摘要
抗生素在慢性支气管炎急性加重期(AECBs)的使用仍然是有争议的主题,尽管有相当大的医学和社会经济影响。
首先,在慢性呼吸道病原体定植的慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者中,细菌感染对AECBs的贡献难以评估。此外,一些研究表明病毒感染在AECBs中起着重要作用。
其次,不太可能所有COPD患者在AECBs期间都能从抗生素中获益。特别是,对轻度COPD的益处仍不确定。不幸的是,符合循证医学要求的研究数量太少,无法在AECBs中制定明确的建议。
考虑到慢性支气管炎急性加重对慢性阻塞性肺疾病患者以及社区的影响,以及抗生素治疗对细菌耐药性发展的影响,迫切需要设计适当的多中心研究,以确定这种治疗在慢性支气管炎急性加重中的有效性。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是发病率和死亡率的主要原因之一(美国第四大常见死亡原因)。更重要的是,流行病学研究记录了吸烟习惯的持久性,预测未来几十年COPD发病率将上升。自1964年以来,有3,400篇文章报道了抗生素和COPD欧洲呼吸杂志(2001)包含三篇与此主题相关的原始论文和一篇综述1- - - - - -4。尽管文献丰富,但只有非常有限的研究适合用于制定慢性支气管炎急性发作(AECBs)期间抗生素使用的指导方针。这与世界范围内COPD治疗,特别是AECBs期间抗生素治疗的高昂费用形成了鲜明对比。因此,根据1996年在美国进行的一项调查,慢性阻塞性肺病每年的直接治疗费用估计为145亿美元,其中35%与药物有关5。更具体地说,AECBs每年的成本为16亿美元6。考虑到慢性阻塞性肺病的医疗和社会经济影响,特别是与疾病急性加重有关的影响,制定适当和精心设计的治疗战略至关重要。
近几十年来,已经制定了包括COPD在内的一系列疾病的临床管理指南。理想情况下,这些指南应该与循证医学的要求一致,即。由良好的医疗实践驱动,将个人临床专业知识与来自系统研究的最佳可用外部临床证据相结合7。在COPD的特殊情况下,这些指南似乎是有争议的,因为关于感染的作用和抗生素在AECBs中的效用的主要问题仍然没有答案。为了制定指导方针,需要解决AECBs中与抗生素相关的几个关键问题。1)由于尚不清楚细菌感染在多大程度上导致AECBs,是否有测试或临床或生物学标记可以区分细菌感染和AECBs的其他原因?2) COPD或AECB的严重程度是否对加重的结果至关重要?3)抗生素在AECBs中有用吗?如果有用,每个患者应该选择哪种抗生素?4)最后,根据哪些标准可以决定是在家中治疗还是让AECB患者住院治疗?
在本文中,总结了过去几十年积累的知识,这些知识已得到明确验证,可用于制定指南。这些问题仍然不确定,需要进一步的研究验证,然后解决。本文最后通过初步设计研究(可能是大规模的多中心研究),迫切需要为临床医生提供在AECBs期间使用抗生素的实用指南。
慢性支气管炎急性加重期的诊断
慢性支气管炎的加重可定义为疾病临床症状的急性恶化,即。呼吸困难,喘息和咳嗽,伴有痰液产生和/或痰脓。这一定义并非无足轻重,因为这些与粘液分泌过多和气流限制有关的症状代表了疾病的临床特征,并在其自然过程中加重。因此,第一步是区分与COPD自然病程相关的症状和由AECB引起的症状。文献报道,各种实验室发现与慢性支气管炎的临床“急性加重”有关(表1)⇓).安东尼森的研究et al。19建议在“主要”症状的基础上定义AECB的存在和严重程度:呼吸困难增加,痰量产生和/或痰脓性,其中一到三种的存在使AECB分别被分类为III型至I型。
一些研究描述了在AECBs期间,炎症参数水平的增加,如气道中性粒细胞(及其颗粒产物髓过氧化物酶(MPO)和弹性酶)或嗜酸性粒细胞;中性粒细胞趋化剂白介素-8和白三烯(LT) B4在痰;呼出的空气和呼吸冷凝物中的氧化应激标记物(活性氧和氮物种);血清中c反应蛋白(CRP)和血浆中大蛋白泄漏到气道分泌物(表1)⇑)10,12,15- - - - - -18。这些炎性细胞和介质已经存在于COPD的稳定状态,在加重期间进一步增加,包括在严重气流受限的患者中8。然而,由于以前的大多数研究都是横断面的,因此没有明确的值来区分加剧状态和稳定状态8,9,11,13,14,20.,限制了可以得出的结论。此外,目前尚不清楚某些AECBs是否可能在没有气道炎症增加的情况下发生,和/或炎症特征的改变是否会在慢性支气管炎患者中发生而不影响临床。因此,需要前瞻性的纵向研究,以跟踪AECBs前、中、后的临床和生物学参数。亚伦的初步纵向研究et al。21评价14例重度COPD患者痰中肿瘤坏死因子-α、IL-8和MPO浓度的变化(基线1秒用力呼气量(FEV))1)是预测值的37%),他们经历了AECB。与稳定状态相比,这些患者在加重期间痰肿瘤坏死因子-α和IL-8水平升高,但MPO水平没有升高,1个月后恢复到基线水平。
在稳定期COPD中,炎症的严重程度与气流限制的严重程度相关13,只有一项研究22提示AECB的严重程度与气道炎症增加的严重程度有关。除气道炎症外的参数,如高碳酸血症和/或肺动脉高压、低体重指数和有限的6分钟步行距离被描述为AECB严重程度或因AECB住院的预测因素23。因此,AECB的严重程度似乎与疾病在其稳定状态下的严重程度密切相关,这表明严重COPD本身往往意味着严重(和/或频繁)恶化。这一假设已被纳入加拿大的指导方针24其中,每年支气管炎发作次数(<4或>4)是疾病严重程度分类的一个因素,并得到三项证据的支持。首先,目前吸烟是急性和慢性支气管炎的危险因素25,26。同样,病毒和细菌感染可能导致AECBs,也在COPD的病理生理学中发挥重要作用。其次,有研究表明,即使在稳定状态下测量,在AECBs期间升高的痰IL-6水平在频繁恶化的COPD患者中仍然升高14。第三,除了降低生活质量外,AECBs与肺功能的快速下降和比稳定状态下更低的生存率有关27- - - - - -29。因此,改善COPD的管理可能需要通过更好地理解其决定因素来更好地定义AECBs。
细菌在慢性支气管炎急性发作中的作用
已经确定了AECBs的各种潜在原因。一旦排除了并发的心肺事件(如心力衰竭、肺栓塞、胸腔积液或气胸),通常怀疑是感染原因。空气污染和温度也是AECBs的潜在原因30.,但很难在个体患者的水平上进行评估。最近的一项血清学研究报告显示,在感染原因中,病毒感染可能导致近一半的AECBs31。然而,在同一项研究中,在30%的AECBs中观察到病毒和细菌联合感染的证据。这可能与病毒感染可能促进继发细菌感染的可能性有关32,通过最可能涉及上皮损伤的机制33。
细菌被认为是AECBs的主要病因,至少从经验的角度来看是这样。有三条证据支持细菌可能导致AECBs的观点。首先,在≥50%的AECBs中观察到潜在致病微生物的痰培养阳性28,34,35尤其是伴有痰脓性的。其次,气道分泌物中细菌的存在与气道炎症的增加有关22,抗生素治疗AECBs可导致AECBs期间某些炎症参数水平下降8。第三,抗菌治疗可改善AECBs的临床预后19,36。然而,这些观点都有局限性。因此,在几乎一半的稳定慢性支气管炎患者中也观察到潜在致病微生物的阳性培养37,并被认为代表了COPD气道的定植。定量的细菌负荷(菌落形成单位的数量)可能是有用的区分定殖和感染38。慢性阻塞性肺病的各种防御机制受损,这可能有利于细菌在气道中的持续存在。这些缺陷包括上皮细胞和粘液纤毛功能的缺陷39中和免疫球蛋白的分泌40,41,以及吞噬细胞和自然杀伤细胞活性的缺陷42。然而,呼吸道中细菌负荷高,尤其是铜绿假单胞菌和流感嗜血杆菌,即使在临床稳定状态下,也可能引起炎症反应,且与疾病严重程度无关43。最后,>50%的AECBs(即使是I型)自发分解19在某些情况下,观察到的抗生素治疗的好处可能与它的附加抗炎作用有关,特别是与大环内酯类药物44。
然而,尽管很难证明其因果关系,但很可能是气道中细菌的增殖和/或组织侵入(主要与毒性因子的获得有关)可能诱发AECB。表2列出了一些被认为优先与细菌AECBs相关的发现,而不是由其他原因引起的AECBs⇓45- - - - - -51。不幸的是,关于AECB本身的诊断,没有后续研究,因此现有文献的结论在很大程度上是有偏见的。在亚伦的纵向研究中et al。21但是,有限数量的有记录感染的患者(1例细菌性AECBs, 2例病毒性AECBs)不允许有代表性的发现。关于这一区别,以及细菌定植和感染之间的区别,未来的研究应设计以确定新的工具(血液和痰标志物)来改善AECBs的管理。因此,缺乏一种基于证据的策略来确定哪些加重的COPD患者受到感染,并明显受益于抗生素。
慢性支气管炎急性加重期的抗生素治疗
随机研究数据
来自随机研究的结论在Saintet al。36在1995年。这项荟萃分析追踪了1955-1994年发表的239份关于抗菌治疗和AECBs的报告。只有9项涉及1101例AECB发作的研究符合随机标准与安慰剂。该分析支持抗生素治疗对AECBs结局的微小但显著的有益影响。然而,尚不确定这种益处是否与临床和/或财务相关。9项研究中有6项的唯一客观测量指标是峰值呼气流量率(PEFR),在抗生素治疗的患者中,PEFR显著改善;平均效益为10.75 L·min−1。有趣的是,正如作者所述,“这种基于抗生素的改善很小,但可能具有临床意义,特别是在PEFR基线较低的COPD患者和住院患者中”。尽管如此,作者也指出,考虑到所分析人群的异质性,这些数据应谨慎解释,其中包括住院和门诊患者,不同持续时间使用的各种抗生素,特别是每项研究中定义的不同纳入和结局标准。最近的一项荟萃分析支持在AECBs中使用抗生素,特别是对病情加重更严重的患者52。然而,正如作者自己所述,大多数显示抗生素在AECBs中的益处的研究都是在细菌耐药出现之前进行的,特别是对β-内酰胺类和大环内酯类。因此,尽管早期研究表明无论选择哪种抗生素,结果都没有差异,但考虑到AECB患者中耐药病原体的高频率,不同的治疗方法可能会导致不同的结果。
在随机安慰剂对照研究中,Anthonisen的研究et al。19,出版于1987年,至今仍被认为是该领域的重要参考文献。患者根据症状分为三组(呼吸困难加重、痰量增多、痰脓性加重)。I组为同时出现三种症状的患者,II组为同时出现两种症状的患者,III组为仅出现一种症状的患者。在这项研究中,173例中重度COPD患者(平均FEV11982-1984年共记录AECB发病362次,pred为33.9±13.7% (mean±sd)。结果,基于症状的解决和PEFR恢复到基线,证明了抗生素的有益作用。作者还注意到另外两个观察结果,即,第一,安慰剂组55%的AECBs自发消退(症状在21天内消失);第二,系统性皮质类固醇(43%的安慰剂和抗生素治疗患者同样使用)并不能解释抗生素治疗组获得的益处。根据使用的抗生素,没有显著差异;然而,在研究期间,抗生素耐药性并不常见。此外,抗生素的益处在I组患者中最为显著,而这种益处在II组中微不足道,在III组中不存在。这支持了一种理论,即抗生素对伴有呼吸困难增加和脓性痰产生的患者更有用,而且没有副作用,这在两组(安慰剂组和抗生素治疗组)中是相似的。
大多数报道随机安慰剂对照研究的出版物只考虑了与aecb相关的一些关键问题。例如,尽管有迹象表明抗生素可能对病情更严重的患者(老年、严重COPD和/或严重加重,以及共病因素的存在)有益,但没有研究对所有这些参数进行系统随机化。此外,伴随治疗(如皮质类固醇)经常被忽视,如果提出了定义AECBs的标准,胸部x线摄影没有系统地进行,因此,肺炎不能正式排除。另一个重要的问题是,大多数研究没有将住院和非住院患者分开。此外,试验中使用的抗生素类型不包括目前在AECBs期间从痰中恢复的大多数细菌的范围。此外,在AECB发作期间和间隔期间,COPD患者的痰中经常存在相同的细菌。最后,对于在短期或长期评估中应该使用哪些标准来评估治疗的成功,还没有达成共识。除了文献中发现的极少数随机安慰剂对照研究外,还有大量随机双盲研究比较了两种抗生素治疗AECBs的效果。大多数比较两种抗生素的研究倾向于证明所使用的抗生素具有相似的临床疗效和安全性(表3)⇓)53- - - - - -61。然而,这些研究存在其他缺陷,使其无法用于制定指南(表4)⇓).首先,不同研究的纳入标准差异很大。一些研究仅根据临床基础(如Anthonisen标准)定义急性加重et al。19),而其他研究则使用微生物标准,通常是定性估计(一项研究仅包括痰中有肺炎球菌的患者)60。此外,在发病前一周接受抗生素治疗的病情加重患者通常被排除在研究之外;相反,在病情恶化前1周停止服用抗生素的患者可纳入研究。这一切都说明了定义细菌感染和AECB之间的明确关系以及比较不同研究的困难。
在大多数研究中,包括安慰剂对照的随机研究,患者没有随机接受抗生素以外的治疗(如。支气管扩张剂,物理疗法,粘液溶解剂,有时甚至全身皮质类固醇)。这些治疗不影响AECBs的结果仍有待证明。尽管抗生素治疗可能对中重度COPD患者和前一年出现> ~ 4次AECB的患者具有临床和经济效益62在美国,许多研究没有报告抗生素治疗前的初始肺功能检测。因此,很难估计这些患者的固定气流限制的严重程度。此外,在AECB随访期间,很少有研究评估临床改善与细菌学治愈之间的相关性。如表3所示⇑,除了一项研究表明,根据所使用的抗生素,临床和细菌学结果不同60另一种只支持不同的细菌学结果53在美国,无论使用何种抗生素,所有的研究都显示了相当的反应。不幸的是,这些研究的随访时间通常很短,没有一项研究考虑到成本或成本/疗效。
随机研究中考虑的另一个重要问题是在门诊治疗或在AECB期间住院治疗的决定。在最近对Skwarska的研究中et al。63,推断在家治疗和在医院治疗的患者在再入院和生活质量方面没有显著差异。所提供的服务的满意度也很好,而且费用,正如预期的那样,在门诊组比住院组低得多。充分的家庭随访,包括护士和/或医生的定期访问,是门诊治疗的一部分。如果没有这种密切的跟踪,不确定国内的结果是否会令人满意。同样重要的是要强调的是,最初的1006名患者中有一半以上被排除在研究之外,因为病情加重的严重程度需要住院治疗。
数据来自非随机研究
在几项研究中,对AECBs的各种参数(临床、肺功能和微生物)进行了随访,以确定从抗生素中获益最大的COPD患者亚组。不幸的是,这些研究通常是非随机或回顾性的,因此它们的结论价值有限。但是,可以发现一些有用的趋势。在AECB的抗生素治疗中需要考虑的一个重要因素是患者特征的存在或不存在,这些特征会增加与COPD相关的发病率。更具体地说,年龄为>65岁,心脏或肾功能衰竭、酒精中毒和糖尿病等共病明显影响AECBs的结局。在一项前瞻性研究中,Ballet al。45确定既往心肺疾病史和前一年发生过三次以上AECB是AECB复发和住院的主要危险因素。在AECBs中使用抗生素的最具预测性的因素是过去一年中心肺疾病史和>4 AECBs的合并。Dewan也有同样的发现et al。64在一个回顾性研究中。他们估计抗生素的选择对治疗结果影响不大。相比之下,FEV等因素1每日<35%,家庭氧疗,过去24个月内急性加重次数,既往有肺炎、鼻窦炎病史或慢性口服皮质类固醇(强的松>5 mg·天)−13个月)明显影响AECBs的结果。
不过,亚当斯et al。65得到了不同的结果。在对173例COPD患者(退伍军人)的回顾性研究中,年龄、基础肺部疾病的严重程度、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、肾功能不全、肝脏疾病、癌症和脑血管意外等共病因素以及症状严重程度(基于Anthonisen的标准)等因素et al。19)并不能预测AECB发生的频率或严重程度。相反,这些作者指出,与未接受抗生素治疗的患者相比,接受某些抗生素治疗的患者在接下来的14天内复发的倾向更小。没有细菌学评估来选择抗生素或治疗依从性的信息。所有这些发现都应在随机多中心研究中进行更大规模的进一步研究,并用于制定指南,以确定在AECBs期间受益于抗生素治疗的COPD患者亚组。
另一个影响特定治疗需要的重要因素是潜在气道疾病的严重程度。因此,严重的固定气流限制可能与每年更多的急性加重有关,也影响aecb的结果。这可能与这些患者气道分泌物中发现的不同微生物菌群有关。几项研究46,47,66,67已经证明了铜绿假单胞菌,肠杆菌属种虫害和流感嗜血杆菌慢性阻塞性肺病伴FEV患者的痰中是否主要恢复细菌1< 3546或<50% pred47。这些COPD患者的回顾性研究记录了肺功能测试结果与AECB期间从痰中分离出的细菌株之间的相关性。肺功能缺损不严重的患者主要出现Streptoccocus肺炎和非致病性细菌。这些结果与Soler的结果一致et al。66他观察到革兰氏阴性细菌和流感嗜血杆菌在需要机械通气的AECBs中,分别为44例和33%(相比之下,仅为11%)肺炎链球菌),可能是因为AECB的严重程度主要是由于预先存在的气流限制的严重程度。Miravitlleset al。47另外,注意到流感嗜血杆菌更多的是从积极吸烟的病人的痰中培养出来的。其他作者49,50还确定了当前吸烟与呼吸道定植的高风险有关流感嗜血杆菌。这些数据似乎为基于肺功能测试结果和吸烟习惯的AECB抗生素治疗提供了一些方向。
血、痰特征也可为治疗提供一些有用的指导。在一项前瞻性研究中,斯托克利et al。15评估痰的颜色,以便在AECBs期间对COPD患者进行分层,并确定哪些患者将受益于抗生素治疗。他们根据痰颜色将人群分为两组:粘液样AECB(痰颜色等级1和2)和化脓性AECB(颜色等级3-8)。即。黄到绿)。他们得出结论,绿色化脓性痰对高浓度细菌的敏感性为94%,特异性为77%,可以作为启动抗生素治疗的有用标准。该研究还表明,所有有粘液和清痰的患者在不使用抗生素的情况下都解决了AECB的发作。同一作者还评估了COPD患者在aecb期间痰颜色和血清CRP水平之间的潜在关系。当痰呈化脓性时,血清CRP水平升高,而该参数随着痰清而趋于正常化。如果脓性痰患者需要抗生素,问题仍然是使用哪种抗生素和针对哪种病原体。另一项研究表明,CRP水平是AECB的标志,但不一定是细菌感染的标志68。然而,本研究纳入的COPD患者数量较少,细菌感染的定义仅基于痰液定性细菌学检测,抗生素治疗不规范。
AECB患者的治疗模式,特别是在家中还是在医院治疗患者的决定,具有重要的临床和经济意义。最近的一项前瞻性研究调查了在家庭护士监督下支持出院的可行性和效率3.。本研究表明,辅助出院可显著缩短住院时间而不增加再住院率,并有助于优化医院资源的使用。然而,这项研究存在一些局限性,如研究的患者数量较少,排除了严重AECB患者,以及缺乏对生活质量、治疗依从性和成本的影响评估。此外,没有AECB的精确定义,也没有关于胸片的信息来排除肺炎。另一项研究表明,除了决定将AECB患者住院外,还应规定适当的抗生素治疗69。因此,在一项回顾>100例AECB入院病例的回顾性研究中,在过度使用双重治疗的病例中,抗生素治疗是最佳的。虽然仅限于一家医院,但这项研究可能反映了许多其他机构滥用抗生素的情况。
讨论
环境暴露和病毒或细菌感染等几个因素与COPD患者的急性恶化有关。细菌感染引起的AECBs的比例在很大程度上仍然不确定,因此抗生素的位置仍然存在争议。这是一个重要的医学和经济问题,因为COPD在世界范围内的患病率相当高(法国≥80万例,美国人口的4%),并且还在继续上升70,71。因此,迫切需要确定哪些COPD患者在AECBs期间明显受益于抗生素的标准。只有少数研究致力于这一主题,并根据循证医学标准定义了明确的策略。因此,根据一项回顾安慰剂对照随机抗生素治疗AECB研究的荟萃分析,建议应考虑抗生素治疗可能对结局有有益影响,特别是对严重AECB患者。与其他疾病(如社区获得性肺炎)相比,AECB指南的主要问题是,患者之间原有的COPD状态差异很大。气流和气体交换受损的程度,以及共病因素的存在,可能会影响AECB的结果。
在严重气流阻塞的COPD患者中,目前的知识倾向于使用抗生素,特别是当存在共病因素时(表5)⇓).然而,在这组患者中,应进行研究,以确定是否需要住院治疗,以及应开哪种类型的抗生素(广谱或窄谱)。在这种情况下,重要的是要考虑到导致病情恶化的关键病原体中抗生素耐药性的频率越来越高,以及这些生物体不太可能对传统抗生素选择做出反应的事实。需要进一步的研究来证明在复杂或可能含有耐药生物的患者群体中使用新疗法是否有益。然而,初步数据支持这样一种概念,即某些疗法可能对某些患者有益,特别是在延长无病期和防止住院方面72。
目前尚不清楚轻中度COPD患者在AECBs期间是否需要抗生素。因此,在这些患者中,应启动大规模的双盲安慰剂对照研究,检测一线抗生素。这项研究不仅要评估临床和功能结果(短期和长期),还要评估成本、生活质量和社会经济方面的收益。此外,应将炎症性血液和痰标志物以及微生物(包括定量估计)参数纳入评估和随访。应特别注意治疗依从性、副作用和抗生素耐药性的出现。
综上所述,很明显,进一步的研究是必要的,以阐明抗生素在慢性支气管炎急性发作中的作用。考虑到这一问题的医学和社会经济影响,作者希望像欧洲呼吸学会这样的非营利组织能够接受设计研究来解决表6中所列问题的挑战188bet官网地址⇓同时也为医生提供适当的指导。
- 收到了2001年11月5日
- 接受2001年11月6日。
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