘露醇控制最后一次。的总时间的干预(∼20分钟)匹配尽可能在所有访问。
统计分析
双因素方差分析(方差分析),重复的措施,进行计算清除率在同一指定间隔四天学习。因果分析使用邓肯的新执行多个测试范围。
斯皮尔曼的变化之间的相关性分析研究之间的间隙和咳嗽的变化涉及特布他林甘露醇之前或安慰剂。概率值< 0.05被认为是具有统计学意义。结果报告为±sem。
结果
干预的效果
干预间隔期间,甘露醇清除率增加的直接反应是被特布他林·敏预处理(0.75±0.12%−1在哮喘,0.75±0.11%·分钟−1在健康)相比,其安慰剂预处理·分钟(1.32±0.33%−1在哮喘,1.05±0.14%·分钟−1在健康)在整个右肺癌、(p = 0.0001)(图2所示⇓)。相比之下,清除率·分钟增强(1.67±0.21%−1在哮喘,1.59±0.21%·分钟−1在健康)特布他林甘露醇后吸入时,甘露醇之前其安慰剂相比,在整个肺部,(p = 0.0001)(图2所示⇓)。清除率相似特布他林吸入时首先在甘露醇(0.75±0.12%·分钟−1,0.75±0.11%·分钟−1)或之前控制甘露醇(0.82±0.10%·分钟−1,0.76±0.10%·分钟−1分别在两组。
特布他林的抑制作用mannitol-induced增加间隙瞬态,和干预后10分钟内清除率增加(1.58±0.39%·分钟−1,1.64±0.25%·分钟−1)类似的观察值与安慰剂(1.38±0.37%·分钟−1,1.17±0.39%·分钟−1)(p > 0.15)在整个肺两组,分别为(图2所示⇑)。清除率差异与四干预后干预持续40 - 50分钟间隔。然而,总间隙达到超过140分钟从开始的干预是类似于所有干预措施(p > 0.05)(图1所示⇑)。两组干预措施的效果相似(p > 0.7)。
影响观察整个肺部,在干预和postintervention时期,也观察到在中央和中间区域两组。在周边地区,这两个刺激的的管理秩序并不影响清除率在任何时间在整个时间测量两组(p > 0.1)。
咳嗽
吸入的甘露醇诱发一些咳嗽由两组特布他林预处理部分抑制(图3所示⇓)。然而,之间没有相关性的差异数量的咳嗽和清除率差异特布他林或安慰剂干预期间吸入在甘露醇(r年代= 0.244和0.176,p > 0.2)或之前或之后特布他林之间吸入甘露醇(r年代= 0.206,0.479,p > 0.2)在哮喘和健康受试者,分别。
讨论
这项研究的重要发现是mannitol-induced增加间隙被预处理和特布他林瞬变抑制瞬变增强特布他林后给予甘露醇时轻度哮喘和健康受试者。没有差别的总间隙超过140分钟从一开始的任何顺序的干预管理甘露醇和特布他林。
目前尚不清楚如何刺激途径特布他林和甘露醇交互。MCC的增加可能导致从CBF增加或改善黏液的属性。特布他林可以刺激MCC通过增加调节CBF的营地。机制甘露醇刺激MCC还不清楚,但有很多潜在的因素可以积极影响和粘液纤毛活动的属性13- - - - - -15。
既是甘露醇8和特布他林3刺激MCC单独管理的时候,可能期望一个增强响应这些代理管理相结合时,除非系统已达到其最大响应只有一个刺激。如果没有互动的效果应该是相同的,不管这两个刺激的的管理秩序。然而,当特布他林前吸入甘露醇(β2受体+渗透刺激)或之前控制甘露醇(β2受体)立即清除率相似,这意味着特布他林抑制甘露醇的急性效应。相比之下,清除率特布他林安慰剂时立即增加吸入前甘露醇(仅渗透刺激),进一步增加,特布他林后给予甘露醇(渗透+β2受体刺激)。
一般来说,特布他林的影响结合甘露醇MCC在当下研究与观察一致在体外研究阵营的影响和特布他林对CBF结合钙受体激动剂在体外26,27。在目前的研究中,唯一不同的发现是,抑制和特布他林观察吸入瞬态甘露醇之前,期间只持续干预(∼20分钟)。后10分钟内的清除率增加干预。相比之下,在体外研究27发现特布他林的抑制作用的增加CBF坚持即使特布他林,这表明其他因素发挥作用在活的有机体内。然而,MCC的增加率的提高,特布他林后被吸入甘露醇是一致的在体外结果显示增强的增加在CBF特布他林后介绍了钙受体激动剂27。
细胞内钙、营地、调节CBF和因此增加(Ca2 +]我有助于增加间隙在正常情况下。尽管(Ca的增加2 +]我尚未得到证实在应对甘露醇,气道上皮细胞在肾细胞已经确认吗16。它是合理的假设一个瞬态(Ca的增加2 +]我只会发生由于水损失后的上皮细胞渗透刺激17,即使没有额外的释放细胞内的商店或钙流入。然而,额外的增加(Ca2 +]我可能出现由于介质22,23发布的甘露醇,组胺和P物质等18。虽然特布他林可能抑制炎症细胞释放介质28,很难估计的可能贡献的大小介质在哮喘患者在这项研究中,因为没有差别在MCC哮喘和健康受试者之间的反应。
甘露醇和特布他林都将增加水化气道腔也由不同的行动模式和增加分泌物29日,30.。然而,甘露醇有潜力减少纠葛,粘蛋白聚合物的密度形式13从而进一步促进间隙由纤毛行动和咳嗽。特布他林的瞬态效应,也可以解释为对咳嗽的影响,但研究结果并不支持这一点。
特布他林和甘露醇联合管理的影响同样出现在中央和周边地区的中间区域而不是肺。虽然特布他林的沉积模式和甘露醇在这项研究中尚不清楚它可能不会影响之间的研究结果。显著差异之间甘露醇intrasubject沉积的研究不会由于正常基线肺功能和特布他林的小bronchodilating效果。尚不清楚如何气道狭窄的预防哮喘受试者先特布他林吸入时,肺功能没有测量。甘露醇引起的气道狭窄可能影响的沉积特布他林吸入之后,尤其是在哮喘受试者。然而,没有差别在MCC反应在哮喘和健康受试者这样intrasubject沉积的差异就不大可能甘露醇和特布他林在这项研究中发挥着重要作用,尽管它不能被排除在外。
作为基线MCC没有测量,没有直接证据表明甘露醇或特布他林刺激MCC在这些病人。然而,它已被证明之前,使用类似radioaerosol沉积模式,这意味着基线MCC在60分钟健康和哮喘受试者∼30%7,31日,32。因此,MCC的大小(> 40%)的在目前的研究表明,黏膜纤毛的系统刺激甘露醇和特布他林。然而,这项研究的目的是比较特布他林的效力和甘露醇对MCC的刺激,但当特布他林和甘露醇调查可能的交互管理结合剂量可能用于临床。虽然,吸入剂量甘露醇在哮喘受试者不同剂量的健康受试者,MCC在同一个方向的变化在两组特布他林和甘露醇的组合。更重要的是,放射性粘液的总间隙2 h后干预是相同的两组。
总之,这两个刺激途径,增加黏膜纤毛的清除可能是暂时性的交互,这取决于的管理秩序。然而,这项研究的结果与正常肺功能和正常黏膜纤毛的清除对象不建议两个代理的组合会有副作用的急性刺激黏膜纤毛的系统。这些发现与阻塞性肺疾病患者,甘露醇的潜在用户和已经规定β2受体激动剂,可提高清除粘液。
确认
作者要感谢部门的技术人员正电子发射断层扫描和核医学的皇家王子阿尔弗雷德医院的病人对他们的帮助和参与这项研究。
- 收到了2001年12月10日。
- 接受2002年6月11日。
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