文摘
选择性白细胞贩运和招聘主要是由一个特定的家庭小蛋白质称为“趋化因子”。这个大家庭牧羊人和导游白细胞通过他们的生活,促进他们的发展,调节他们的交互与其他类型的白细胞,并指导他们招聘网站的炎症。
通过趋化因子的行动,过敏原致敏是过敏性哮喘的监管,通过控制移民的树突细胞,T -淋巴细胞,肥大细胞和嗜碱粒细胞。随后,过敏性炎症是由chemokine-directed招聘的嗜酸性粒细胞,嗜碱性粒细胞和淋巴细胞。疾病包括癌症和慢性阻塞性肺疾病间质纤维化是趋化因子受体对抗所有的潜在目标。
先天免疫(早期的脂多糖等模式识别对刺激的反应,病毒蛋白和细菌的DNA)需要特定的免疫的桥梁和抗体生产和免疫记忆。再次,趋化因子可能是这些反应的基本介质。
趋化因子是白细胞内稳态和炎症的基本监管机构,和他们对抗的小分子趋化因子受体拮抗剂可能巨大的重要性在未来人类呼吸道疾病的治疗。
过去15年已经看到爆炸的小蛋白质细胞因子,调节白细胞贩卖。与人类基因组的测序接近完成,研究人员可能不是远离知道究竟有多少这些趋化细胞因子(“趋化因子”)存在,又有多少他们可能通过受体。然而,科学是很长的路从了解这些系统的细节,尽管受体拮抗剂对许多受体目前的发展。
更好的理解这些通路的影响在呼吸道疾病可能是巨大的。整个免疫系统的功能取决于白细胞贩卖的规定,无论在稳态水平(如。t细胞发育、本地化的肥大细胞和嗜酸性粒细胞粘膜表面,未成熟树突状细胞表面与环境,如肺、皮肤和鼻粘膜)和细胞在积极招聘网站的炎症。
药物开发在这个领域是针对趋化因子受体拮抗剂的生产1- - - - - -4。这些旨在防止白细胞迁移和活化,阻止体内平衡或炎性通路,或两者的结合。因此,趋化因子受体拮抗剂(CKRAs)将几乎不可避免地成为目标疾病的炎症已经越过边界的有益的(如。清除有害的细菌感染的肺炎)。有很多这样的例子,这些条件在呼吸道疾病,包括哮喘、肺间质疾病如特发性肺纤维化和结节病,慢性阻塞性肺疾病和急性呼吸窘迫综合征,等等,不一而足。这是一个理论上的可能性,药物修改趋化因子函数也可以用来增强免疫反应,如。通过促进antituberculous免疫活动,通过使用受体受体激动剂或CKRAs修改辅助细胞类型的1/2 (Th1/2)对病原体的反应。CKRAs癌症可能是另一个可行的目标;肺肿瘤的血管生成在一定程度上依赖于趋化因子(特别是通过受体CXCR2代理),最近,转移的乳腺癌细胞已被证明是依赖于趋化因子受体CXCR45。调制的血管生成也可能目标间质性肺疾病如特发性肺纤维化6,7。
CKRAs效用之前在这些条件下可以预测准确,然而,趋化因子通路,它们依赖于仍然需要被理解。呼吸道疾病可以从一个相对简化的角度;炎性疾病都表明重叠依赖途径具有许多共同的特征,巧妙地修改,影响最终的结果。然而,这种说法是否属实,炎性疾病的范围,可以折磨肺暗示一个庞大复杂的系统来支持这样一个多样性的结果和过程。因此,个人CKRAs可能表现出选择性治疗,但也可能带来意想不到的后果对免疫系统功能。
炎性疾病是依赖于多个白细胞类型,从发起人细胞(如树突状细胞),效应细胞(中性粒细胞等)、嗜酸性粒细胞和自然杀伤细胞,调控细胞(如各种亚型的淋巴细胞),效应和“破案”细胞(单核细胞等)。所有这些细胞可以单独招募,仔细的分阶段对组织侮辱的反应;例如,嗜酸性粒细胞的招聘网站的过敏性炎症是紧随其后的是t细胞积累的后阶段8,9。为了实现这一点,需要单独的趋化因子和趋化因子受体途径,通常结合其他重要的选择性控制系统,如特定的粘附分子表达内皮炎症部位。
趋化因子和趋化因子受体途径的基本组织是相对清晰的(表1⇓)。趋化因子是由结构分组,这取决于二硫化物保守的半胱氨酸残基之间的债券。主要有两个家庭,CC和科学家,这取决于这些半胱氨酸残基的组织。命名这些分子,以前描述(如。“eotaxin”新兵嗜酸性粒细胞12),或者更偶尔,部分深奥的(如。调节激活正常t细胞表达和分泌(咆哮)13),已经被合理化,通过编号CC和科学家趋化因子配体(如。eotaxin现在CC配体11日CCL11缩写)10。的受体结合也编号;的受体eotaxin被CC趋化因子受体3 (CCR3)14,15。进一步说明,典型的科学家趋化因子和中性粒细胞化学引诱物,白介素8 (IL),已被改编了CXCL8和信号通过受体CXCR2 CXCR1。研究人员现在可以开始配合这些基础科学途径与临床呼吸道疾病?
表1 -
趋化因子及其受体(改编自兹特尼克和Yoshie10和11)。
趋化因子和哮喘
在这一节中讨论的趋化因子受体都是目标修改疾病药物开发的潜力。过敏性哮喘的基本机制是抗原致敏的过程中,在处理抗原呈现给幼稚t细胞在淋巴结。树突状细胞是重要的专业的抗原递呈细胞,有证据表明,未成熟树突状细胞可能招募组织通过趋化因子CCL20的行为(巨噬细胞炎性蛋白质(MIP) 3α/肝-和activation-regulated趋化因子)CCR6。一旦激活,他们这个受体表达下调,取而代之,CCR7表达,其配体,CCL19 (MIP-3β),表示在淋巴结16- - - - - -19,从而指导antigen-bearing,激活树突状细胞从皮肤/粘膜表面淋巴器官。CCL19也可以招募t细胞淋巴结20.,并可能因此负责colocalizing这些细胞类型和促进建立一个抗原的反应。t细胞与b细胞的相互作用就需要建立抗原免疫球蛋白生成(在哮喘、免疫球蛋白e的),和b细胞的招聘还chemokine-regulated淋巴结21,22。
在急性哮喘发作的过程中,中性粒细胞和嗜酸性粒细胞招募到肺。中性粒细胞在哮喘的作用尚不清楚,尽管一些调查表明,一个以中性粒细胞为主的招聘模式可能是一个功能子组的严重哮喘患者23。中性粒细胞表达两个主要趋化因子受体,CXCR1 CXCR2,与越来越多的证据表明,CXCR2的主要受体参与招聘,同时CXCR1可能更多在中性粒细胞激活的作用2,24,25。嗜酸性粒细胞与大多数捐助者只表达一个主要趋化因子受体、CCR3的主要配体可能是CCL11 (eotaxin)和CCL24 (eotaxin-2)26。针对CXCR2或CCR3可能因此防止潜在的破坏性的招聘中粒细胞哮喘。复杂的这张照片,然而,捐助者之间的差异在粒细胞趋化因子受体表达,例如,嗜酸性粒细胞与大多数主题表达CCR3的主要受体,但在某些个体,CCR1在嗜酸性粒细胞招聘也有作用26,有一些报告的其他受体嗜酸性粒细胞、中性粒细胞不那么明确的意义27- - - - - -29日。
此外,其他途径,如激活补充蛋白质片段和类二十烷酸介质,可以有效的刺激器的粒细胞招募哮喘30.传言,而表现不佳的其他疗法以嗜酸性粒细胞(尤其是anti-IL-5药物,虽然只有一个研究已经发表31日)减少CCR3的兴趣是一个有吸引力的药物目标。这可能是一个错误,因为它似乎是不可能的,嗜酸性粒细胞哮喘炎症只是一个旁观者,但它确实表明,针对多种细胞类型与CKRAs块超过一个趋化因子受体可能是合适的。与这些活动原型药物已经被描述3。也,这可能是事实,嗜酸性粒细胞发展作为我们的宿主防御寄生虫的一部分,在发达国家,寄生虫病不太繁重,治疗目标嗜酸性粒细胞招募不可能有多余的免疫抑制的副作用比疗法针对中性粒细胞招募。
然而,如果没有说服力,嗜酸性粒细胞哮喘起到很大作用,t细胞的封锁招聘可能更大的兴趣。这个地区仍笼罩在一些神秘。例如,如果目标是影响t细胞功能的哮喘,哪方面需要操纵?t细胞遇到抗原处理的细胞如树突状细胞,通常在淋巴结的环境18。这表明CKRAs阻止t细胞(或树突细胞)招聘的淋巴结可能需要开发,防止敏感或引发刺激,尽管这并非没有潜在的风险,也许在非特异性免疫抑制的感应。然而,也有越来越多的证据表明,和b细胞抗原呈递援助可以发起当地肺微环境32,33。因此,招聘的t细胞肺也许应该有针对性和屏蔽。在这两种情况下,这个问题应该干扰产生的t细胞。有充分的证据表明,哮喘是很大程度上依赖于th2型t细胞分泌细胞因子il - 4、IL-5 IL-13,无疑在哮喘病理中发挥重要作用34。也有证据表明,Th1细胞因子,interferon-γ,也是生产的哮喘35- - - - - -37,也许不会让这Th1 Th2-dominated疾病潜在的重要组件。
抗原是否表示发生在肺和淋巴结,或两者兼而有之,似乎可能会有一个非选择性招聘的Th1、Th2细胞肺癌、相对保留或激活一个Th2组。或者,可能有当地代Th2-selective过敏性炎症趋化因子,导致招聘的Th2细胞。有任何证据的方法在体系内工作吗?t细胞可分为在体外成Th1、Th2型细胞,表达趋化因子受体的选择性模式(CXCR3和CCR5 Th1细胞、CCR3 CCR4和CCR8 Th2细胞38- - - - - -40)。这表明,趋化因子可能招募特定亚型的细胞,但是,在活的有机体内,几乎没有证据表明CCR3位点的表达过敏性炎症和CCR4已经信服与Th1、Th2细胞高度分化的细胞外的情况在体外。Th1其他受体可能是相对非选择性与Th2 (如。CCR1趋化因子受体CXCR4、CCR7 CXCR6),支持的假设淋巴细胞招聘相对无重点,关键问题是保持组织的某些子集。一些动物模型支持的角色非特异性t细胞的招募,如。由趋化因子受体CXCR441,但在其它模型,对抗CCR3 CCR4, CCR8,或者中和他们的配体可以调节航空公司代答42- - - - - -44。CCR4最近已被证明有在t细胞招聘在哮喘中的作用45。因此,当前最好的想法可能是网站炎症趋化因子的偏见,倾向,但不完全指定,招聘的特定子集的t细胞。趋化因子本身也可能有其他的角色,如。潜在的增强t细胞内细胞因子分泌组织46。因此,选择性CKRAs在特定疾病可能有用,但明确的预测早期试验的结果是很困难的。
趋化因子和先天免疫
目前的兴趣复苏的先天免疫系统功能,这令人难以置信的“老”进化系统继承了细菌,苍蝇和植物。先天免疫提供了一个快速反应对外来刺激(如。)通过模式识别受体介导的细菌如toll样受体(通常)。这些通常(目前有十个人类基因组中所描述的)都是关键信号蛋白对细菌脂多糖(LPS);TLR447,48),细菌有限合伙人/脂蛋白(TLR249,50)和细菌的DNA (TLR9识别51)。同一受体超家族的其他成员也参与Th1/2 t细胞功能的调节52。刺激的TLR信号通路组织导致炎症反应的快速生成和促炎细胞因子的生产,如il - 1、肿瘤坏死factor-α和趋化因子。白细胞也通常表达53,参与监管的功能。信号由有限合伙人,也许主要介导通过TLR4,引起中性粒细胞的寿命增加,可能upregulation嗜碱细胞组胺释放,改变表达的趋化因子受体表面的中性粒细胞和单核细胞(可能修改过敏原致敏过程),从多种细胞类型和趋化因子生成,包括白细胞和内皮细胞。内毒素反应可能发挥重要作用在建立过敏原致敏哮喘,有限合伙人coreceptor CD14的变化有功能意义发展的特异反应性(连同当前卫生假说理论)54动物,有初步证据表明TLR4信号缺陷可以修改敏感55。
细菌DNA的CpG图案,信号通过TLR9识别,可以过敏原致敏的模式产生深远的影响,过敏性疾病,单核细胞增殖和生存56,57。效应细胞的敏感性,如中性粒细胞和单核细胞,toll样受体激动剂,表明这些古老的途径可能是相当重要的调节急性肺部炎症。也有越来越多的证据表明,TLR表达式是监管的网站noninfective炎症,如心肌58。通常和趋化因子受体之间的相互作用可能是一个迷人的和富有成果的领域研究的肺部炎症。
这些趋化因子和toll样受体科学新发展创造了新的目标,无疑会成为治疗人类疾病的重要性,通过控制白细胞招聘和激活。最终,这将是难以预测的后果个体受体拮抗剂,直到它们在人类疾病,但很有可能,他们将重要的添加到当前药理医疗设备。
- 收到了2001年6月18日。
- 接受2001年9月28日。
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