文摘
睡眠呼吸障碍与肺动脉高压和血细胞压积。呼吸暂停的多个事件在这种情况下引起慢性间歇性缺氧和高碳酸血症但这种血气变化对肺动脉压力的影响或血细胞压积是未知的。目前测试的假设慢性间歇性hypercapnic缺氧导致肺动脉压力和红细胞生成增加。
老鼠接受normoxia的交替和hypercapnic缺氧每30年代8 h为每周5天每天5周,模型的间歇性血液气体变化发生在人类的睡眠呼吸障碍。血细胞压积、红细胞计数和血红蛋白浓度测定每个星期和系统性动脉血压和心脏和肺重量在5周后测量。
与控制、慢性间歇性hypercapnic缺氧导致显著增加系统性(104.3±4.7毫米汞柱与121.0±10.4毫米汞柱)和肺动脉压力(20.7±6.8毫米汞柱与31.3±7.2毫米汞柱),右心室重量(表示为比率)和血细胞压积(45.2±1.0%与51.5±1.5%)。
结果表明,肺动脉高压和高血细胞压积与睡眠呼吸障碍相关是由慢性间歇性hypercapnic缺氧引起的。
睡眠障碍性呼吸影响1 - 4%的成年人1。它与多个集缺氧和高碳酸血症由于hypopnoea或呼吸暂停,这是间歇性的崩溃引起的上呼吸道(UA),称为阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA);最常见的睡眠障碍性呼吸),或者减少开车去呼吸,称为中央呼吸暂停2。与许多心血管相关的条件变化,包括增加肺循环和体循环动脉血压,右心室肥厚、心律失常和增加血球容积计。周日肺动脉高压存在于17 - 42%的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人3- - - - - -7和代表一个严重威胁患者的长期结果8。这些患者的肺动脉高压的原因是未知的。apnoeic事件期间,肺动脉压力严重增加9,大概是因为缺氧性肺血管收缩,这样重复的压力增加可能最终会导致白天肺动脉高压10。支持这个,它最近表明,慢性间歇性缺氧hypocapnic老鼠引起右心室肥大,这表明肺动脉压力增加11。然而,呼吸暂停都伴随着血碳酸过多症以及缺氧12,但这种组合的影响慢性间歇性血液气体变化对肺动脉压力是未知的。众所周知,慢性持续血碳酸过多症预防的影响持续缺氧对右心室重量和肺动脉压力13。因此,目前尚不清楚是否长期间歇性血碳酸过多症与长期间歇性缺氧会影响右心室重量或肺动脉的压力。然而,鉴于与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症协会的肺动脉高压,目前测试的假设慢性间歇性hypercapnic缺氧引起右心室肥厚,肺动脉高压。
肺动脉压力增加的另一个因素是引起血细胞压积。以往的经验显示,慢性间歇性缺氧hypocapnic增加了血细胞压积的老鼠11。慢性持续缺氧和高碳酸血症的结合极大地降低血细胞压积的增加引起的慢性持续缺氧13,但慢性间歇性缺氧和高碳酸血症对血细胞压积的影响还没有被研究。与肺动脉高压,的存在增加了阻塞性睡眠呼吸暂停患者的血细胞压积是可变的。有人建议,增加血球容积计只发生在白天低氧血的存在4。Hoffsteinet al。14报告没有变化或轻微的海拔在血细胞压积在一大群睡眠呼吸暂停患者没有白天低氧血,而腊克语et al。5并观察血细胞压积升高低血氧症没有白天。因此,在目前的调查,慢性间歇性缺氧hypercapnic在血细胞压积的影响,右心室重量和肺动脉压力检查使用老鼠模型,模拟hypercapnic缺氧的夜间模式在人类睡眠呼吸障碍。
材料和方法
雄性Wistar鼠(3个月)被用于这项研究。除了治疗和实验期间,老鼠被安置,四到笼子里,身子下h(光明:黑暗)光周期和有无限制的获取食物和水。
慢性间歇性缺氧hypercapnic治疗
动物被控制者在他们的头帽兜包围。使用的电磁阀,氮(N的混合物2)和二氧化碳(有限公司2)是分布式的头罩15年代流,减少了环境部分吸入的氧气浓度(F阿,我2)到6 - 8%,增加了环境部分吸气CO的浓度2(F我公司2)10 - 14%。其次是空气注入15年代允许F阿,我2和F我公司2回到名义。这个循环重复两次每分钟,每天8小时,每周5天5周。控制老鼠给空气15紧随其后的是空气15年代在同一流速hypercapnic缺氧大鼠。这个循环重复两次每分钟,每天8小时,每周5天5周。总之,16个hypercapnic缺氧大鼠控制和治疗。
环境F阿,我2和F我公司2在头罩将探针测量每日的O2分析器(Eliza双核,Gambro-Engstrom AB, Bromma,瑞典)和有限公司2分析器(capstar - 100 end-tidal有限公司2分析器,CWE Inc .,表现杰出,PA,美国)尽可能接近的鼻子hypercapnic缺氧大鼠在0 5分钟,4和8 h在整个治疗期间。这些值在0、4和8 h平均每天(图。1⇓)。血细胞压积、红细胞计数和血红蛋白浓度测定0天,7、14、21、28和35 5周的治疗期在微细管使用收集到的鼠尾动脉血液管。
肺动脉压力测量控制另一组老鼠,如上所述,在对待一群hypocapnic缺氧大鼠,作为描述11。
测量动脉的血氧张力和end-tidal二氧化碳张力
未经处理的大鼠被用来测量动脉氧张力系统(P啊,一个2)和end-tidal二氧化碳张力(P等,公司2)在normoxia / hypercapnic缺氧治疗。老鼠麻醉腹腔内(i.p)与40毫克公斤−1pentobarbitone (Sagatal罗纳Merieux有限公司埃塞克斯,英国)。一股动脉和股静脉插管,切口缝合关闭。套管是连接到一个三方利用安置一个O2电极针。小下腹正中切口是在脖子和一个小洞在气管通过使用热针。一个套管插入气管通过这个洞。洞里然后使用无毒胶和密封套管是安全的。套管是附加到公司2end-tidal分析器(capstar - 100 end-tidal有限公司2分析器,CWE Inc .,表现杰出,PA,美国)响应时间为0.33秒。老鼠被允许恢复并被放置到治疗开始间歇性hypercapnic缺氧治疗。肝素(1000 U·公斤−1,注射)是确保血液流动没有凝血。空气的交替15年代和hypercapnic缺氧治疗(N2和有限公司2每分钟)15世纪开始的两倍。P啊,一个2和P等,公司2连续测量,F阿,我2和F我公司2在车头也被监控。所有信号都是美联储数据采集系统和记录在电脑。
测量系统和肺动脉血压和心脏重量
5周的治疗后,大鼠麻醉了pentobarbitone (60 mg·公斤−1,i.p。)。颈动脉被曝光和插管,血压测量适当的附件校准压力传感器。插入气管插管。肺动脉压力测量使用包括肺技术13,15。这种技术有一定的优势在活的有机体内测量,它在技术上是容易使用和收益结果是独立的心血管和呼吸系统的变化或反射效果。肝素(1 U·g−1)是通过颈动脉插管注入。胸壁开放和肺动脉插管。肺切除很仔细,气管插管是连接到一个小动物呼吸机。肺动脉插管灌注是恒定流(0.02毫升·g−1·敏−1包含2%右旋糖酐)和生理盐水,肺动脉压力测量从一个侧臂的肺动脉插管使用压力传感器。通风机肺部充气和放气有限公司为5%250的速度在空气中呼吸分钟−1和2.5毫升的体积。
心脏被放置在一个4%福尔马林溶液为3天。这一次后,心被福尔马林和心房被修剪掉,丢弃。右心室是分开左心室和隔膜,这两个部分分别称重。右心室重量被表示为一个比左心室重量和体重的比率。
数据分析
值体重,权利和左心室重量、血细胞压积,红细胞计数、血红蛋白浓度、肺动脉压力,系统性动脉压和心率都表示为平均数±标准差和用于统计比较控制,hypocapnic缺氧和hypercapnic缺氧组使用方差分析(方差分析)和费舍尔最显著差异测试,与p < 0.05作为重要。
结果
在八个控制和六hypercapnic hypoxia-treated老鼠,食物和水的摄入量是测量在5周的治疗时期。控制老鼠摄入80.5±8.9 g·公斤−1·天−1食物和90.2±8.1毫升·公斤−1·天−1的水。这些值的类似hypercapnic hypoxia-treated老鼠(78.3±11.4 g·公斤−1·天−1和91.3±7.7毫升·公斤−1·天−1、食物和水,分别)。老鼠的体重控制和hypercapnic hypoxia-treated初的5周治疗期分别为343.7±28.5 g和348.6±35.9 g。最后身体重量35天后如表1所示⇓。重量变化对照组(n = 16) + 6.3±4.0%和hypercapnic缺氧组(n = 13)−5.6±4.6%。这些差异在统计学上意义重大。
急性间歇性hypercapnic缺氧对动脉氧张力的影响和end-tidal二氧化碳张力
P啊,一个2和P等,公司2不断监测在子群的老鼠暴露在相同的间歇hypercapnic缺氧条件的长期治疗组。图2⇓显示动脉血液的录音P啊,一个2,P等,公司2和吸入氧张力(P阿,我2),而老鼠呼吸空气(治疗开始之前),然后在normoxia的交替和hypercapnic缺氧。的P等,公司2六大鼠测量值在空气和hypercapnic缺氧事件分别为35.7±8.5毫米汞柱和63.6±8.6毫米汞柱,分别。
红细胞计数、血红蛋白浓度和血细胞压积
慢性间歇性hypercapnic缺氧导致血细胞压积显著增加,红细胞计数和血红蛋白浓度7天,14日,21日,28和35的治疗时期。之间没有明显差异值在7天,14日,21日,28岁或35。这些数据如图3所示⇓。35天,血细胞压积为51.5±1.5% hypercapnic缺氧大鼠相比,45.2 + 1.0%控制动物。
全身动脉血压,肺动脉压和心脏重量
慢性间歇性缺氧hypercapnic显著增加意味着全身动脉血压(104.3±4.7毫米汞柱与121.0±10.4毫米汞柱,分别控制和hypercapnic缺氧),但没有影响心率(370±16胜·敏−1,与371±11胜·敏−1、控制和hypercapnic缺氧,分别)。慢性间歇性缺氧hypercapnic也显著增加肺动脉压力从20.7±6.8毫米汞柱的对照组31.3±7.2毫米汞柱hypercapnic缺氧组。
表1⇑显示右心室重量表示为一个比左心室重量和体重,左心室重量作为体重的比例和总心脏重量体重的比率。左心室体重比未受影响,但右心室左心室和右心室重量体重比率显著增加在应对慢性间歇性缺氧hypercapnic,表明右心室肥大。
在一个单独的组hypocapnic缺氧大鼠(n = 8),还有一个显著增加肺动脉压力(39.1±18.5 mmHg)相比,控制(n = 8, 22.7±7.9毫米汞柱)。
讨论
在目前的调查,间歇性的老鼠模型血气变化与睡眠呼吸障碍在人类显示慢性间歇性hypercapnic缺氧导致系统性动脉和肺动脉高压,增加血球容积计和右心室肥大。的下降P啊,一个2∼55毫米汞柱和动脉二氧化碳张力的增加(P,有限公司2)∼60毫米汞柱hypercapnic缺氧发作期间被弗莱彻相似值记录et al。16大鼠暴露于重复的hypercapnic缺氧两次每分钟6 - 8 h每天连续35天。
目前的一个主要区别模型和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者是在阻碍呼吸,产生显著的负胸廓内的压力2。这导致急性血液动力学的变化也可能导致慢性心血管变化9。相反,这个模型可以被视为一种优势,它允许研究的影响慢性血液气体变化独立于这些机械的变化。然而,该模型不能模拟所有的血气变化发生在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。这些变化是复杂的,所以可以伴随着缺氧血碳酸正常或高碳酸血症在呼吸暂停和低碳酸血后呼吸暂停12。身体重量的控制和hypercapnic缺氧大鼠的最后5周治疗没有显著不同。然而,实际hypercapnic缺氧大鼠的体重增加受损与控制老鼠相比,尽管摄入相似数量的食物和水。慢性持续缺氧可以损害正常的老鼠的体重增加17。而慢性持续缺氧独自孤单和连续血碳酸过多症影响体重增加,结合持续缺氧和高碳酸血症引起体重减轻13。慢性间歇性缺氧hypercapnic,弗莱彻et al。16表明治疗大鼠的身体重量的5周没有显著不同于控制,但实际体重有点受损。
平均动脉血压高16% hypercapnic缺氧组相比,控制。这种高血压影响慢性间歇性缺氧和高碳酸血症前面描述的16,18- - - - - -22和它的重要性源于明确阻塞性睡眠呼吸暂停综合症协会和系统性高血压23- - - - - -25。系统性高血压在本研究与左心室肥大有关。虽然弗莱彻和同事16,18- - - - - -22通常观察左心室肥大,在一项研究中他们发现,慢性间歇性缺氧hypocapnic没有影响左心室重量,尽管增加系统性血压19。在另一项研究中,sympathetic-denervated老鼠暴露在间歇性缺氧显示左心室重量的增加而不增加系统性血压21。这表明系统性高血压可能不会引起左心室肥大,但这是一个间歇缺氧本身的影响。弗莱彻和同事20.- - - - - -22经常观察肥大心脏的钱伯斯在应对慢性间歇性缺氧没有系统性血压的增加(这是阻止通过交感神经切除术或颈动脉体去神经)和这些工人提出,这是由于缺氧的直接影响。进一步的证据来源于人类与肺动脉的异常冠状动脉供应26。在这种情况下,左心室肥大但没有后负荷增加,这表明肥大是由于缺氧血液供应的心室肺动脉。
肺动脉高压的协会和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是有争议的17 - 42%的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者表现出昼夜肺动脉高压的存在3- - - - - -7。右心室重量在大鼠肺动脉压力线性相关,因此右心室肥大是肺动脉高压的索引27。右心室重量增加大鼠暴露于持续缺氧27每天2 h(缺氧42天28缺氧/ h 30分钟,每天8小时28天29日。然而,这些模式的缺氧与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。使用一只老鼠模型模仿阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的间歇性缺氧,弗莱彻和同事16,18,20.,21没有发现右心室重量的变化。然而,在一项研究中使用Sprague-Dawley老鼠,这些工人并显示慢性间歇性缺氧导致右心室肥大22和一个明确的增加右心室重量曾被证明,使用一个类似的模型11。目前的研究表明,慢性间歇性缺氧hypercapnic也导致右心室重量增加,表明提高肺动脉压力。慢性间歇性缺氧的影响或hypercapnic缺氧肺动脉压力先前没有被调查。众所周知,慢性持续缺氧有显著影响肺动脉压力和肺血管重塑的动物13,27。然而,Ooi认为et al。13表明血碳酸过多症结合缺氧显著降低肺动脉高压和右心室肥大后观察大鼠慢性持续缺氧,并在一定程度上抑制肺血管重塑与持续缺氧相关联。人们认为这种效应的连续血碳酸过多症也可能发生在间歇hypercapnic缺氧,因此可能预防肺动脉压力的增加。这种机制可以解释缺乏在许多阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者肺动脉高压。然而,与右心室肥大的发现一致,目前的结果表明,慢性间歇性缺氧hypocapnic和hypercapnic缺氧引起肺动脉高血压。的重要性,这源于肺动脉高压的建议不发展在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,除非它是伴随着白天低氧血3,30.。然而,阻塞性睡眠呼吸暂停患者肺动脉高压中观察到一些没有白天低氧血P啊,一个2> 80毫米汞柱)5或只有轻微低氧血(72毫米汞柱)31日和现在的结果支持这一观点,夜间情景hypercapnic缺氧导致缺乏持续缺氧肺动脉高压32。
有相当大的争议有关增加血细胞压积在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的原因。Hoffsteinet al。14表明,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者的间歇夜间低氧血并没有导致polycythaemia,虽然他们做的报告轻微海拔血球容积计值。布拉德利et al。3显示了血细胞压积和阻塞性睡眠呼吸暂停患者的肺动脉高压,但这些也提出了白天低氧血。高盛et al。33显示,在八个阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人,没有增加,血细胞压积尽管情节深刻的夜间低氧血。Chaouatet al。4表明,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者肺动脉高压也提高了血细胞压积。这表明肺动脉高压的原因是为提高血球容积计类似,即白天低氧血的存在4,7。然而,也有一些阻塞性睡眠呼吸暂停综合症病人肺动脉高压和提高血球容积计没有白天低氧血5。也许在某些情况下,间歇性缺氧的性质给予足够的时间来刺激红细胞生产。另外,因为伴随慢性持续血碳酸过多症已经被证明能够极大地减少血细胞压积增加引起的慢性缺氧的程度13,它可能是间歇性血碳酸过多症伴随间歇性缺氧减少红血球生成的响应。在目前的调查,慢性间歇性hypercapnic缺氧引起血细胞压积明显升高,这是明显的第七天,首先测量时,持续治疗期的持续时间。这表明,伴随血碳酸过多症并不妨碍间歇性缺氧的红血球生成的响应。
血细胞压积的增加是明显的第七天hypercapnic缺氧治疗。慢性持续缺氧也会增加血球容积计在这个时期13和以往的经验显示,慢性间歇性缺氧hypocapnic也增加血球容积计测量时7天11。然而,它是可能的速度响应可能涉及等离子体体积的变化。因此,等离子体体积减少红细胞生成没有任何变化可能导致血细胞压积的增加。然而,缺氧对等离子体的影响备受争议。在人类,例如,据闻缺氧引起多尿和尿钠排泄34或导致制尿和antinatriuresis35。同样,在老鼠、利尿和尿钠排泄36或制尿antinatriuresis37已被描述。然而,最近的证据表明,大鼠急性缺氧导致制尿和antinatriuresis38,39慢性缺氧,导致正常的肾功能40。因此,相信降低等离子体体积增加血球容积计是一个不太可能的因素在目前的实验。
目前的数据显示,暴露于慢性间歇性hypercapnic缺氧诱导的反应包括红细胞生成,右心室肥大和肺循环和体循环高血压。这些影响可能是由于改变的基因表达模式和主要的这些基因的转录激活低氧诱导因子141。因此,低氧诱导因子1已被证明参与肺循环和体循环高血压、红血球生成的和右心室肥厚性反应41。此外,部分缺陷的小鼠低氧诱导因子1显示polycythaemia受损发展,右心室肥厚,肺动脉高压和肺血管重塑42。
总之,使用大鼠模型的慢性血气变化发生在人类阻塞性睡眠呼吸暂停期间,已经表明,慢性间歇性缺氧hypercapnic使血细胞压积的增加,肺动脉高压和右心室肥大。然而,目前尚不清楚这些导致老鼠如何转置人类患有阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,特别是程度和持续时间等可能导致缺氧和高碳酸血症的慢性心血管变化。
确认
作者希望感谢t·道林和j . Slattery技术援助。
- 收到了2000年9月9日。
- 接受2001年3月26日。
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