肺表面活性剂是一种高活性磷脂和蛋白质的复合物,覆盖在肺的肺泡上皮表面1.表面活性剂在肺泡ii型细胞中合成,储存在板层体中,分泌到肺泡间隙,发生复杂变化2.人体肺表面活性剂的组成是非常稳定的,尽管在疾病状态下可能会发生变化3..磷脂占其成分的85%,主要成分是二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)。此外,表面活性剂还含有不同的载脂蛋白、中性脂质和碳水化合物4.
肺表面活性物质功能障碍可导致急性肺损伤,其特征为肺泡不稳定、漂浮和塌陷。这些异常已被证明发生在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。5,6婴儿呼吸窘迫综合征(IRDS)7.阿什宝首次报告急性呼吸窘迫综合征后et al。5,发现表面活性剂系统异常。小气和同事8,9,后来报道了ARDS患者表面活性剂含量的定性和定量异常。目前已知,表面活性剂功能障碍在ARDS的病理生理学中起着重要作用6,10,而且功能改变不仅发生在已确诊的ARDS患者中,也发生在高危患者中10- - - - - -12.主要生化异常为总磷脂含量下降80%,DPPC和磷脂酰甘油等分数含量下降,载脂蛋白(表面活性剂蛋白(SP)-A和SP- b的90%)丢失。6,7.肺泡表面活性物质的损失是由多种因素造成的,包括血浆蛋白的存在13,血清磷脂酶对磷脂的裂解14,自由基种类的形成(包括硝酸盐,脂质过氧化,等.)15- - - - - -17,并转化为具有更多磷脂聚集体的无功能表面活性剂14.
外源表面活性剂替代已在IRDS中成功实现7但ARDS的临床试验结果喜忧参半。最初的初步报告,主要是ii期多中心试验,已表明外源性人工表面活性剂(Exosurf®)18或牛表面活性剂(Survanta®)19可以改善氧合和肺力学。作者小组报告了一项大型、随机、多中心、前瞻性试验的结果,涉及725例脓毒症诱导的ARDS患者,使用Exosurf®或安慰剂治疗20..这项研究没有显示外源表面活性剂补充对氧合和/或生存益处有任何改善。
关于Exosurf®试验为何未能显示ARDS患者的生理参数和/或生存率有任何改善,有多种猜测。一种解释可能与导致ARDS的潜在条件有关。在格雷戈里的研究中et al。19在美国,患者有几种诱发ARDS的病因,而Exosurf®研究仅限于败血症诱导的ARDS。因此,在设计未来的研究时,可能必须考虑ARDS的病因。
结果差异的另一个潜在解释可能与所使用的表面活性剂制备有关。Exosurf®是一种不含载脂蛋白的外源性表面活性剂,可以影响作用的开始并被血清蛋白抑制。格雷戈里的研究et al。19使用了含有两种载脂蛋白成分的牛表面活性剂,而合成制剂既不含蛋白质也不含多肽,需要实现一种载脂蛋白在体外达到临界浓度才能发挥其作用16.这些数据表明,外源性表面活性剂制剂要有效,必须含有载脂蛋白。
最后,表面活性剂的输送方式可能是至关重要的。在Exosurf®试验中20.,表面活性剂通过连续雾化输送,但MacIntyreet al。21结果表明,只有4.5%的雾化放射性标记表面活性剂到达肺部,因此,102µg雾化DPPC·kg的5µg >−1·天−1实际上在这项研究中到达了肺部。也有可能递送的少量表面活性剂被与ARDS相关的相同炎症介质所抑制,因此没有效果。
在本期的欧洲呼吸学杂志,冈瑟et al。22报道了27例服用300 mg·kg的ARDS患者的结果−1将天然牛表面活性剂提取物(Alveofact®)输送到肺的每个节段通过纤维支气管镜。这项研究表明,使用支气管镜输送表面活性剂对气体交换、肺力学或血流动力学没有有害影响。这些患者在12小时内氧合有显著改善,但应该注意的是,其中7名患者的气体交换恶化;在前24小时内给予额外的表面活性剂。研究患者的死亡率显著下降,从计算死亡率的74%下降到44%。这项研究进一步支持了这样一个概念,即需要向这些患者输送更大剂量的表面活性剂,以产生生理作用。这项调查为文献提供了一些重要的贡献。首先,最佳表面活性剂的制备是非常重要的,并且应该含有载脂蛋白。其次,为了达到生理反应,表面活性剂必须大量注入成人肺部。
其他研究人员提出,支气管镜下表面活性剂的灌注不仅导致大量物质的输送,而且还允许临床医生进行支气管肺泡灌洗以去除炎症介质。Wiswellet al。23使用人类重组蛋白- b表面活性剂制剂,将其输送到每个支气管肺段。在本研究中,对材料进行抽吸,以努力去除至少50%的灌注体积。这些研究人员表明,被取出的液体中含有大量的炎症介质。
需要回答的问题是,外源性表面活性剂一旦进入受伤的肺部会发生什么?沃姆拉斯的手稿et al。24在本期的欧洲呼吸杂志报道了外源性表面活性剂对严重急性呼吸窘迫综合征和感染性休克患者生化和生物物理性质的影响。这些研究人员获得了外源性表面活性剂给药前3小时、15-18小时和72小时的支气管肺泡灌洗样本。在使用表面活性剂之前,这些患者肺泡蛋白负荷大,表面活性剂大聚集体百分比降低,磷脂酰胆碱损失,载脂蛋白(SP-A, SP-B和SP-C)显著减少,表面活性剂功能活性降低。表面活性剂的施用导致磷脂池显著增加,但肺泡蛋白负荷仍然很大。表面张力降低性能明显改善,但未完全恢复。这些样品对内源表面活性剂的生化性能和功能性能也有显著影响。因此,支气管镜下给予表面活性剂可改善ARDS患者表面活性剂的某些生化和生物物理特征。
这些研究对临床医生有什么启示?外源表面活性剂治疗急性呼吸窘迫综合征可显著改善氧合和生存,但必须大量使用。直接支气管镜下灌注可能是达到这些效果的一种方法。虽然表面活性剂制剂未被联邦药物管理局批准用于急性呼吸窘迫综合征患者,但这些数据表明,它可能是急性呼吸窘迫综合征和难治性低氧血症患者的重要辅助治疗方法。
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