文摘
有关注长效β-agonist(腊八粥)药物可能增加哮喘死亡率的风险。
我们进行了一个系统的回顾,包括阿斯利康Formoterol临床试验安全数据库和诺华食品药品行政Formoterol简报文件。随机对照的临床试验持续时间≥4周,相比formoterol non-LABA比较器治疗哮喘的荟萃分析包括全因死亡率和哮喘死亡的风险。简单的应急表、皮托的一步法和贝叶斯分析使用。
从哮喘有42人死亡(9)记录在62年与49327名受试者的研究。简单的列联表可能性与formoterol全因死亡率的风险比为1.1 (95% CI 0.6 - -2.2)和哮喘死亡为2.7 (95% CI 0.5 - -26.7)。分析的其他方法使用“随机”和“暴露”分类的治疗给类似与广泛的信心和可信区间估计风险。
我们得出结论,没有足够的力量来确定formoterol会增加死亡的风险。然而,点估计的2.0 - 3.2倍的风险增加哮喘死亡并不让人放心,增加重量证明腊八使用在某些情况下可能会增加哮喘死亡率的风险。
历史发展的吸入拟交感神经药物治疗哮喘的特点是安全问题,特别是在使用是否会增加死亡的风险1- - - - - -6。担心安全的长效β-agonist(腊八粥)药物氟替卡松加沙美特罗和formoterol代表这历史上最新的一章7- - - - - -11。腊八粥的主要证据可能增加死亡率的风险来自于两家大型随机对照试验,英国全国监测研究氟替卡松加沙美特罗(社交网络)9,氟替卡松加沙美特罗多中心总部哮喘研究试验(智能)10。这些研究报道,氟替卡松加沙美特罗的使用导致了统计学无意义的三倍,显著增加到了原来的4倍哮喘死亡,分别与常规舒喘灵和安慰剂相比。然而,在智能研究中没有增加死亡率与氟替卡松加沙美特罗观察受试者服用伴随吸入激素(ICS)治疗。虽然这一亚组分析低功率的限制,它表明,风险可能被限制在使用氟替卡松加沙美特罗作为单药治疗不稳定患者哮喘不低于常规医疗护理。这符合病例对照研究发现报道,腊八粥的使用并不增加致命攻击的风险或突然死于哮喘12- - - - - -16。而这些流行病学研究也受到低功率和广泛的置信区间,这并非如此大的英国的病例对照研究12中,没有证据表明任何积极的腊八粥,哮喘死亡之间的联系。
为了应对冲突的证据,美国食品和药物管理局(FDA)已确认氟替卡松加沙美特罗和formoterol的可用性,但要求“黑匣子”产品标签上的警告17。美国食品和药物管理局还建议,还需要进一步的研究来提高理解的性质和大小腊八治疗的风险。由于死亡的罕见哮喘临床试验,解决这个问题的建议的一个方法是进行临床试验的荟萃分析的具体腊八氟替卡松加沙美特罗和formoterol。这种方法已经在最近的一项荟萃分析的严重不良事件的风险接受氟替卡松加沙美特罗+ ICS的病人相比,ICS18。据报道严重恶化的风险减少和不影响与哮喘有关的住院治疗的风险。然而,由于与哮喘有关的死亡率很低(中一人死亡20966人),这是不可能的,以确定氟替卡松加沙美特罗添加到ICS治疗,推荐在国际准则19,20.影响,死亡的风险。
最近,一个荟萃分析哮喘死亡率的风险与formoterol治疗已被报道21。关键发现是,由于哮喘死亡率很低,分析能力不足,尽管这一点估计是符合病人服用formoterol死亡的风险增加,置信区间宽,差异没有统计学意义。研究的设计可以被认为是有缺陷的,尊重的临床试验中没有non-formoterol比较器臂是包括在内。社论中概述,这降低了估计的哮喘死亡率与formoterol治疗相关的风险22。其他方法论问题是研究formoterol由诺华不在,这多个进行亚组分析,由于小并不合理的死亡人数包括在数据库中。在目前的手稿,我们报告一个随机对照试验的系统性回顾和荟萃分析formoterol克服这些方法论的问题,以确定其使用与死亡率的风险增加相关。几种不同的分析方法已经被用于调查的敏感性哮喘死亡率风险的估计。
方法
搜索策略
搜索包含关键字的研究“哮喘”和“formoterol”或“eformoterol”进行了Medline, Cochrane系统评价的数据库,科克伦中央注册的对照试验,EMBASE和CINAHL 2007年3月。所有相关的参考书目中研究也调查了。试验没有排除语言的基础上。摘要和海报展示也包括在内。我们还要求安全数据从阿斯利康(英国伦敦)和诺华(瑞士巴塞尔)。阿斯利康公司为我们提供了一个安全的数据库formoterol的所有临床试验。诺华公司无法为我们提供一个类似的数据库,但提到我们诺华公司提交FDA肺部过敏药物咨询委员会会议23。
入选标准
包含的荟萃分析,研究了随机,控制,临床试验的持续时间≥4周,相比formoterol ICS(作为一个单独或组合/腊八吸入器)与non-LABA比较器治疗哮喘的管理。
排除标准
Non-randomised试验、交叉研究和研究时间< 4周被排除在外。研究没有比较器治疗和那些使用氟替卡松加沙美特罗为唯一比较器也被排除在外。试验中,氟替卡松加沙美特罗代表之一,包括许多不同的比较器处理,但只有non-salmeterol比较器治疗包括在分析中。
数据提取
两个审稿人信息提取死亡发生随机治疗期间发表的研究。调查人员正在联系如果发表的手稿没有状态是否发生死亡。如果公布的数据之间的任何差异发生和阿斯利康数据库或诺华FDA提交,后者被视为权威。死亡是归类为与哮喘有关的或由于另一个原因。
结果测量
主要的结果变量是死亡人数。次要结果变量的死亡是由于哮喘。
统计方法
三种统计方法被用来确定与formoterol治疗相关死亡率的风险。第一种方法是简单的列联表的优势比由一个精确的方法在SAS 9.1版本(SAS研究所有限公司、卡里、数控、美国)使用“频率”过程。第二种方法是皮托的一步优势比,根据Bradburn给出的公式et al。24。第三,贝叶斯方法实施WinBUGS 1.4中使用包“R2WinBUGS”R统计程序25。泊松分布和一个偏移量与数周的观察和试验的受试者人数为formoterol和比较器的胳膊。两个先验分布被使用:“模糊先验分布的影响大小,并根据智能试验“信息化的先知先觉”信心限制的结果变量10。前用于死亡人数优势比的置信区间为0.8 - -2.1的所有死亡聪明审判10。对哮喘死亡,使用的置信区间,1.2 - -15.3。
主要分析进行根据formoterol或在随机比较器治疗。敏感性分析也进行根据接触formoterol (即。定义为接触formoterol受试者随机对照治疗那些收到formoterol疗法)日常维护和排除受试者接受氟替卡松加沙美特罗作为日常维护治疗(即。病人随机formoterol或比较器治疗接受氟替卡松加沙美特罗作为日常维护治疗被排除在外)。这种方法是必需的,因为,在救济(现实生活的有效性Oxis®Turbuhaler®需在哮喘病人)的研究26,其中包括超过一半的死亡包括荟萃分析中,约有30%的受试者继续使用定期维护formoterol或氟替卡松加沙美特罗治疗整个研究。
结果
研究特点
研究发现通过搜索策略,作为推荐的QUOROM(荟萃分析的报告质量)的声明中,如图1所示⇓。62个研究共有49327名受试者符合入选标准的分析(见参考列表的研究在网络数据补充)。共有27821名受试者随机formoterol-containing产品和21506 non-LABA产品(见表E1的在线数据补充)。这代表12074 person-yrs formoterol治疗和10408 person-yrs比较器治疗。比较器治疗安慰剂(或没有治疗),短效β-agonist和其他疗法在47岁,25岁和四个研究,分别有14研究多个比较器治疗。试验的平均持续时间(范围)18岁(4-52)周。参与者的年龄范围是4 - 91岁,独自和11个研究进行了孩子。
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/34/4/803/F1.medium.gif)
搜索策略。慢性阻塞性肺病:慢性阻塞性肺疾病。
阿斯利康Formoterol临床试验安全数据库提供详细信息33研究符合纳入分析的标准。总共33研究包括37419例代表75.9%的受试者纳入分析。诺华FDA formoterol提交摘要形式呈现数据从数据库集成的对照试验formoterol包括5907名受试者暴露于formoterol和3684例接触到比较器产品。
伴随的ICS
62年的31个研究中,所有病人收到了ICS的随机治疗。在一项研究中,60%的患者接受了ICS作为随机治疗的一部分27。在八个研究中,ICS被作为试验协议的一部分。在剩下的22个研究中,伴随的ICS被允许和报告使用44 - 100%的受试者。
文档的死亡
62年的研究,临床死亡的细节可以从33个研究中包括阿斯利康数据库。一个额外的7项研究报告是否死亡发生在出版的手稿。我们试图联系校长或高级作者从剩下的22个研究来获得关于死亡的信息,和接收响应这些研究的13。阿斯利康数据库中有六人死亡鉴定没有报告的出版的手稿28- - - - - -31日。研究Pleskow的死因et al。32是说的呼吸;然而,在诺华FDA提交,这是修改后的“死亡与哮喘有关的”。在冯·伯格的报告et al。33死,最初被归因于蛛网膜下腔出血;然而,阿斯利康数据库报告的死因是呼吸衰竭/哮喘有关,随后报告一个错误34。
有不同的救济研究死亡的细节26之间的报道,在出版的手稿和阿斯利康数据库。这些需要详细提出了超过一半的死亡包括在目前的荟萃分析发生在救济的研究。阿斯利康数据库报道,17862名患者随机接受6个月需治疗formoterol 4.5μg或舒喘灵200μg,而出版的手稿报道,18124名患者被随机。阿斯利康数据库报道,通过随机formoterol组有15人死亡和舒喘灵组9人死亡。相比之下,手稿出版说明,有13人死亡。formoterol组和舒喘灵组11人死亡。为了应对我们的查询关于这种差异,阿斯利康建议这种差异是因为一个病人随机舒喘灵错误地收到formoterol,而另一个病人,也随机舒喘灵,交换药物formoterol-randomised病人在医生访问和2天后死亡;医生不能确定哪些药物使用在这些2天。阿斯利康全球还建议监管当局被告知,有15 - 9人死亡formoterol和舒喘宁组,分别。按照意图治疗原则,13岁和11岁死亡formoterol和舒喘灵治疗组主要分析中使用了随机,而分别为15和9例死亡被接触分析中使用。
有关救援研究的另一个重要议题是定期维护的腊八治疗的继续使用∼30%的受试者在研究。有维护氟替卡松加沙美特罗治疗2919例,其中1429年和1490年被随机formoterol舒喘灵,分别。有维护formoterol治疗1901例,其中932年和969年分别随机formoterol和舒喘灵。当受试者接受维护氟替卡松加沙美特罗被排除在外,有8466名受试者暴露于formoterol但不暴露于氟替卡松加沙美特罗,和6477名受试者暴露于舒喘灵,但没有接触到formoterol或氟替卡松加沙美特罗(参见图E1在线数据补充)。没有其他的研究,包括荟萃分析包括受试者在维护相伴氟替卡松加沙美特罗或formoterol治疗,这是贯穿研究。
主要发现
有九人死亡由于哮喘(表1⇓由于其他原因),33人死亡,其中18例心脏原因归因于(表2所示⇓)26,28- - - - - -39。死于哮喘的患者中,5个规定的七个病人随机formoterol ICS(如随机或背景维持疗法),和一个两个病人随机non-LABA比较器规定ICS治疗(如随机或背景维持治疗)。
简单的列联表的优势比与随机formoterol治疗相关死亡率的风险如表3所示⇓。1.1 -和所有原因的死亡率和死亡的风险增加2.7倍与formoterol哮喘治疗未达到统计上的显著水平,风险的估计和置信区间宽(分别为95%独联体0.6 - -2.2和0.5 - -26.7)。
类似的风险估计formoterol治疗随机观察皮托的优势比,利用固定和随机效应模型优势比为1.2 (95% CI 0.6 - -2.2)和2.8 (95% CI 0.7 - -10.4)哮喘死亡率和死亡原因,分别(表3所示⇑)。
贝叶斯估计与随机formoterol治疗相关的风险如表3所示⇑。后估计(可信区间)的3.2(1.3 - -8.7)倍的风险增加哮喘死亡是基于之前的哮喘死亡危险增加四倍聪明的研究10。
在敏感性分析,当formoterol治疗是基于接触(维护和随机治疗),和接触氟替卡松加沙美特罗伴随的维持疗法被排除在外,总共有36人死亡,其中8个是由于哮喘(表1⇑)。被观察到了类似的风险估计的三种方法分析当formoterol和比较器治疗以这种方式被暴露评估(表4所示⇓)。
讨论
这样的系统回顾和荟萃分析已经确定没有足够的权力从随机对照试验来确定formoterol治疗哮喘死亡率明显增加。然而,点估计的2.0 - 3.2倍的风险增加哮喘死亡formoterol治疗是不能让人安心和增加重量的证据使用腊八粥在某些情况下可能会增加哮喘死亡率的风险。迫切需要进一步的研究来确定腊八治疗哮喘死亡率的作用,这可能需要病例对照研究而非临床试验,这本质上是困难在处理与等罕见的不良事件相关的风险死于哮喘。
方法论的问题
有许多方法论的问题,需要考虑为了解释研究结果。首先是随机对照试验中被确认为包括荟萃分析。我们相信,所有AstraZeneca-funded研究包括通过阿斯利康提供临床试验安全数据库的发表和未发表的临床试验formoterol已提交给全球监管当局。不幸的是我们没有类似的诺华提供的数据库,但相信,诺华FDA提交和广泛的搜索策略,所有已发表的研究由诺华也确定了。使用这种方法,62几乎50000名受试者的研究涉及大约22500 patient-yrs治疗包括在分析中。这代表一个适度增加力量而最近formoterol荟萃分析包括近40000科目涉及约20000 patient-yrs治疗从研究non-formoterol比较器组21。
这种方法导致访问来自不同数据源的数据,包括阿斯利康安全数据库,诺华FDA提交发表的手稿和抽象。差异存在于数据记录的一些研究,包括受试者的数量在每个治疗组,数量和死亡原因和其他功能,如科目入学的年龄。我们使用了阿斯利康数据库和诺华FDA提交作为首选源的数据,其次是出版的手稿和抽象。
另一个问题是是否所有死亡从这些研究被确定。这是潜在的问题,虽然我们预期死亡发生的所有研究都报道这些死亡发表的手稿,这并非如此。死亡的报道,在四个大型临床试验在阿斯利康数据库中没有提到的手稿出版28- - - - - -31日。在应对这一观察,我们联系了所有的主要调查研究没有报道死亡信息,寻求这个特定的数据。这使确认死亡的人数和他们的治疗分配从54的62项研究包括在分析中。顺便说一下,观察到的不可靠性的死亡率数据发表的临床试验已经超出当前的研究。
一个相关的问题是很难确定确切的死因,这是固有的任何临床试验。正是因为这一原因,全因死亡率被选为主要的结果变量,尽管主要兴趣是formoterol是否死于哮喘的风险增加。我们主要采购的数据阿斯利康数据库和诺华FDA提交,在少数情况下导致不同分类的死因。
包含的荟萃分析,研究随机对照试验的formoterol non-LABA比较器治疗。这与最近formoterol荟萃分析的方法,在临床试验中没有包括non-formoterol比较器治疗21,导致低估了与formoterol治疗相关死亡率的风险,作为其伴随的社论中概述22。
分析问题
荟萃分析的试验与罕见的措施是有问题的,三种方法的结果进行统计分析。所有三种方法给类似的估计相对死亡率formoterol与其他治疗方法相比。的主要方法是一个2乘2表的事件,这将所有试验视为一个大审判。这可能是真实的如果试验有相似的临床样本和设计,但是忽略了非均质性的试验,并可能导致不当狭窄的置信区间。第二种方法是计算皮托一步的优势比。最近的一个综合分析的频率论的方法来分析试验得出结论,与罕见的事件,在一定条件下,该方法有最好的表现24。这些条件,包括事件率< 1%,没有实质性的不平衡控制和治疗组的大小在试验和治疗效果并不是特别大,都遇到了formoterol纳入试验的荟萃分析。皮托方法只能使用信息从12 62次试验,因为必须有至少一人死亡一只胳膊的试验用这种方法计算相对风险。简单的2乘2表法和皮托方法忽略信息的长度试验。
第三种方法利用贝叶斯方法的优势,它可以使用试验信息,没有为一个事件在手臂整个事件率的估计,也可以将不同长度的后续信息。的方法也可以结合先验知识的可能规模效应。如果稀疏数据集,新估计的影响大小主要由先验知识,因此,新的“后”估计不修改的数据的可能性40。为结果变量,估计死亡的相对风险(由于哮喘死亡人数和死亡),加上一个置信区间,可以从聪明的审判10。这项研究代表了“最坏情况”的情况下,获得最大的随机安慰剂对照试验腊八和哮喘死亡率,这些发现提供关于腊八粥的安全问题的主要原因。这种方法的主要限制是聪明的穷人generalisability研究,特别是使用氟替卡松加沙美特罗没有伴随ICS治疗不稳定的哮喘患者和医务监督的缺乏研究。
分析也进行中,受试者分类根据接触formoterol或比较器治疗,排除受试者服用后定期维护氟替卡松加沙美特罗治疗。这确保没有偏见由伴随引入氟替卡松加沙美特罗治疗,而且受试者随机对照治疗但接收维护formoterol视为formoterol。这种方法是必要的救济研究26贡献了超过一半的死亡在荟萃分析,包括大约30%的受试者接受定期维护的腊八治疗整个研究。
主要发现
本研究的主要发现是,没有足够的力量来确定哮喘与formoterol治疗相关死亡的风险。从62年研究包括近50000,只有42人死亡,其中9例哮喘死亡,说明困难分析这样一个罕见的哮喘治疗的大型临床试验的结果,即使使用荟萃分析。从这个荟萃分析的死亡率,我们计算出至少200000(80%)和270000例(90%),需要在一个随机对照试验的formoterol拥有足够的权力决定全因死亡率的风险增加1.5倍。
点估计的2.0 - 3.2倍的风险增加哮喘死亡率与formoterol可以从至少三个视角。可以认为formoterol不是与哮喘死亡率的风险增加有关,随着优势比未达到统计上的显著水平除了信息先验贝叶斯估计基于智能试验10。另外,由于死亡的罕见,发现可以被解释为表明研究力量不足确定formoterol是否与死于哮喘的风险增加有关。第三的解释是,这些发现增加重量的证据腊八可能增加死亡的风险,支持的贝叶斯分析的先验估计与氟替卡松加沙美特罗使用哮喘死亡风险,基于智能研究。尽管这种风险可以被认为代表formoterol结果与先验知识的集成与腊八粥的风险,这个解释是有限的穷人generalisability智能研究当前推荐的临床实践。出于这个原因,我们支持第二个解释,调查结果并不让人放心的资格,当然也没有提供证据表明使用formoterol不是与死亡率相关。
在评估的临床相关性哮喘死亡率低基线在这些临床试验有两个重要的因素。首先,基线临床人群哮喘死亡率可能更高而参与者随机对照试验。其次,即使基线风险很低,治疗的广泛使用,导致即使是很小的风险增加也可能导致一个重要的人口死亡率的风险。我们建议一个可接受的死亡风险的范围应该是研究设计的一部分,建议的信心上限1.5可能适合哮喘死亡率的风险。
小的死亡人数也意味着我们无法检查风险是否修改处方formoterol政权,如使用伴随ICS单独或联合治疗,根据固定剂量,可维护或维护和释放治疗政权。这问题是临床相关,因为“救援所需的症状”使用formoterol作为一个单独或组合吸入器有潜在风险的过度使用哮喘严重发作的情况。相反,使用组合ICS /腊八疗法可以减少风险,因为它确保腊八不能作为单一疗法,可以改善符合ICS治疗。
比较与先前的formoterol荟萃分析
比较是有益的我们的研究结果与最近的荟萃分析formoterol的风险,根据阿斯利康数据库21。作为其伴随的社论中概述22限制,当分析试验non-LABA对照组,粗略估计风险来自西尔斯的研究et al。21是2.5,类似于我们的估计在2.0和3.2之间的风险。结果,发现两个荟萃分析是一致的,使用重叠的数据库和不同方法的分析。
主要次要结果变量在前面formoterol荟萃分析的风险暴露formoterol时结合ICS治疗21。这种分析可以在他们的数据库,它包括个体患者数据,速度比哮喘死亡率formoterol为3.7规定的分析局限于病人ICS在non-LABA对照组的试验22。这些发现表明,伴随使用ICS治疗可能无法防止与formoterol死亡率的风险。可能的原因,这一发现可能会复杂,并可能与直接formoterol和图案的药理作用与其使用的行为。药理作用可能与常规使用减少支气管扩张剂β-agonists敏感性41,42和诱导耐受bronchoprotective效果42。的行为模式可能包括在一个单独的吸入器使用formoterol减少遵守ICS治疗,由于良好的症状控制实现43和“根据需要”使用,导致延迟寻求医疗帮助的情况严重恶化。
相反,腊八腊八/ ic产品组合的形式可能会增加符合ICS44,45因此有可能降低风险,减少由于存在剂量依赖的相关性与ICS治疗哮喘死亡率相关46。然而,只有一个哮喘死亡在6331名患者随机组合formoterol /布地奈德(Symbicort)治疗我们的荟萃分析,因此,它是不可能的哮喘死亡率的风险评估与治疗方法由于电力不足。在人口层面,结合腊八/ ic产品也有可能减少哮喘死亡率的风险,如果病人和医生的倾向于这种治疗方法导致了更大的整体使用ICS治疗比就会出现这种情况22。这个问题不能解决从随机对照试验包含在我们的荟萃分析相关的处方在常规临床实践模式。
未来的研究
哮喘死亡率的风险相关的腊八formoterol氟替卡松加沙美特罗必须确定,建议他们使用ICS的最佳治疗中度和重度哮喘19,20.。这将需要一个主要的制药行业的承诺,监管当局,医学界,事实上,病人,如果需要解决这一重要问题的研究是进行。我们认为formoterol大型随机对照试验或氟替卡松加沙美特罗可能并不可行,因为它需要≥200000例哮喘,尽管这个数字可以减少,如果研究仅限于有些严重哮喘的人,比如那些最近住院,人口死亡率的风险显著增加47,48。其他困难计划这样的研究在全球范围内使用的腊八严重的哮喘,使招聘困难。如果一个随机对照试验进行,重点是检查组合腊八/集成电路产品的安全,最常用的腊八粥。
另类流行病学的方法是采用病例对照研究方法,这可能被视为首选方法来确定这样一个罕见的结果是死亡的风险49。这种病例对照方法建立在调查与短效β-agonist治疗相关死亡率的风险。通过这种方法,观察明显更大的死亡风险与非诺特罗与舒喘灵治疗相比,导致非诺特罗被确定为哮喘的流行死亡的主要原因在新西兰在1980年代和1970年代5,7,50。
腊八治疗的六个病例对照研究的结果,几近死亡和/或致命的哮喘发作,到目前为止,尚未进行安抚,没有显著增加的风险识别,在调整了混杂变量12- - - - - -16,51。然而,大多数这些研究低功率和报告上可信限,将支持哮喘的风险增加死亡和/或危及生命的攻击13- - - - - -16。因此,我们建议进一步病例对照研究是迫切需要的。这些研究将不仅需要确定是否使用腊八疗法与死于哮喘有关,而且是否有微分风险氟替卡松加沙美特罗和formoterol之间,或定期维护等管理方法,调整剂量,或维护和减压治疗机制,无论是特定的民族10或孩子52可能代表特定风险较高的人群,腊八/ ic产品组合可以降低风险。
支持声明
这项研究是由25000新西兰元的格兰特MedSafe,新西兰卫生部。m . Wijesinghe是惠灵顿医院和卫生基金会研究员和k佩兰是新西兰的健康研究委员会培训的。
感兴趣的语句
声明对r·比斯利和研究本身可以发现www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl
脚注
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2008年10月22日。
- 接受2009年3月10日。
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