文摘
背景Receptor-interacting蛋白激酶1 (RIPK1)是一个关键的中介调节细胞死亡(包括细胞凋亡和necroptosis)和炎症,COPD发病的司机。我们旨在定义的贡献RIPK1 kinase-dependent细胞死亡和炎症在COPD的发病机制。
方法我们评估RIPK1表达式在单细胞核糖核酸测序(RNA-seq)数据从人类和小鼠肺、和验证RIPK1水平在慢性阻塞性肺病患者的肺组织通过免疫组织化学。接下来,我们评估的后果基因和药物抑制实验性慢性阻塞性肺病,RIPK1激酶活动使用Ripk1S25D / S25Dkinase-deficient老鼠和RIPK1激酶抑制剂GSK′547。
结果RIPK1表达增加肺泡1型(AT1) at₂、纤毛和神经内分泌细胞在人类慢性阻塞性肺病。RIPK1蛋白质水平显著增加气道上皮的COPD患者与不吸烟者和吸烟者相比没有气流限制。在老鼠中,暴露于香烟烟雾中(CS)增加Ripk1表达同样at₂细胞,进一步在肺泡巨噬细胞和t细胞。基因和/或药理学RIPK1抑制激酶活性显著减少气道炎症急性和亚急性CS曝光,以及气道重塑,肺气肿,凋亡和necroptotic细胞死亡在慢性CS曝光。同样,药理RIPK1激酶抑制作用显著减弱elastase-induced肺气肿和肺功能下降。最后,RNA-seq CS-exposed小鼠的肺组织的差别显示对这些细胞的死亡,对药理RIPK1激酶抑制炎症通路。
结论RIPK1激酶抑制保护在慢性阻塞性肺病的实验模型,可能代表一种新颖的有前途的治疗方法。
文摘
RIPK1激酶的抑制实验性慢性阻塞性肺病变弱的关键特征的疾病,包括气道重构和肺气肿。这种保护作用是由于肺部炎症和降低阻塞RIPK1 kinase-dependent细胞死亡。http://bit.ly/3GX2Ly6
脚注
作者的贡献:惠普Van Eeckhoutte c·多诺万,s . Idrees到了席勒,a .费点Hansbro马克和投资者设计并进行实验,并分析了数据。惠普Van Eeckhoutte点Hansbro和投资者马克概念化的研究和写的手稿。惠普Van Eeckhoutte c·多诺万R.Y. Kim T.M.康伦,m·安萨里h·汗·r·Jayaraman净收益Hansbro, y Dondelinger, t . Delanghe点比尔,b·戈德斯j .贝尔坦公司t . Vanden Berghe j . De Volder t·梅斯·凡B.M. Vanaudenaerde, d .霸占sŠkevin f·范·Nieuwerburgh F.M. Verhamme, G.F.乔斯,s . Idrees到了席勒,同Yildirim a . Faiz M.J.M.伯特兰,G.G. Brusselle,下午Hansbro马克和投资者协助执行实验,帮助分析数据,帮助解释数据,编辑和修改了手稿。G.G. Brusselle,下午Hansbro马克和投资者监督研究,编辑和修改了手稿。
利益冲突:作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。RIPK1激酶抑制剂葛兰素史克′547是一种礼物点比尔(葛兰素史克)批准了手稿,但并没有参与资助或者设计研究。t·梅斯报告赠款FWO弗兰德斯,基耶西和葛兰素史克公司,并且是Oryzon基因组学和SL Mendelion生命科学公司的股东,在提交工作。乔斯G.F.报告从葛兰素史克和阿斯利康咨询费,讲座从葛兰素史克谢礼,阿斯利康,诺华,Lapharcon和EURECA VZW,旅行葛兰素史克公司的支持,并作为运营委员会主席IRC(国际呼吸联盟)的欧洲呼吸学会外提交的工作。188bet官网地址和Brusselle报告咨询委员会参与讲座从阿斯利康谢礼,勃林格殷格翰的发言,基耶西,葛兰素史克公司,营销上大幅& Dohme外的诺华公司和赛诺菲安万特,提交工作。点Hansbro报告资助来自国家卫生和医学研究委员会(APP1138004,定义角色和定位interferon-epsilon作为一种新的治疗流感在哮喘和慢性阻塞性肺病;APP1179092,开发一种新型有效的治疗哮喘和慢性阻塞性肺病),在提交工作。
支持声明:本文中描述的研究支持协同行动研究的根特大学(转炉/果阿01 g00819)和科学研究基金在佛兰德斯(FWO Vlaanderen;G052518N和FWO041819N EOS-contract G0H1222N)。马克投资者持有的阿斯利康椅子转化研究COPD的发病机制。研究支持凡组EOS MODEL-IDI (30826052), EOS-CD-INFLADIS (40007512), FWO研究经费(G.0E04.16N、G.0C76.18N G.0B71.18N, G.0B96.20N, G.0A93.22N), Methusalem (BOF16 / MET_V / 007),亚特兰蒂斯iBOF20 / IBF / 039,与癌症基金会(FAF-F / 2016/865, F / 2020/1505), CRIG GIGG财团,振动器点Hansbro,净收益Hansbro Idrees和a的费由奖学金和助学金资助来自国家卫生和医学研究委员会(NHMRC),澳大利亚(1175134,2008937,2010287,2011467)和悉尼科技大学的。研究支持的伯特兰集团是G0G6618N和G0I5722N EOS合同。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2022年7月28日。
- 接受2022年11月28日。
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