文摘
原发性纤毛运动障碍(PCD)提出了在生命的早期症状和发病的可能是进步的,但肺功能纵向数据稀缺。这家跨国公司队列研究描述了儿童肺功能轨迹,青少年和年轻的成年人和纤毛运动。我们分析数据从486年重复患者肺功能测量获得6到24岁之间的国际PCD队列和计算z分数在1 s (FEV用力呼气量1)、用力肺活量(FVC)和FEV1/ FVC比使用全球肺功能行动2012引用。我们描述了基线肺功能与肺功能的变化与可能的决定因素随着时间的推移和描述他们协会mixed-effects线性回归模型。总的来说,FEV1、FVC和FEV1/ FVC z得分下降随着时间的推移(平均年度FEV原油1−0.07 z得分下降),但不是所有的病人以同样的速度。FEV1z分数改善随着时间的推移,21%的患者,保持稳定在40%,下降39%。较低的身体质量指数与基线肺功能差和进一步下降。结果不同国家和超微结构的缺陷,但我们没有发现差异的证据,历年的诊断、诊断年龄、诊断确定或一侧缺陷。我们的研究显示,平均在纤毛运动肺功能下降在整个肺增长的时期,从童年到成年的年龄,即使在患者在专门的中心。至关重要的发展战略,以扭转这种趋势,改善预后。
文摘
儿童肺功能与纤毛运动减少了6年的年龄和生长期间进一步下跌。它开发策略来改善预后至关重要。https://bit.ly/34EBekm
介绍
原发性纤毛运动障碍(PCD)通常会导致上呼吸道和下呼吸道慢性疾病由于受损的黏膜纤毛的清除。临床过程是可变的,但许多患者出现新生儿呼吸窘迫,发展幼儿园年龄的支气管扩张,一些进展与呼吸衰竭终末期肺部疾病和移植在成年期(1- - - - - -6]。在系统回顾涵盖了1980年到2017年时期,我们确定了24小研究金刚石(患者肺功能7]。12个研究纵向肺功能数据,主要来自成人患者。其中,四个研究报道,肺功能随时间保持稳定和四个结论,它恶化。最大的研究报道,FEV1丹麦的10%患者改善随着时间的推移,保持稳定在57%,下降34%8]。模型的肺功能变化一生区分出生时肺功能,肺生长在儿童时期,一个简短的高原期和长期的肺功能下降9,10]。早期肺功能增长的模式决定了日后的肺功能,并预期寿命(11,12]。结合不同年龄的患者在一个模型中不允许解开这些阶段和识别可能的风险因素。对纤毛运动,只有两项研究关注儿童肺功能发育(13,14]。金刚石诊所,137名儿童从专业在北美,发现一个变量时间进程与超微结构的缺陷强调异质性的主要决定因素(13]。第二,有158名儿童从三个国家,肺功能报告变量轨迹在儿童中心(但没有区别14]。
我们以前提出的横断面肺功能国际PCD (iPCD)队列研究的数据,表明在1 s (FEV用力呼气量1)、用力肺活量(FVC)减少相比,2012年全球肺功能行动(GLI)引用值在所有年龄段的病人15]。研究的设计不允许调查肺功能的变化随着时间的推移,它也没有影响肺功能允许识别因素轨迹。
本研究描述了肺功能的轨迹在国际的儿童和年轻人与纤毛运动从6岁到24年。我们比较FEV1、FVC和FEV1/ FVC的比例与GLI引用研究参与者在基线值和调查了肺功能的变化随着时间的推移,即。z得分提高,是否保持稳定或下降。第二,我们研究了一系列潜在的决定因素的关联与肺功能基线或随后的肺功能随时间的变化。
方法
研究设计和研究人口
iPCD队列是一个大型国际金刚石设置数据集的患者在欧盟第七框架计划项目更好的实验筛选和治疗原发性纤毛运动障碍(BESTCILIA)和扩大在COST-Action BEAT-PCD [16,17]。当前分析包括数据从6到24岁的病人与多个FEV测量1和FVC由2019年3月。数据来自于金刚石诊所和常规后续从医院记录中提取或从地区或者国家出口PCD注册中心(17]。所需的最小数量的肺功能测量是一个每年每个病人,和分析我们只包括病人来说,至少有三个肺功能测量记录。必要时,主要调查人员获得伦理批准和知情同意或批准的国家贡献观察pseudonymised数据。
PCD诊断
PCD诊断仍具有挑战性和发展多年来18]。指南建议的组合测试(19),但测试可用性不同国家之间和中心和随着时间改变了20.,21]。因此,并不是所有iPCD患者诊断根据目前的建议。我们占了这个诊断区分三个层次:患者明确的PCD据《欧洲呼吸协会(ERS)指南(188bet官网地址19)与超微结构的缺陷识别标志通过透射电子显微镜(TEM)或致病性biallelic PCD基因突变;可能的PCD患者有异常高速视频显微镜发现或低鼻一氧化氮;和患者临床诊断的一个不完整的诊断算法。所有患者临床表型与纤毛运动一致,和其他诊断被排除在外。
肺功能和微生物学
肺功能测量进行在每个中心根据人/美国胸科学会的指导方针。所有中心提供FEV1和FVC测量记录之前使用吸入支气管扩张剂。肺量测定法进行质量评估当地的诊所。清洗的数据池后进行数据中心和包括检查离群值,难以置信的值或缺失的数据,我们联系了每个中心检查记录。我们通过计算FEV标准化肺功能测量1、FVC和FEV1/ FVC z分数调整年龄、性别、身高和种族使用GLI 2012引用值(22]。基线FEV1、FVC和FEV1/ FVC值被定义为个人的第一个可用的测量,测量完成了6岁前被排除在外提高可比性。我们只要求当地主要调查人员包括测量计划后续访问患者病情稳定,定义为没有急性感染。痰液微生物数据收集从医学图表在同一时间点肺功能测定。我们收集的数据对五种最常见的病原体包括孤立流感嗜血杆菌,铜绿假单胞菌,金黄色葡萄球菌,链球菌引起的肺炎和莫拉克斯氏菌属复活。
潜在的决定因素的肺功能和肺功能的轨迹
我们调查协会的潜在决定因素对肺功能区分肺功能影响基线(拦截),影响肺功能的改变随着时间的推移(斜率)。我们前面描述的影响因素包括肺功能,可以从所有的中心:居住的国家,性别、年龄PCD的诊断,诊断,诊断的确定性,器官偏重,年龄、身体质量指数(BMI) z得分基于世界卫生组织参考价值(23起初)肺功能测试和超微结构的缺陷。超微结构的缺陷被分组为最近的出版物(13,24到:1)正常TEM结果;2)外部动力蛋白臂(ODA)缺陷;3)外部和内部动力蛋白臂(IDA)缺陷;nexin链接组成的4)微管杂乱无章缺陷,缺陷结合艾达或管状杂乱无章的缺陷加上艾达;5)中央复杂的缺陷,定义为中央对缺陷或管状换位缺陷;6)其他任何缺陷(即。孤立的艾达,acilia或nexin链接缺陷和管状杂乱无章没有IDA)。组6(其他任何缺陷)被排除在分析之外。决定因素除了年龄都是长期有效的。
统计分析
在缺失数据的情况下,我们主要调查人员联系。如果丢失的数据无法获取,记录被排除在分析之外。单侧性缺陷,我们编码信息缺失患者“位置不报道”。超微结构的缺陷和唾液微生物尚未评估在所有患者中,因此我们研究了这些因素在一个亚组分析。
我们研究是否FEV1z得分提高,保持稳定或减少了计算年平均轨迹对每个病人使用线性回归分别包括重复肺功能测量和年龄。我们分类个人FEV1轨迹自然变化的基础上在健康儿童肺功能分成三组:那些改善随着时间的推移,每年(> 0.05 z分数),保持稳定(≤0.05和≥0.05−每年z分数)和减少每年(<−0.05 z分数)(25]。
我们比较FEV的z得分1、FVC和FEV1/ FVC与GLI引用值(22),和调查协会的基线肺功能和肺功能轨迹与潜在的决定因素在多变量线性混合效应回归模型与随机拦截在病人的水平。我们测试了包括年龄均值的线性轨迹的线性和二次项和计算的假定值的二次项系数。此外,我们包括一个随机的斜坡,允许个体差异在肺功能变化的时代。评估是否FEV的变化1或FVC z分数随时间被修改某些病人特点,我们包括年龄之间的交互项肺功能测试和潜在的决定因素考虑。我们还测试了诊断年龄和国家之间可能的相互作用。我们用似然比检测计算假定值单变量和交互。为分类变量,最大的集团被选为参考类别。我们测试参数的鲁棒性估计各国通过运行单一国家的回归模型> 30个病人。我们运行了一个灵敏度分析排除患者诊断同年作为第一个肺功能测量肺功能进行调查,如果基线和肺功能的变化随着时间的推移可能会影响启动PCD-specific诊断后治疗。我们调查了超微结构缺陷对肺功能的影响增长的一群孩子和TEM结果可用。调整与之前相同的决定因素,包括我们之间的交互项类型的超微结构的缺陷和年龄之间评估肺功能是否会随着时间而改变不同超微结构的缺陷。
评估的方差解释所有的预测模型我们这群边际计算R2,即。方差的比例由固定因素来解释,R和条件2,即。的比例方差解释为固定和随机因素,使用方法,Nakagawaet al。(26]。然后我们R相比2模型的使用和不添加超微结构的缺陷。所有使用R 3.5.1分析(www.r-project.org),线性混合模型R-package lme4。
结果
人口特征
截至2019年3月,20个中心的清洁和标准化的纵向数据4470年从486人肺功能测试(补充图S1)。在130名患者中,第一个肺功能测试源于金刚石被诊断为一年,在别人后,往往因为PCD在学前年龄被诊断。最大的数据集来自德国(60名患者),丹麦(59例)、土耳其(49例)和以色列(41名患者)(表1)。一半(49%)的患者是女性;在诊断平均年龄是8.6岁;17%被诊断之前,1999年,1999年和2008年至2009年45%,38%。PCD诊断分为定在65%,可能在28%,7%的患者的临床。一半(52%)的患者部位solitus, heterotaxia内脏逆位37%,3%,8%的未知地点。超微结构的缺陷是信息可供366名(75%)患者。动力蛋白臂缺陷被发现在213名患者;一个中央复杂的缺陷在40;和微管在28杂乱无章。 Information on microbiology was available for 250 patients with 1609 samples. In 90% of the samples at least one pathogen was isolated. The most common isolated pathogen wash .流感发现,在74%的患者和41%的样本,紧随其后肺炎链球菌(35%的患者,12%的样本),葡萄球菌。葡萄球菌(33%的患者中,10%的样本),铜绿假单胞菌(24%的患者中,8%的样本)复活的(18%的患者中,7%的样本)。孤立的病原体不同的年龄组的患病率(补充图S2)。在第一个肺功能测试平均年龄是11年;均值±sd体重指数z分数−0.04±1.27。
肺功能
中位数(四分位距(差))每个参与者的肺功能测试数量是6(4)和(差)随访时间中位数4.14(2.3 - -7.6)岁。肺功能低于平均水平已经在基线,意味着±sdFEV1z分数−1.22±1.62,FVC z分数−0.74±1.71,FEV1/ FVC−0.91±1.44 (表1,图1和补充图S3)。在最后的测试中,意味着±sdFEV1z分数−1.51±1.56,FVC z分数−0.71±1.58,FEV1/ FVC−1.43±1.31。FEV平均个人年度变化1−0.06 z得分(95% CI 0.072−−0.057),−0.03 z得分(95% CI 0.040−−0.023) FVC和−0.062 z得分(95% CI 0.070−−0.054) FEV吗1/ FVC。肺功能上不同个体间:年平均FEV1提高了≥0.05 z分数在21%的患者中,保持稳定在40%,减少39% (表2)。回归分析的结果比较FEV1、FVC和FEV1/ FVC z得分与GLI参考分数显示,没有证据表明非线性趋势(肺功能下降表3,补充表S1和S2)。
肺功能的决定因素
肺功能不同的国家(表3,补充表S1和S2,图2和补充图S4)。FEV1减少在大多数国家6岁GLI引用值相比,除了荷兰。FEV1z得分最低(−3.02),在土耳其塞浦路斯(−2.45)和英国(−2.35),在荷兰和最高(0.37)和丹麦(−1.05)。FEV的变化1随着时间的推移也变量:肺功能恶化随着时间的推移在大多数国家。每年FEV的衰落1荷兰的z得分最高(0.14−),以色列(−0.05)和法国(−0.05)。FEV1z得分增加随着时间的推移在土耳其(0.11),波兰塞浦路斯(0.07)和(0.04)。FVC (补充表S1和补充图S4FEV),结果相似1。FVC下降随着时间的推移,在大多数国家,除了土耳其(0.08),与荷兰最大跌幅(−0.26)。FEV1/ FVC减少在所有国家的基线和最陡下降随着时间的推移被发现在德国患者(补充表S2)。
与FEV BMI呈正相关1与FEV和FVC,但不是1/ FVC。BMI较高的患者更好的FEV1在基线和提高更多的时间(表3和补充表S1)。基线FEV1高0.32 z得分每单位体重指数z分数更高。每年的变化FEV1增加了0.02 z得分每单位体重指数z分数增加。同样,基线FVC和增加FVC随着时间的推移,高BMI较高的个体。BMI仍然是一个行列式为肺功能在运行单独的回归模型的国家≥30例(补充表S4)。
超微结构的缺陷也与肺功能(表4)。微管杂乱无章患者基线FEV有最严重的缺陷1z得分(−1.75),其次是中部复杂缺陷患者(−1.38)和ODA缺陷(−1.27)。患者nondiagnostic TEM(−0.91)或联合特战分队和IDA缺陷(−0.60)有最好的肺功能基线。此外,每年FEV的变化1不同团体之间,最陡下降患者ODA和IDA缺陷(−0.05),当然最有利患者中央复杂的缺陷。FVC和超微结构的变化同样缺陷(补充表S2),但是比FEV证据不充分1。可变性的解释模型的数量略微改变当我们另外包括超微结构的缺陷到模型:边际R2改变了从0.211到0.237,条件R2从0.817到0.819。
我们没有发现证据表明,FEV1、FVC和FEV1/ FVC z分数不同的性别、年龄与诊断,诊断,单侧性缺陷,诊断的确定性水平或孤立的病原体(表3和补充表S1和S5)。
FEV1在基线略好当我们排除病人在同年作为第一诊断肺功能测量(FEV1z分数−1.10,95% CI 2.11−−0.09)相比,包括总人口(FEV1z分数−1.26,95% CI 2.19−−0.30) (表3和补充表S6)。然而,随着时间的推移下降并没有改变。
讨论
这个大型国际研究金刚石发现肺功能的患者,已经减少了6岁,拒绝进一步在儿童时期,青春期和成年初期,z得分总体负面趋势。在国家和个人之间的异质性。总的来说,FEV1z得分下降随着时间的推移,在39%的儿童,保持稳定在40%,提高21%。减少FEV1/ FVC在基线和后续支持阻塞性肺疾病的存在。略相关类型的超微结构的缺陷,BMI和肺功能有关联在基线和肺功能的变化。
国与国之间的广泛肺功能的变化证实了先前的横断面数据包括成人(15]。我们注意到,国家在基线肺功能较差,如波兰和土耳其,倾向于有一个急剧下降低于国家更有利的基线值,如荷兰、丹麦、法国。原因尚不清楚,但可能包括向均数回归和纤毛运动的差异管理。可能是患者肺功能不佳在诊断提供严格的物理治疗和抗生素的管理和监控更紧密地比患者更好的诊断。后续的时间长度和频率的肺功能测试不同国家之间,这可能影响肺功能评估的轨迹。在荷兰和法国,肺功能的下降是陡峭的,平均肺功能轨迹估计基于短个人跟进,虽然不再跟进的国家,如丹麦、比利时、肺功能的下降平缓。我们模仿意味着轨迹是线性的,尽管他们可能是非线性的。然而,在正式的测试包括二次项,我们没有发现任何证据表明非线性。也有可能GLI引用值可能并不适用于所有国家,如。荷兰。然而,如果这是真的,我们希望在基线肺功能区域差异,但对边坡的影响应该较小。尽管国家之间的差异,结果从单个国家模型(补充表S3突出我们的研究结果的鲁棒性。
可以早期诊断预防疾病进展?这已经被先前的研究表明14,27- - - - - -29日),但丹麦的研究,我们发现没有联系(8]。我们仍然缺乏坚实的证据最好的治疗纤毛运动,管理是基于经验从其他肺部疾病,如囊性纤维化。因此,PCD诊断可能不会导致改变管理,作为可能是慢性肺疾病治疗的患者已经PCD前被诊断。PCD-specific随机对照试验将提供更具体的治疗建议(30.,31日]。我们称这两个症状治疗抗生素和气道间隙等技术,也正在开发的治疗如基因疗法或记录治疗(32,33]。
当考虑肺功能一生的不同阶段9,10),我们学会了什么?我们的研究和北美的研究表明,儿童肺功能发育受损(13]。肺功能这一事实已经够低的了6年岁可能是贫穷的结果肺生长在学前年龄或出生时肺功能降低,也可能是由于新生儿呼吸系统疾病如肺不张或新生儿肺炎。在儿童哮喘的研究表明,肺功能受损在婴儿期是降低肺功能在儿童以及在以后的生活中34,35),它支持一个假设,降低肺功能中可能与新生儿早期的疾病有关。然而,这只能追究使用婴儿肺功能检测在儿童纤毛诊断为新生儿。主要研究基于成人患者中报告更大的下跌(−0.89%每年在意大利)(8,24),这表明在成年后肺功能的下降加快。事实上,FEV1z得分下降随着时间的推移,在所有的研究反映了支气管扩张等长期不可逆肺损伤和肺改造后反复严重感染(36]。从积极的一面来看,病人之间的异质性,我们跟着表明许多变化是可逆的开始后的常规物理治疗和抗生素,如粘液堵塞,支气管壁增厚和临时肺不张。
如果我们比较肺功能下降金刚石与囊性纤维化患者,我们看到,金刚石患者肺功能下降与囊性纤维化患者的童年。然而,在成年早期肺功能似乎下降速度在囊性纤维化患者15,37]。这可能表明一个更糟糕的疾病比PCD在囊性纤维化。另一种解释可能是最年轻的囊性纤维化患者通过新生儿筛查诊断,因此平均比年纪大的囊性温和的表型患者被诊断,因为他们出现症状和肺损伤发生。金刚石在我们的研究中都被诊断患者晚,有时几年或几十年之后的症状(6,38]。这可以解释类似肺功能对囊性纤维化和PCD在生命的早期患者尽管在囊性纤维化患者更严重的疾病。在研究评估肺功能变化的z得分在生长期儿童哮喘,有证据表明,一些孩子与哮喘有减少肺部增长相比,儿童哮喘。在法国的一项研究中,Mahutet al。(39]调查FEV的轨迹1z得分在295年哮喘患儿年龄在8到15年的。他们发现,在4%的儿童,FEV1随着时间的推移z得分明显改善;FEV在69%的儿童1z分数保持稳定;在28%的儿童,FEV1z得分下降。米cGeachie等。(40]研究5 - 12岁的684名儿童轻度至中度哮喘患者在基线和≥11年跟着他们。他们发现51%的肺正常增长,FEV衡量1从健康的儿童相比,参考价值,而降低了肺增长49%。然而,这些研究之间的定义和方法不同,直接与我们的研究是不可能的。
基因和超微结构的差异提供了一个解释变量肺功能轨迹在较小规模的研究8,13,41]。特别是贫困患者的肺功能是微管缺陷(6,13,28,42]。英国的一项研究在82年成人FEV的报道1下降0.75%的预测相比,微管缺陷患者−0.51%在ODA或联合特战分队和IDA患者预测缺陷,和−0.13%预测患者的正常或不确定的TEM。其他研究已经表明,FEV年度变化1%预测偏离正常的患者只有在中央装置和微管缺陷(预测−1.11%)患者,而不是动力蛋白臂缺陷或正常TEM (13,24]。我们发现微管缺陷与最严重的基线肺功能有关,但进一步的课程没有差别。总变异解释为回归模型(边际R2)当我们包括超微结构缺陷仅略有增加,这表明超微结构的差异解释异质性的只有一小部分。
高BMI与肺功能更好的基线和进一步的变化。这证实了先前的横截面数据对PCD (14,15,43),它符合CF患者被发现(44]。营养不良对肺功能的影响其他呼吸道疾病患者而闻名45- - - - - -47)和膳食应在需要时提供支持。与我们之前的横断面分析我们发现,FEV的地方1和FVC的女性比男性(z得分较低15),我们发现没有证据表明协会的肺功能和性。这是符合在英国被发现(6CF患者[],研究48]。
我们没有找到一个协会之间的任何孤立的微生物病原体的痰样本和肺功能随时间的变化。在266名成年人PCD研究发现,参与者殖民铜绿假单胞菌基线FEV较低1比没有慢性的参与者假单胞菌;然而,没有差别在殖民和noncolonised参与者之间的肺功能下降49]。在儿童与囊性纤维化,痰病原体是相似的在患者纤毛,殖民铜绿假单胞菌被关联到一个陡峭的肺功能下降(50]。
与4470年从486人肺功能测试,本研究是迄今为止最大的儿童肺功能显示轨迹,青少年和年轻的成年人和纤毛运动。大多数其他纵向研究结合儿童和老年人,不允许增长时期儿童在成年期(区别于功能下降8,24]。大型研究人口成为可能比较国家和超微结构的表型和测试与可能的风险因素。这项研究的一个限制是,定义是否FEV截止1z得分提高,保持稳定或减少基于碎屑中定义的研究主要包括健康的儿童,因此可能不适合PCD的人口。然而,到目前为止,没有数据描述预期的正常变化对纤毛运动肺功能存在。另一个限制是,一些参与中心每年只提供一个测量每个病人,对这些病人,因此我们可能没有捕获所有肺功能的变化随着时间的推移,虽然我们只包括至少三个患者肺功能测量。这些中心指示随机选择肺功能测量,所以这个不应该导致选择性偏差。进一步限制是,我们没有信息是否保留患者吸入β-agonists肺功能测量之前进行。此外,我们缺乏信息肺急性加重,所以可能没有直接验证是否当地中心贡献只有从稳定状态的患者肺功能测试。然而,没有一个合作中心措施后不久在病人期间或肺功能恶化,他们被指示不要输入任何这样的测量数据到数据库中。这项研究的另一个局限性是我们缺乏信息的其他因素会影响肺功能与支气管扩张等任何原因发作频率、殖民和模式生物治疗包括抗生素治疗,气道间隙的例程和疫苗。这也将是有趣的研究如果胸部电脑断层扫描和磁共振成像可以预测儿童和成人肺功能下降与纤毛运动,已被证明在儿童囊性纤维化(51]。前瞻性群组研究使用标准化的协议将有助于阐明这些因素的相对贡献为患者肺功能变化的速率PCD (52]。
总之,这个大型国际研究发现相当大的异质性肺功能轨迹的儿童,青少年和年轻人纤毛运动,国与国之间的广泛变异。肺功能很低在6岁和整个肺拒绝进一步增长时期尽管治疗。有必要开发PCD-specific治疗策略来改善预后。
补充材料
可共享的PDF
确认
我们要感谢iPCD队列中的所有患者和他们的家庭,我们感谢PCD支持团体,与我们密切合作。我们感谢所有参与中心的研究人员曾帮助收集和输入数据和与我们密切合作的累积iPCD队列。
脚注
作者的贡献:石球Kuehni F.S. Halbeisen和m . Goutaki概念和设计研究的发展。F.S. Halbeisen清洗和标准化数据。F.S. Halbeisen和彼得森E.S.L.执行统计分析。所有其他作者参与讨论研究的发展和贡献数据。F.S. Halbeisen,石球Kuehni, m . Goutaki E.S.L.皮德森起草了手稿。所有作者的评论和修改了手稿。石球Kuehni, F.S. Halbeisen E.S.L.皮德森承担最终责任的内容。
利益冲突:p . Latzin报告赠款从顶点和Vifor付款或酬金讲座,演讲,演讲者分社,手稿写或教育活动从顶点,Vifor OM制药公司,和参与对数据安全监测委员会和顾问委员会Polyphor, Santhera (DMC)、顶点,OM制药和Vifor。核磁共振Loebinger报告咨询费用从Insmed、阿斯利康和Grifols,和支付或酬金讲座,演讲,演讲者分社,手稿写或从Insmed和Grifols教育事件。其余作者披露任何潜在的利益冲突。
支持支持声明:本研究由瑞士国家科学基金会(320030 b_192804)。iPCD群体的发展已经由欧盟第七框架计划下EG-GA 35404号BESTCILIA:更好的实验筛选和治疗原发性纤毛运动障碍。PCD研究国际植检伯尔尼也接受了国家的资金从肺伯尔尼联盟,圣加仑,沃州,提契诺,和Valais Milena-Carvajal职业出现的基础。支持m . Goutaki由瑞士国家科学基金会奖学金(PZ00P3_185923)。大多数参与研究人员和数据贡献者参与BEAT-PCD临床研究合作,支持的欧洲呼吸学会和ERN-LUNG核心(PCD)。188bet官网地址贡献的中心是由捷克布拉格健康研究委员会AZVČR (NV - 19-07-00210)。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2021年7月8日。
- 接受2022年2月26日。
- 版权©2022年作者。
这个版本分布在创作共用署名非商业性许可证的条款4.0。商业生殖权利和权限接触权限在}{ersnet.org