文摘
背景急性加重的特发性间质性肺炎(AE-IIPs)诱发永久肺功能障碍,并且有可能是致命的。无法预测的事件AE-IIPs仍然是一个重要的临床问题iip的管理。
方法这个多中心回顾性观察研究,预测分数AE-IIPs设计中使用基于多元Fine-Gray分析临床因素iip患者。
结果基于多元Fine-Gray分析在一个探索性iip患者群487,预测得分AE-IIPs决心如下:1点每增加了对高分辨率计算机断层扫描(H)蜂窝,年龄> 75岁(A)和乳酸脱氢酶水平> 222 U·L−1(左);总得分范围从0到3 (HAL得分)。哈尔分数歧视的风险AE-IIPs c指数为0.62 (95% CI 0.56 - -0.67);这种歧视在402年验证的验证患者iip c指数为0.67 (95% CI 0.60 - -0.73)。结合群,估计AE-IIPs累积风险1,2,3,5,10年是1.9%,3.5%,5.1%,7.7%和12.9%,分别在总分0组;4.7%、8.3%、12.0%、17.7%和28.4%,分别在总分1组;和8.0%、14.2%、19.7%、28.7%和43.0%,分别在总分≥2组。亚组分析显示,哈尔分数是适用于没有特发性肺纤维化患者。
结论哈尔分数歧视AE-IIPs的风险,并可能帮助iip的管理。
文摘
一个预测模型使用射线形成蜂窝状的存在,年龄> 75年和血清乳酸脱氢酶水平> 222 U·L−1歧视的风险在特发性间质性肺炎患者急性加重。https://bit.ly/3YvSkrc
背景
急性恶化的特发性间质性肺炎(AE-IIPs)已经被定义为急性呼吸道恶化(通常持续时间< 1个月)伴随着新的广泛的肺泡异常(双边毛玻璃样阴影和/或合并),在没有另一种解释,如心力衰竭或液体超负荷(1,2]。患者的报告发病率AE-IIPs特发性肺纤维化(IPF)是每年∼10% (3- - - - - -7]。急性加重患者还出现在non-IPF iip或次要的间质性肺疾病(ILDs) [8- - - - - -13]。虽然急性发作的发病率及预后IIP之间各不相同,在任何IIP AE-IIPs是一种潜在的致命事件。即使患者避免致命的结果,他们经常体验永久因为AE-IIPs引起肺纤维化肺功能障碍。
AE-IIPs尚不清楚病因学和不可预知的事件仍然是一个重要的临床问题的iip的管理。风险因素AE-IIPs已确定,包括低用力肺活量(FVC);低的肺一氧化碳扩散能力(DLCO);可怜的基线氧化;放射蜂窝;和/或水平的提高血乳酸脱氢酶(LDH)、克雷布斯·冯·这(吉隆坡)6或表面活性剂蛋白(SP) - d (4,6- - - - - -9,14- - - - - -17]。然而,这些因素的预测能力研究和/或IIP实体之间的不同。没有建立AE-IIPs预测。因为iip是一组异质性疾病实体,准确预测AE-IIPs使用单因素无法实现。
相比之下,得分与多个临床因素可以提供临床效用模型在预测患者的总体生存iip。例如,性别差距指数,由(即。性别,年龄和生理(%预测FVC和DLCO),展示了很好的区别的准确性的预后IPF (18- - - - - -20.]。模型权重运用多元分析临床因素的生存风险,消除潜在的混杂因素;这有助于准确预测IPF患者的生存。然而,由于该模型是设计用来对IPF患者总生存期的预测,预测AE-IIPs是不合适的。
目前的研究是建立评分模型进行预测AE-IIPs iip患者。我们确定了风险因素AE-IIPs使用临床数据,确定风险因素的最优组合使用多元分析和得分所选因素根据其风险比率。此外,我们验证了在另一个病人群评分模型的效用。
材料和方法
研究设计
这多中心回顾性观察研究遵循赫尔辛基宣言的道德标准。研究机构审查委员会批准的协议是滨松大学医学院(日本滨松,批准20 - 173),Seirei滨松总医院(日本滨松,批准3472)和Seirei Mikatahara总医院(日本滨松20-45批准)。知情同意的要求是放弃由于回顾性观察性设计。
病人
连续的病人的医疗记录被诊断出患有iip参与机构2001年1月至2020年12月进行回顾性分析。IIP的诊断进行按照美国胸科学会/欧洲呼吸学会指南[188bet官网地址21- - - - - -23]。只包括首次治疗患者,因为之前对iip使用药物可能会影响一些预测因素。患者被排除在外,如果他们有ILDs次要原因(如。胶原血管疾病、结节病或过敏性肺炎);如果他们接受了类固醇,免疫抑制剂或antifibrotic代理治疗iip的第一次访问;和/或如果他们表现出急性恶化的首次访问。病人Seirei滨松综合医院和Seirei Mikatahara总医院视为是探索性队列;在滨松大学医院病人视为验证队列。
数据收集
以下临床资料收集时IIP诊断:年龄、性别、pack-year吸烟史、历史的尘埃,实验室数据,肺功能和临床和病理诊断(病理诊断记录只有执行)。高分辨率ct (HRCT)扫描得到三个中心使用各种扫描仪在吸气和脊柱的位置,与切片厚度从1到3毫米和片间隔从2.5到10毫米。所有图片进行评估标准可视化窗口设置的肺实质(600−胡锦涛和窗口的窗口水平宽度1500胡)。使用HRCT图像采集时诊断、肺气肿和蜂窝是评估一般由两名有经验的放射科医生(市川和n吉泽章)对其他病人数据也不清楚。肺气肿的定义,建立了蜂窝依照Fleischner社会准则(24]。分歧关于肺气肿和蜂窝的存在解决了共识决定合作与第三放射科医师(s . Goshima)。自身免疫功能记录根据诊断标准与自身免疫功能(间质性肺炎25]。AE-IIPs的定义是基于国际工作组报告1]。更多细节关于提供的数据修正补充的方法。
统计分析
时间第一AE-IIPs和总体生存时间的测量IIP诊断。灰色的测试被用来分析第一AE-IIPs时间。Fine-Gray分析使用AE-IIPs临床数据来识别风险因素。死前急性恶化被视为一个竞争风险事件。
变量与单变量分析p < 0.1进入多元分析。当两个变量相互之间具有很强的相关性(皮尔逊相关系数> 0.7),只有一两个被选中的多变量分析,以避免多重共线性。逐步选择变量的预测模型使用Akaike信息执行标准,贝叶斯信息准则和p-value-based方法。Fine-Gray分析、实验室数据(连续变量)与截止值转化为二分分类变量根据其上正常的限制。
开发AE-IIPs预测分数,风险比率的多元Fine-Gray分析探索队列被转换为对数,integral-multiplied和四舍五入为最接近的整数26]。哈勒尔的c指数是用于Fine-Gray模型评估预测模型的性能;95%置信区间是2000年从引导重采样获得复制。按时间的阳性预测值和阴性预测值计算使用Fine-Gray模型。AE-IIPs的预测和观察累积发病率和整体生存1,2,3,5和10年使用Fine-Gray模型计算。预测精度验证的验证队列。
所有值进行分析使用R以下4.4.1 (R统计计算的基础,维也纳,奥地利)。提供更多细节关于统计分析补充的方法。
结果
病人的特点
探索性和验证组,549年和453年iip的患者,分别筛选包含在这项研究。62年和51例,分别被排除在外,因为不可用数据(n = 25没有HRCT图像数据和n = 18;没有肺量测定的数据n = 24和n = 22;没有实验室数据n = 2和n = 2)和药物的使用iip在他们第一次访问(n = 11和n = 9);因此,487年和402年的患者,分别在分析(包括图1)。提出了研究人群的临床特点表1。两个组别包括主要的男性;超过一半的患者年龄> 70年;和∼30%的患者有吸烟史。两个组别通常有类似的人口学特征;然而,验证组患者的比例要大得多的历史尘埃接触(p < 0.001),显著降低百分比FVC,预测百分比用力呼气量在1 s和百分比DLCO值,而探索性队列的值(p < 0.001, p < 0.001, p = 0.031)。在探索性和验证组,42.9%和52.7%的病人,分别FVC < 80%。略多于30%的病人有肺气肿和略多于40%的病人有蜂窝胸部HRCT图像;这些比例是两个群体之间的可比性。
类型的iip的比例通常是两个群体之间的可比性,除了验证队列有一个大大大比例的患者不明原因引起的组织肺炎(p = 0.008)。队列相结合,317年(35.7%)、55(6.2%)、55(6.2%),39(4.4%)和6例(0.7%)患者诊断为IPF,非特异性间质性肺炎,pleuroparenchymal fibroelastosis,不明原因引起的组织肺炎和脱皮的间质性肺炎和呼吸道bronchiolitis-associated间质性肺疾病,分别。其余417例(46.9%)患者不可归类的iip,略少于10%的患者自身免疫功能。
没有病人接受了类固醇,免疫抑制剂或antifibrotic代理治疗iip的研究开始的。在观察期间,237年(26.4%)、349年(39.3%)和118年(13.3%)患者合并后的队列接收antifibrotic代理,分别类固醇和免疫抑制剂。237名病人中antifibrotics 99(41.8%)、94年(39.7%)和44例(18.6%)患者接受了pirfenidone分别nintedanib和连续使用。观察中位数时间为39.0个月(范围1.0 - -238.9个月)在合并后的队列。的interobserver再现性(κ统计)肺气肿和蜂窝HRCT分别为0.74 (95% CI 0.69 - -0.78)和0.82 (95% CI 0.78 - -0.86),分别。
AE-IIPs的预测因素
在研究期间,103和56个病人发达AE-IIPs探索性和验证组,分别。单变量Fine-Gray分析确定以下急性恶化的预测因素:年龄;低%DLCO;增加的LDH水平,KL-6或SP-D;和肺气肿的存在或蜂窝(表2)。在多元Fine-Gray分析,逐步选择根据假定值确定下面的独立预测因素:蜂窝,> 75岁和LDH水平> 222 U·L−1(表2)。逐步选择使用贝叶斯信息准则确定高蜂窝和LDH作为独立的预测因素;然而,这些因素并非用于最终的预测模型,因为c指数0.59的c指数低于0.62得到的假定值的选择。逐步选择使用Akaike信息标准不确定组合是重要的因素。其他候选人在多变量模型分析的结果所示补充表S1。
预测分数AE-IIPs
基于提供的风险率表2AE-IIPs决心的预测评分如下:1点每个添加蜂窝(H),年龄> 75岁(A)和LDH水平> 222 U·L−1(左);总得分范围从0到3 (HAL分数)(图2一个)。一小部分患者的总分,总分患者2和3的可比AE-IIPs风险(补充图S1)。因此,2和3是合并的总分数,和患者分为三组:总分为0、1和≥2 (图2 b- d和表3)。哈尔分数歧视的风险AE-IIPs c指数为0.62 (95% CI 0.56 - -0.67);它演示了密切观察和预测之间的协议发生AE-IIPs在每个分数级别(图2 b,表3)。在验证中,哈尔分数歧视的风险AE-IIPs c指数为0.67 (95% CI 0.60 - -0.73) (图2 c和表3)。在合并后的队列,估计AE-IIPs累积风险1,2,3,5,10年是1.9%,3.5%,5.1%,7.7%和12.9%,分别在总分0组;4.7%、8.3%、12.0%、17.7%和28.4%,分别在总分1组;和8.0%、14.2%、19.7%、28.7%和43.0%,分别在总分≥2组(图2 d和表3)。在各自的时间队列相结合,积极预测哈尔分数的值1,2,3,5,10年是6.4%,10.8%,15.6%,22.9%和33.4%的总分≥1组(与< 1),而他们是7.6%,13.7%,20.8%,30.2%和45.1%的总分≥2组(与< 2)。各自的时间负面预测值在1、2、3、5和10年是98.9%,96.6%,94.8%,93.1%和82.7%的总分≥1组(与< 1),而他们是96.0%,93.2%,90.6%,86.3%和76.3%的总分≥2组(与< 2)(表4)。
亚组分析
接下来,结合队列被分成两个子组中的患者iip: IPF non-IPF。IPF集团,哈尔分数歧视的风险AE-IIPs (c指数0.59,95% CI 0.54 - -0.64) (图3一)。估计累积风险在1、2、3、5和10年没有可尊敬的,3.6%,7.3%,10.5%和16.2%,分别在总分0组;5.0%、11.6%、19.3%、27.4%和39.0%,分别在总分1组;和6.3%、14.4%、23.2%、32.5%和46.5%,分别在总分≥2组(补充表S2)。此外,non-IPF组,哈尔分数歧视的风险AE-IIPs (c指数0.63,95% CI 0.57 - -0.69) (图3 b)。估计累积风险在1、2、3、5和10年是2.3%,3.5%,4.3%,6.6%和11.5%,分别在总分0组;4.8%、7.0%、8.6%、13.1%和23.5%,分别在总分1组;和8.6%、13.2%、15.7%、23.3%和36.2%,分别在总分≥2组(补充表S2)。
在合并后的队列,患者和没有收到antifibrotic疗法出现之前AE-IIPs(分别antifibrotic和non-antifibrotic组)分别进行了分析。发生后的16个病人antifibrotics AE-IIPs non-antifibrotic组中。antifibrotic组(n = 221)和non-antifibrotic组(n = 668), 37(16.7%)和122例(18.3%)患者,分别经历了AE-IIPs (p = 0.686)。在两组中,哈尔分数歧视AE-IIPs的风险(图3 c- d)。在一个单独的评估IPF患者的群体,没有收到antifibrotics,有一个倾向的风险增加AE-IIPs随着HAL分数的增加,无论antifibrotic治疗;然而,哈尔分数没有歧视AE-IIPs的风险,特别是当比较1和≥2的成绩(补充图S2)。non-IPF组患者中谁没有收到antifibrotics,哈尔分数歧视AE-IIPs的风险;然而,只有10 AE-IIPs non-IPF组发生在病人接受antifibrotic治疗,这是不足以证实哈尔分数的效用。然而,这些患者还表现出一种趋势的风险增加AE-IIPs哈尔分数增加(补充图S2)。当患者分层根据% FVC的70%或80%,哈尔分数歧视AE-IIPs的风险在所有组(补充图S3)。
113例(12.7%)患者合并后的队列(34和79的探索性和验证组,分别)与一片厚度从CT图像> 1.5到3毫米。当我们评估了哈尔的分数在776年剩余的患者CT图像一片厚度从1.0到≤1.5毫米,哈尔分数歧视AE-IIPs的风险(补充图S4)。
讨论
在目前的研究中,单变量分析显示以下AE-IIPs预测因素:年龄、低%DLCO、水平的提高血清KL-6 SP-D LDH和肺气肿和蜂窝HRCT图像。其中,多元分析选择了得分模式使用蜂窝,> 75岁和LDH水平> 222 U·L−1歧视AE-IIPs的风险。哈尔分数的效用也验证验证队列。亚组分析显示,哈尔分数可以应用到没有IPF患者。此外,哈尔分数歧视iip患者的总生存期。临床因素受雇于哈尔得分是现成的在临床实践中;这个简单的模型可以用于AE-IIPs风险分层的iip患者的管理。
蜂窝和LDH具有很强的预测价值中著名的风险因素,如低%DLCO并增加KL-6和SP-D水平。蜂窝和LDH也选为其他候选人模型预测因素选择不同的分段方法(补充表)。蜂窝的出现是一个标志的肺组织纤维化的变化和IPF的放射诊断的一个重要的发现22]。有两种可能的解释存在蜂窝的预测能力。首先,形成蜂窝状的存在暗示IPF诊断,急性恶化的风险最高的iip [3- - - - - -7,10,22,27,28]。第二,放射AE-IIPs据说蜂窝本身是一个风险因素的患者和没有IPF (8,10,16,29日- - - - - -32]。蜂窝是进步的肺纤维化的结果和与iip患者的疾病严重程度相关。是合理的存在蜂窝是一个预测AE-IIPs跨各种IIP表型。
增加LDH水平,选择另一个强烈预测因素在目前的研究中,用于监控疾病活动在临床实践中,已被确定为一个风险因素对AE-IIPs [14,29日,33,34]。LDH,每个器官中发现的一种酶,可以显示肺损伤的发生;因此,它是用于各种iip的评估。LDH的disease-nonspecific效用可能导致其预测能力在各种类型的iip急性发作。另一个可能的解释是,LDH混杂的影响减少了从其他预测因素,允许它作为一个更有效的独立预测指标。
然而,其他因素重要的单变量分析(如。低%DLCO和/或水平的提高KL-6和SP-D)并不包括在最优模型根据多变量分析。尽管他们是有争议的,这些因素被认为是预测AE-IIPs [4,6- - - - - -10,14- - - - - -17]。低%DLCO和/或水平的提高KL-6 SP-D与IIP相关疾病严重程度和/或活动。因此,这三个因素会干扰蜂窝和LDH同AE-IIPs紧密相关;这些影响导致排斥的三个因素最终的预测模型。值得注意的是,%DLCO,KL-6和SP-D弱,但重要的相互关联,以及蜂窝和LDH。
哈尔分数可以歧视的风险AE-IIPs不管antifibrotic治疗在研究期间。Antifibrotic特工被证实能够减少AE-IIPs的风险,这可能会影响AE-IIPs[自然发生的35]。然而,哈尔的效用得分是维护患者即使在收到antifibrotics。这一发现表明,对于antifibrotic-naive患者,哈尔分数可以提供补充信息的潜在使用antifibrotic代理根据目前的临床指南。此外,病人接受antifibrotics后,哈尔分数可以继续用于分层AE-IIP风险。
哈尔得分的优势是,它只需要简单的临床因素没有iip的精确分类。的风险AE-IIPs IIP表型之间的不同;然而,iip的表型分类并不是简单的在临床实践中。首先,很难准确地诊断IIP表型在最初的检查。例如,一些IPF患者缺乏典型的蜂窝HRCT图像在早期阶段,虽然他们最终发展与疾病进展的蜂窝。此外,患者先进non-IPF iip有时发展放射和病理蜂窝,模仿IPF (22]。第二,外科肺活检诊断iip不能在一些病人由于其侵入性程序(36]。第三,病理结果可以改变iip患者肺网站之一。如果不执行代表病变外科肺活检术,很难保证准确诊断(37]。此外,不和谐的诊断是频繁甚至在专家(38]。当前的预测模型可以提供cross-phenotypic效用AE-IIPs患者各种国际信息局。
然而,c指数和阳性预测值哈尔分数没有足够高的使用作为一个预测模型。这些发现可能与其他潜在风险因素的存在AE-IIPs并不包括在哈尔的分数。低FVC、低DLCO和高血清水平KL-6 SP-D已确定急性加重的危险因素,但这些因素并不包括在模型基于多变量分析。此外,可能会有未知的危险因素,如遗传因素、详细的胸部CT发现,CT异常的程度和本地化,支气管肺泡灌洗的发现或水平的血清生物标志物KL-6 SP-D。选择预测模型可能是选择的如果我们有包括有关iip更详细的数据。此外,哈尔的阳性预测值分数不是足够高预测AE-IIPs的发病率,可能是因为AE-IIPs低流行率的研究对象。值得注意的是,积极的预测价值随着时间的推移AE-IIPs增加的发病率增加。然而,高表明阴性预测值哈尔分数可能有用的识别患者AE-IIPs的低风险。哈尔分数也不能完全预测急性恶化的发病率与精度高,但它可以用来确定近似AE-IIPs风险(基于三个简单的因素)在临床实践中。
本研究有三个主要的局限性。首先,检测蜂窝不同在HRCT扫描和观察员。HRCT图像得到以特定的间隔(区间范围从2.5到10毫米之间的中心和扫描仪)。此外,∼13%研究的患者从>一片厚度1.5到3毫米。轻微的蜂窝可能已经错过了在厚和空隙HRCT图像。尽管有相当大的interobserver再现性蜂窝检测而言,我们无法保证完成观察者之间的一致性。事实上,一定程度的分歧关于蜂窝的检测观察人士报道(39]。需要理解的极限蜂窝检测当口译哈尔分数在临床实践中。第二,本研究只评估日本iip患者。有民族差异的患病率ILDs和AE-IIPs的风险1,5,16,40,41]。因此,最优模型根据种族AE-IIPs可能不同。第三,预测效用的差异IIP表型是未知的。这项研究的大约一半患者不可归类的iip。此外,159 AE-IIPs实例观察队列相结合,这是对单个预测模型的识别不足IIP表型。还需要进一步的大规模研究来建立AE-IIPs最优预测模型,为不同种族和/或IIP表型。
结论
哈尔分数使用射线蜂窝、年龄和LDH歧视AE-IIPs的风险。这个简单的模型可能有利于分层AE-IIPs iip患者的临床管理风险。
补充材料
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确认
我们感谢瑞恩Chastain-Gross,从Edanz (https://jp.edanz.com/ac)编辑这个手稿的草案。
脚注
数据可用性:所使用的数据集和/或分析本研究可从相应的作者在合理的请求。
作者的贡献:m . Karayama:范本,方法,解释数据,写作——审查和编辑,和监督;y Aoshima, t·铃木:采集的数据,解释的数据,和写作初稿;英国森:数据的分析和解释;n .吉泽章s市川:胸部影像学的评估;加藤,k . Yokomura m .河野d .桥本y Inoue, h . Yasui h . Hozumi铃木y . k . Furuhashi:范本和监督;美国Goshima:胸部成像,评价范本,监督;t .藤泽:榎本失败:农业:范本,监督和写作——审查和编辑;t .须:构想、方法论、写作——审查和编辑,和监督。
利益冲突:所有作者没有披露。
- 收到了2022年8月20日。
- 接受2023年2月6日。
- 版权©2023年作者。
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