文摘
呼吸道疾病是目前使用诊断分类标签如哮喘、慢性支气管炎和肺气肿。当前的定义这些分类可能不反映气道疾病的表型在社区里,可能有不同的疾病过程,临床特征和对治疗的反应。本研究的目的是利用聚类分析来探索临床表型社区人口与呼吸道疾病。
人口随机样本的25 - 75岁的成年人进行了详细的调查,包括临床问卷、肺功能测试,测量一氧化氮,血液测试和胸部计算机断层扫描。聚类分析进行的小组目前呼吸道症状或阻塞性肺量测定的结果。
对象与一个完整的数据集(n = 175)包括在聚类分析中。五星团认同以下特点:集群1:严重和明显变量气流阻塞特性的过敏性哮喘、慢性支气管炎和肺气肿;单独集群2:肺气肿的特点;集群3:过敏性哮喘与嗜酸性气道炎症;集群4:轻微气流梗阻没有其他显性表型特性;在不吸烟者和集群5:慢性支气管炎。
确定了五个不同的临床表型气流阻塞。如果确认在其他人群,这些发现可能形成的基础修改分类气道阻塞的疾病。
呼吸道疾病是目前使用可能重叠的诊断标签分类,如哮喘、慢性支气管炎和肺气肿。这些疾病的特点是定义症状复合物,暴露于某些风险因素,变量的气流阻塞模式和气道高反应性,和不同类型的气道炎症和结构变化1- - - - - -5。这些疾病的定义随着时间进化的更大的知识发病机制和临床特点;然而,这导致了对他们的不精确,更清晰的认识与表型的重叠导致的困难区分彼此的障碍。例如,可逆气流阻塞,哮喘的生理特点和临床特征,可能存在于大部分科目与慢性支气管炎或肺气肿6,7。此外,长期哮喘患者可能显示一个加速肺功能丧失,导致不可逆的气流阻塞8- - - - - -10。它也承认不同表型的哮喘可以在他们对治疗的反应明显不同11,12。慢性支气管炎痰被定义为慢性的存在,症状复杂,通常出现在哮喘13。虽然使用的气体传输测量和计算机断层扫描(CT)增强了诊断肺气肿的能力,仍然依赖于病态表象的定义14。此外,目前对慢性阻塞性肺病(COPD)的定义是基于不完全可逆的气流阻塞的存在(post-bronchodilator用力呼气量在1 s (FEV1)/用力肺活量(FVC) < 0.7),独立存在的慢性咳嗽和痰液或气肿肺部结构变化的存在14。
这些限制导致建议一个新的分类法是必需的,为了更好地定义气道阻塞的疾病3,15- - - - - -18。从概念上讲,疾病的表型重叠气道阻塞的维恩图来表示格式1,2,19。然而,这导致了≥15表型,很难区分的发病机理,对治疗和预后。最近的提议也存在类似限制对哮喘为多个重叠的表型进行分类18。
另一种方法是使用技术,如聚类分析来描述的模式基于临床疾病,呼吸道疾病的发病机制和生理特征。这种方法曾被用于特征明显哮喘和慢性阻塞性肺病的患者人群,至少有四个表型子组的气道疾病被确定3。它也被用于三个独立与哮喘患者群体,几个临床相关的表型子组的哮喘被确定12。
然而,呼吸道疾病的负担并不局限于诊断患者群体。许多人与呼吸道疾病在社区不符合标准的哮喘的诊断标准20.或慢性阻塞性肺病21或符合标准,但确诊19。在目前的研究中,一个随机的调查社区人口进行,利用详细的临床、免疫、生理和辐射数据。那些与呼吸道疾病是由当前的存在呼吸道症状或阻塞性肺量测定的结果;之前的诊断哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病不是必需的。聚类分析被用来探索临床表型的呼吸道疾病社区人口。
方法
主题
惠灵顿呼吸道调查的参与者(n = 3500)随机选择从选举登记,并均匀分布性跨五个十年年龄25 - 75岁不等19,22,23。受试者发送一个简单的邮政问卷寻求人口,呼吸和吸烟历史数据。返回的2319名受试者完成问卷邀请进行一项访谈式问卷调查之后,肺功能测试,呼出一氧化氮分数(F伊诺)测量,血液检查,CT扫描和最大流量的日记。这项调查是由中央区域伦理委员会批准(卫生部,惠灵顿,新西兰),从每个主题和书面知情同意了。
详细的问卷调查
所有参与者完成一份详细的书面问卷调查,从一系列验证问卷的编制,由一个训练有素的官一个标准化的方式,如前所述22在线(见补充材料)。
肺功能测试
肺功能测试进行了使用两个全身体积恒定体积描记器加热pneumotachographs和气体分析器(Masterlab 4.5和4.6;Erich-Jaeger、维尔茨堡、德国),后最大流量进行监控,详细描述了其他地方23在线(见补充材料)。
血液测试
总血清免疫球蛋白(Ig) E水平测量使用罗氏模块化分析器(罗氏、巴塞尔、瑞士)。血嗜酸性粒细胞水平是衡量Sysmex xe - 2100自动完成血液细胞计数分析仪(美国Sysmex Mundelein, IL)。
F伊诺测量
的测量F伊诺使用一个在线没有进行监控(NIOX吗®;Aerocrine桑纳,瑞典),如前所述24在线(见补充材料)。
CT扫描
胸部CT扫描的进行使用一台机器(GE Prospeed;通用电气横河医疗系统、东京、日本),如前所述25在线(见补充材料)。
统计方法
聚类分析是一种技术,定义了每个主题从彼此的距离根据合并后的值,测量特征的多维向量,。使用矩阵的距离测量,聚类分析发现组织相似的主题比其他组。它可以用来描述疾病的表型不需要历史或任意的先天的假设分类。受试者被包含在聚类分析中选择,如果他们有一个pre-bronchodilator FEV1/ FVC的比例< 70%和/或在过去12个月曾笑谈。
进行聚类分析的数据集使用以下九个变量描述的主题定义为:1)pre-bronchodilator FEV1/ FVC比率表示为一个百分比;2)pre-bronchodilator FEV1表示为一个百分比的预测价值;3)post-bronchodilator FEV的变化1从基线,表示为比例;4)功能余气量表示为一个百分比的预测价值;5)扩散能力的肺一氧化碳/肺泡体积调整的血红蛋白水平和表示为一个百分比的预测价值;6)血清免疫球蛋白e浓度的自然对数;7)的意思F伊诺;8)吐痰,定义为一个问题的积极回应“你通常把从你的胸部或痰痰在你的胸部,很难打开当你没有感冒?”;和9)累积烟草香烟消费(久)。
变量选择提供措施的气流阻塞,支气管扩张剂可逆性,恶性通货膨胀,气体传输,特异反应性,嗜酸性气道炎症、痰液生产和终生吸烟。变量同样加权,IgE的对数函数是用来确保极端值没有形成集群。
聚类分析的目的,高尔半岛距离测量,这是有意义的连续和分类变量,使用26。两种不同的方法被用于聚类分析。主要方法是凝结的算法使用艾格尼丝集群功能(R统计软件包)。二次使用戴安娜函数方法分裂算法(R统计软件包)26。烧结的方法从每个人开始导致聚类分析当作单个集群,然后加入人最亲密的距离度量在特定集群。分裂的方法从所有个体组合成一个集群然后分拆个人和群体相距最远的距离度量。不同算法使用稍微不同的技术来有效地完成大量的可能的组合的个人和集群连接或分离过程的每一步。这些技术被描述所产生的集群使用他们的汇总统计。树图或系统树图给出了显示进步的部门或加入集群的过程。减少点树图中选择避免集群不到五个科目,和目标≥10科目/集群。除了九个主要变量,其他集群的表型特征也在总结形式。
结果
749名受试者完成了调查模块显示类似的特征2319人完成了筛选问卷,如前所报道22。的749名受试者中,250人符合入选标准的聚类分析,pre-bronchodilator FEV 103 (41.2%)1/ FVC比< 0.7,86(34.4%)报告在过去12个月内喘息和61(24.4%)会议两个标准。一些受试者缺失的数据,尤其是F伊诺测量,由于技术问题与设备测试的日子。排除这些主题与缺失的数据导致正在进行的聚类分析与一个完整的数据集。175例研究对象的特点如表1所示⇓。所有变量的对象与数据是类似于那些缺失的数据。
使用艾格尼丝的聚类分析方法确定了五个不同集群基于九个变量纳入模型(表2所示⇓- - - - - -⇓4⇓)。集群1分组受试者特征表明一个重叠综合征与过敏性哮喘、慢性支气管炎和肺气肿。这个集群表现出严重的支气管扩张剂可逆性气流阻塞和最大程度和最大流量的变化。额外的特征包括伴随的湿疹和鼻炎,大量吸烟和显著降低了生活的质量。
2集群分组的特征伴随哮喘或慢性支气管炎肺气肿但没有的特性。类似于集群1,这些主题显示严重的气流阻塞和沉重的吸烟者,但是,相比之下,最小的支气管扩张剂可逆性,nonatopic展出。
集群3分组受试者与那些高度过敏性哮喘和湿疹和鼻炎相伴,明显提高了F伊诺,表明嗜酸性气道炎症。这个集群没有慢性支气管炎或肺气肿的特性。
集群4分组受试者有轻微气流梗阻但没有特性表明肺气肿或慢性支气管炎,占主导地位的过敏性体质或吸烟史。
集群5分组受试者气流阻塞和慢性吐痰,但未伴有肺气肿或主要吸烟史。这一组的其他特性包括伴随的湿疹和鼻炎,适度增加F伊诺和血液嗜酸性粒细胞水平。
使用戴安娜的聚类分析方法确定了四种疾病集群基于九个变量纳入模型(表5所示⇓- - - - - -⇓7⇓)。集群1、2和4非常类似于集群1,2和5使用艾格尼丝方法。集群3代表艾格尼丝集群3和4的组合没有区分的基础上F伊诺或IgE水平。
集群的系统树图分析使用艾格尼丝和戴安娜方法如图1所示⇓和2⇓,分别。
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/34/4/812/F1.medium.gif)
树图的艾格尼丝的方法。高尔半岛的距离是指集群连接的距离。各个分支之间的距离是没有单位的。
![图2 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/34/4/812/F2.medium.gif)
戴安娜树图的方法。高尔半岛的距离是指集群之间的距离。各个分支之间的距离是没有单位的。
讨论
目前聚类分析表明,气道阻塞的综合征可分为根据五个不同的表型。这提供了一种自然的分类,如果确认在其他的研究中,可以提供一个修改分类气道阻塞的疾病。
有许多方法论的问题相关的解释目前的发现。首先是选择的病人人口从一个随机样本,从而确保结果大致generalisable。受试者有肺功能测试结果或当前呼吸道症状表明气流阻塞被包括在聚类分析中,从而确保所有形式的气流阻塞都包括在内。这种方法不同于以前,主题与哮喘或慢性阻塞性肺病的诊断包括病人不符合这些严格的诊断标准被排除在外3。以往的经验显示,只包含那些受试者满足严格的诊断标准为哮喘或慢性阻塞性肺病导致大多数哮喘或慢性阻塞性肺病患者在社区被排除在这些研究20.,21。聚类分析不是在整个人口样本进行任何信号相关气流阻塞会被更大的噪声nonobstructed组。
另一个问题是变量的选择包括在聚类分析中。分析仅限于9个变量,选择反映了假定的机制和临床特征不同的表型,并有最好的机会基本集群之间的歧视,确保没有太接近测量的变量相同的特征。一些,但不是全部,变量选择以前被证明为单独的维度的描述哮喘和慢性阻塞性肺病3,27,28。变量,如性别,年龄,这代表特征的参与者,而不是疾病表型的表达是不习惯。吸烟史是一个例外,因为分配吸烟者的共同临床实践与喘息或气流限制慢性阻塞性肺病的诊断。
没有正式的评估最优数量的集群在目前使用的算法分析。使用的方法是将树图的割点给≥10科目/集群。检查树的情节暗示这是一种合理的方法。
使用分裂戴安娜的聚类分析算法识别四个截然不同的族群。这非常类似于五个不同组与烧结的艾格尼丝算法,除了一个集群代表艾格尼丝集群3和4的组合,没有区分主题的基础上F伊诺或IgE水平。由于措施的证据F伊诺是一个重要的表型特征,反映了气道嗜酸性粒细胞的炎症反应的程度和预测反应吸入激素(ICS)治疗呢29日,30.使用艾格尼丝,我们认为聚类分析算法是更大的临床意义。
一个重要的考虑因素,这种固有的任何研究,是疾病修饰治疗有可能修改临床变量。这主要涉及ICS治疗,21 - 42%规定的科目在每一个组。不可能克服这种混淆通过研究设计或分析,因为只包括科目没有规定ICS治疗会导致排除那些最重要的临床疾病,从而不generalisable随机人口与气流阻塞。然而,女性的观察,使用类似的团体之间表明它可能没有显著影响集群。
在五个不同的表型鉴定与烧结的艾格尼丝算法,有两组的特征肺气肿二次吸烟。这两组表现出最严重程度的气流阻塞和恶性通货膨胀,显著减少气体传输,更高的宏观肺气肿发病率在CT扫描和同样沉重的接触烟草烟雾。然而,这两个组的其他特征明显不同。一组(集群2)肺气肿的古典特征,无慢性吐痰,最小的支气管扩张剂可逆性和低水平的血清IgE和F伊诺。相比之下,另一组(集群1)显示,最大程度的支气管扩张剂可逆性和峰值流量变化的所有五个集群,强烈过敏性的IgE水平和湿疹和鼻炎的存在,和表现出慢性痰生产。结果,这一组可以被认为代表一个重叠障碍特征的肺气肿,过敏性哮喘和慢性支气管炎。
另一组与慢性痰生产集群(5)更紧密地代表简单的慢性支气管炎,肺气肿没有的特性,而不是与沉重的吸烟。这些课程通常表现出鼻炎和湿疹,暗示可能的异位性疾病发病机制中的作用。
其他两组(集群3和4)主要可以区分的基础上他们的F伊诺。一组(集群3)可以考虑给过敏性哮喘与嗜酸性气道炎症,显著提高了F伊诺(平均69.2磅),IgE水平高,明显的支气管扩张剂可逆性。另一组(集群4)显示轻微气流阻塞支气管扩张剂可逆性最小或最大流量变化,没有特性显示慢性支气管炎或肺气肿的表现型,和一个低F伊诺。可能这些后者主题代表一组与轻度疾病和间歇气流阻塞。
这些发现补充那些从之前的集群分析诊断哮喘或慢性阻塞性肺病患者3。特别是,他们证实存在重叠的过敏性哮喘、肺气肿、慢性支气管炎和支气管扩张剂可逆性气流阻塞严重,明显。这个集群展出最严重疾病根据气流阻塞的程度,要求住院,规定的治疗和生活质量,和,因此,代表一个特定的优先研究其发病机制和治疗。这些发现也支持先前的调查结果,可能有一个以上的哮喘组,没有肺气肿和慢性支气管炎,定义为特异反应性的存在与否和嗜酸性气道炎症3,12。这一发现的临床意义的优先大应对ICS治疗患者显著的嗜酸性气道炎症11,12,29日,30.。
现在发现也generalisability相关随机对照试验的结果哮喘和慢性阻塞性肺病20.,21。学科的重叠过敏性哮喘、肺气肿、慢性支气管炎组严重气流阻塞会被排除在哮喘的主要随机对照试验由于吸烟史,和慢性阻塞性肺病的试验由于其显著的支气管扩张剂可逆性。因此,有一个不充分的证据基础这组受试者的治疗气道阻塞最严重的形式。
应用程序当前的定义的哮喘、慢性支气管炎、肺气肿和慢性阻塞性肺病导致大量重叠,≥15潜在的表型。这可能代表一个混乱的主要原因由于难以区分这些表型的病原学、临床特征和对治疗的反应。我们已经表明,有证据考虑气流阻塞的综合症的定义的五个不同表型主要变量包含在目前的聚类分析。如果这些发现在其他人群得到证实,这五个表型可能形成的基础修改分类气道阻塞的疾病。优先将确定表型变化的响应不同的药物治疗。这些知识可能导致治疗专门针对表型组定义,而非一般意义上的哮喘或慢性阻塞性肺病,代表目前的管理方法。
感兴趣的语句
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脚注
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2008年11月17日。
- 接受2009年3月19日。
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