文摘
背景Tiotropium通过HandiHaler设备是一个建立长效,抗胆碱能支气管扩张剂,防止恶化,改善慢性阻塞性肺疾病患者的肺功能。我们提出tiotropium会减少肺急性加重和改善患者的肺功能稳定的支气管扩张和气流限制,和评估tiotropium这些结果的影响。
方法在一个随机、双盲、两年期交叉试验,我们招募了成年病人从三个医院在新西兰。患者被排除在外,如果他们有> 20包年吸烟史的人。受试者被分配到tiotropium-placebo或placebo-tiotropium序列在1:1的比例,用分层随机排列块中心。参与者和调查人员掩蔽治疗分配。符合条件的患者接受tiotropium 18μg通过HandiHaler每天6个月6个月的安慰剂,紧随其后反之亦然,洗脱期4周。主要终点是基于事件的恶化率在6个月期间。主要进行了意向性治疗分析。
结果90名患者被随机分配和85年完成治疗周期。每年发作率是2.17在2.27 tiotropium治疗和安慰剂(每年率比为0.96,95%可信区间0.72 - -1.27;p = 0.77)。Tiotropium,与安慰剂相比,改进的用力呼气量在1 s 58毫升(95% CI 23 - 92毫升;p = 0.002)。不良事件是相似的两种治疗方法。
结论Tiotropium通过HandiHaler超过6个月明显改善肺功能但不发作的频率。进一步的研究需要理解这些发现的临床背景和意义。
文摘
这个试验评估tiotropium成人支气管扩张。每日tiotropium通过HandiHaler超过6个月没有减少发作但改善肺功能。需要更多的研究来确定患者将受益于tiotropium。https://bit.ly/30oTuvz
介绍
尽管显著进步的诊断支气管扩张随着高分辨率计算机断层扫描(HRCT)胸部扫描,治疗方法是有限的,主要涉及日常痰间隙技术和抗生素治疗(包括长时间的大环内酯物疗法)治疗和预防急性加重(1,2]。
近年来已经有越来越多的研究替代疗法改善病人的结果,包括急性加重,肺功能,防止恶化。抗生素进行治疗包括黏液溶解的,吸入,吸入激素和支气管扩张剂(3]。与吸烟有关的慢性阻塞性肺疾病(COPD),一个障碍定义为呼吸道症状和不可逆气流限制肺量测定法的作用吸入长效支气管扩张剂治疗显然是证明,这个治疗支气管扩张患者的临床有效性是传闻,限于小型研究和目前的治疗指南(不支持4,5]。
然而,生物合理性吸入疗法的作用,特别是抗胆碱能吸入疗法如tiotropium、支气管扩张。药物抑制副交感神经系统被证明导致支气管扩张通过毒蕈碱的受体在气道肌肉和减少痰的粘膜下腺体生产(6]。最近在体外研究表明,抗胆碱能治疗增加了优雅的粘蛋白包和气管内的细菌被困7,变弱诱导气道炎症在人类上皮细胞株和动物模型(8]。
在临床实践中,溴化tiotropium通过HandiHaler设备已经规定> 15年对COPD患者,为谁已被证明是非常有效的改善症状、肺功能恶化,生活质量,甚至生存通过导气管支气管扩张和降低肺恶性通货膨胀(9,10]。而> 40%的患者支气管扩张有记录的气流阻塞11,12),试验检查的有效性tiotropium支气管扩张的缺乏。非盲的研究tiotropium支气管扩张患者的短期(≤3个月),小样本量(≤22例),包括患者和没有气流限制。这些研究表明改善症状伴有肺功能(增加一个变量13- - - - - -15]。
这个更大的研究的目的是评估是否吸入tiotropium通过HandiHaler,类似于慢性阻塞性肺病,减少成人患者的肺功能恶化和改善支气管扩张和气流限制。
方法
研究设计
这个随机,双盲,安慰剂对照,两年期交叉试验(由6个月每段)进行三个中心(Middlemore医院,奥克兰;奥克兰医院,奥克兰;在新西兰怀卡托医院,汉密尔顿)。冲刷间隔之间的4周两个时期被认为足以排除治疗翘尾因素,确保回到基线临床稳定。
一个独立的数据和安全监测委员会新西兰的健康研究委员会负责监督这项研究。这项研究是通过我们的区域伦理委员会(NTY / 11/10/104)。这项研究是根据的原则进行世界医学协会赫尔辛基宣言。这项研究是注册的澳大利亚新西兰临床试验注册中心ACTRN12612000206820数量与标识符。
参与者和数据收集
合格的参与者年龄≥18年。都至少有一个肺恶化需要抗生素治疗在过去的一年里,有一个诊断支气管扩张定义为胸部HRCT扫描。综述了所有HRCT扫描集中由一个呼吸放射科医师(D.M.)来验证诊断支气管扩张。所有参与者气流限制(FEV的证据1/用力肺活量(FVC)比例< 70%)筛查肺量测定法,并稳定在进入临床研究。关键排除标准:囊性纤维化,吸烟史> 20久,主要诊断哮喘,不稳定或危及生命的心律失常,窄角青光眼、前列腺增生症状,短期和长效抗胆碱能类,和抗生素(包括大环内酯类)随机前6周内。长效β-agonist(腊八粥)和腊八/吸入激素(ICS)组合研究被允许持续时间。所有参与者提供书面知情同意。
随机和屏蔽
符合条件的患者被随机分配到placebo-tiotropium(序列)或tiotropium-placebo (B)序列在1:1的比例,使用随机排列块与一个随机块大小的4或6、分层的中心。参与者,研究助理和调查人员掩蔽治疗分配,除了试验统计,生成随机安排,但不参与公司的日常运营。tiotropium和安慰剂HandiHalers都完全相同的包装。此外,tiotropium胶囊与商标被更新,以防止标识和相同的安慰剂胶囊。
程序
患者给予要么18μg tiotropium或匹配的安慰剂胶囊由HandiHaler干粉吸入装置(勃林格殷格翰集团、殷格翰集团莱茵、德国)每天6个月。发生了第一次诊所访问前2 - 4周随机评估资格。诊所访问发生在周0、4、13和26(阶段1)其次是冲刷的4周内,确保临床稳定。参与者然后跨越进一步替代治疗与诊所访问在30周6个月,34岁,43岁,56(阶段2)。病人完成日常症状日记卡。每一次访问太阳系时,以下进行:审查日常症状日记卡,和肺量测定法预处理和post-salbutamol(麦蓝;微直接,刘易斯顿,我,美国)执行美国胸科学会/欧洲呼吸学会标准与预测值NHANES III (188bet官网地址16]。相同的肺活量计用于相同的主题在整个研究期间。合规监控每一次访问太阳系时,以保持胶囊发行的数量和返回的记录。健康相关的生活质量和症状问卷进行筛选和周26岁,30岁,56。他们是圣乔治呼吸问卷(SGRQ),一份问卷测量的影响生活质量的疾病(得分从0到100,0表示没有健康损害和100反映了重大的健康损害17]),慢性阻塞性肺病评估测试(CAT),一个简洁的八个问题组成的问卷评估和监测症状的影响在慢性阻塞性肺病,和莱斯特咳嗽问卷(LCQ),验证用于支气管扩张的影响评估咳嗽严重,支气管扩张的主要症状(18,19]。6分钟步行试验(6 mwt)也同时根据美国胸科学会指南执行访问(20.]。全血细胞计数、c反应蛋白和红细胞沉降率的测量是在周0,26岁,30岁,56。自发咯血痰样本收集在周0,26岁,30,56,评估和微分白细胞总数和流体相标记使用标准化的方法(21]。不良事件是确定和记录每一次访问太阳系时。
结果
主要终点是基于事件的恶化率每6个月期间。一个基于事件的恶化是基于接受研究[11)和被定义为持续恶化的患者的呼吸状况从一个稳定状态的存在任何一个痰量增加,增加痰脓或增加呼吸困难,需要口服或静脉注射抗生素治疗。这个定义之前文档的共识在支气管扩张急性加重了201722]。综述了急性加重和裁决由两个被调查人员在中央网站(Middlemore医院),他证实,加重了研究定义和独立于任何先前的事件。
二次结果包括FEV1,时间先恶化,与健康有关的生活质量(以SGRQ LCQ和猫),FVC,运动能力(6 mwt),不良事件的发生频率和炎症标记物的评估。
统计分析
样本大小和动力计算是基于接受试验研究口服阿奇霉素的功效在急性加重(11]。广泛的模拟表明,样本大小45参与者每部门目标随访6个月的时期产生了估计最小功率(在不同摩擦场景)81%的检测相对速度之间的0.33减少发作的治疗和安慰剂。这个样本大小,追踪损失占10%,基于汇集了FEV的标准差1在治疗和对照组的参与者接受审判,也足够动力,至少80%的力量,来检测改变FEV的269毫升1。
主要进行了意向性治疗分析,所有随机参与者组成。所有分析除了时间恶化进行了使用混合模型占中心和参与者随机效应。测量所有访问都作为因变量的模型,与第一次访问在一段分配一个中性治疗标识符。所有模型都是调整时间和治疗分配安装在与访问期间,作为一个因素。可能延滞效应进行了测试,其中包括一个时期之间的相互作用和治疗在所有情况下。依从性计算的总数nonmissed剂量在后续的总天数。
统计分析为辅助措施的详细结果补充材料。
统计分析进行了使用SAS / STAT 9.4版SAS系统的Windows (SAS研究所卡里、数控、美国),以及R版本3.4.0以上(www.r-project.org)。
结果
2012年3月至2015年5月,118潜在受试者筛选和90在这两期随机交叉研究(图1)。试验是在85年完成(94%)参与者,占总随访时间86.2人年。表1显示基线特征和伴随的呼吸系统药物的使用。计数tiotropium胶囊的每一次访问太阳系时,展示了良好的依从性研究记录> 95.6%持续时间。参与者主要是女性的平均年龄60年。大多数人不吸烟者(58.9%)或烟(38.9%)和均值±sd吸烟史的电流/烟是6.0±5.4久的光。参与者根据SGRQ轻微的症状和附近的一个运动能力或基于6 mwt在正常范围内。平均pre-bronchodilator FEV1适度降低61%的预测。痰液细胞数量在正常范围内。大多数有两到三个发作前的一年。近48%(43 90)当时在腊八/ ICS治疗期间的学习课程和继续使用这个研究。
![图1](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/59/6/2102184/F1.medium.gif)
试验资料。
主要的结果
每个病人发作的年增长率为2.17下tiotropium治疗每个病人和2.27在安慰剂(率比为0.96,95%可信区间0.72 - -1.27;p = 0.77)。
二次结果
肺功能明显改善从基线到6个月之间治疗手臂58毫升(95% CI 23 - 92毫升;在pre-bronchodilator FEV p = 0.002)差异1和56毫升(95% CI 17 - 92毫升;在post-bronchodilator FEV p = 0.005)差异1有利于tiotropium (表2和图2)。最大的改进意味着FEV183毫升(95% CI 42 - 124毫升)治疗手臂之间指出在治疗(13周图2)全面提高3%。Pre-bronchodilator FVC也改善了类似及显著tiotropium下6个月治疗与安慰剂比较(表2)。
Pre-bronchodilator(舒喘灵)在1 s (FEV用力呼气量1)治疗和分配。绘图的目的,周30日,34岁的43个56周代表0,4,分别为13和26日
其他次要结果没有显著改善tiotropium治疗与安慰剂比较(表3)。均值变化SGRQ总得分和组件在6个月没有明显的治疗效果没有显著差异LCQ得分,猫分数或6 mwt治疗方法之间的距离被发现。血液和唾液炎症治疗之间的结果是相似的和从基线值没有显著改变。Tiotropium是耐受性良好,不良事件概要文件类似于安慰剂(表4)。
治疗延滞效应并没有展现出对恶化率(p = 0.35, p = 0.22 FEV1)。
讨论
这个随机,双盲,安慰剂对照研究了tiotropium支气管扩张和气流限制的影响。它表明tiotropium没有显著减少急性加重但改善肺功能(FEV1和FVC)。
发作没有下降tiotropium与安慰剂比较,尽管肺功能的改善。Tiotropium主要目标气管平滑肌和支气管狭窄但在支气管扩张效应的大小似乎并不足以防止恶化,这主要是由感染和气道炎症。没有支持的抗炎效果缺乏反应血液和唾液与tiotropium炎症标记物。
这些研究结果支持先前的nonrandomised研究评估长效支气管扩张剂的功效在慢性支气管炎患者的肺功能和粘液分泌过多。在一个小,非盲、日本留学22人患有慢性支气管炎和支气管扩张(包括两个),spirometry-based气流限制和粘液分泌过多的证据,每日tiotropium通过HandiHaler FEV在8周显著提高1临床上有意义的150毫升,改善咳嗽的症状,痰和呼吸困难13]。在第二个开放研究涉及13个参与者患有慢性粘液分泌过多与支气管扩张(包括5)没有解决与大环内酯物治疗,每日tiotropium通过HandiHaler / 3个月明显改善症状,FEV1绝对和FEV1% pred 100毫升和6%,分别为(14]。
与我们不同的是,其他研究显示症状而不是肺功能的改善。nonrandomised试验涉及22支气管扩张患者平均FEV 1.63 L证明,而在28天内每日tiotropium明显改善临床症状,咳嗽和呼吸困难,6 mwt,预示指数(身体质量指数,气流阻塞,呼吸困难,锻炼能力;验证分数反映发病率和死亡率在慢性阻塞性肺病而不是支气管扩张),它没有改善肺功能15]。同样,另一个单盲随机试验涉及40支气管扩张患者,结合腊八/ ICS吸入器(formoterol /布地奈德)的3个月相比,ICS仅显示临床和显著效益在症状和生活质量而不是肺功能(23]。
而肺功能改善达到统计学意义在我们的研究中,与post-bronchodilator FEV的差异158毫升(3%)和FVC 78毫升的6个月期间取得的反映具有里程碑意义的提升试验(24)在慢性阻塞性肺病建立tiotropium的好处,这些结果的临床意义尚不清楚,由于缺乏其他危险结果措施的改善。FEV的最低限度临床上重要的区别(MCID)1在支气管扩张仍有待确定。MCID推断从COPD患者使用的传统25),定义为5 - 10%或100毫升FEV的改善1从基线,并没有实现在26周(6个月)。改进的83毫升,然而,指出tiotropium和安慰剂之间在13周(3个月)。此外,将近一半的病人(47%)接受了结合腊八单独或结合ICS治疗(腊八/ ICS) (表1)研究的持续时间。这也可能是导致FEV小于预期增加1。由于小数量是不可能进一步描绘tiotropium单独对肺功能的影响而ICS或者腊八,或两者兼而有之。同样,我们不能描绘tiotropium在轻微的影响,中度和重度气道限制。
时间先恶化,症状、生活质量,运动能力(以6 mwt)治疗部门之间也相似。参与者有轻微的症状根据SGRQ和最小的运动限制与规范数据分组相比健康受试者(平均(范围)659 (484 - 820))(26),这可能是导致上述结果。进一步的研究来评估患者的临床益处更严重的症状,更大的功能限制和更多的严重疾病是必要的,因为它可能是这些患者从tiotropium获益最大。
不良事件差不多在两治疗武器(表4)。没有心血管疾病与tiotropium指出,鉴于之前的担忧这种药物(27]。患者严格筛选和不稳定或危及生命的心律失常被排除在研究涉及tiotropium在较早的大型随机对照试验。所有不良反应的相对风险(是否与研究药物相关)为tiotropium与安慰剂比较治疗组间可比性是最小的,而且为1.02 (95% CI 0.68 - -1.51;p = 0.87)。
在一起,这些发现表明,每日tiotropium通过HandiHaler接管6个月不能减少急性加重,或改善症状、生活质量或运动能力,与安慰剂相比。与安慰剂比较,Tiotropium并显著改善肺功能。这个结果的临床意义,然而,目前还不清楚的其他研究结果和缺乏对肺功能的特定MCID变量在支气管扩张。我们的研究包括患者服用ICS和提出了担心吸入类固醇可能会增加感染的风险。在那些没有共存嗜酸性呼吸道疾病,tiotropium可以作为single-inhaler疗法或结合腊八。
我们的人口的异质性可能会被视为一个限制我们的研究。通过不表现型参与者(28)我们可能错过了一个机会来评估那些可能最受益于tiotropium这在将来的研究中应该检查。包含当前吸烟者可能提高并发肺气肿混淆结果的可能性。这减轻了严格的入选标准,限制吸烟史,包括呼吸道放射科医师诊断支气管扩张的主要疾病。力量是交叉设计,拆除机会混淆的可能性,因为每个参与者担任自己的控制。安慰剂对照,而不是开放的设计评估支气管扩张剂治疗支气管扩张的功效,第一次就我们所知,添加到本研究的强度(5]。同样,随之而来的ICS使用双重支气管扩张剂和在一个大比例的患者,患者更多的缺乏症状和严重的支气管扩张,可能低估了tiotropium的有利影响。这需要在将来的研究中得到解决。
结论
支气管扩张患者和共存气流限制,tiotropium不减少发作或改善症状,但明显改善肺功能平均近60毫升或3%超过6个月的时间。这种程度的改善的临床意义需要作进一步的探讨。进一步研究表型出现反应tiotropium和探索生理效益之间的关系,有针对性的临床和炎症性措施是必需的。基于这些发现,直到有进一步的证据,实证试验tiotropium可能在那些固定一个选项来考虑气流限制和呼吸道症状。在现实世界中使用tiotropium可能提供额外的信息关于其在支气管扩张作用,类似于指出慢性阻塞性肺病和严重哮喘(29日]。虽然我们不推荐常规使用tiotropium支气管扩张,病人可以给定一个试验的治疗是否有持续的症状,如呼吸困难,咳嗽和痰日产量,因为治疗方案仍然有限条件和不利影响的风险很低。
补充材料
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确认
我们感谢的数据监测委员会健康研究委员会新西兰和Middlemore临床试验的援助和支持。我们愿意承认Christin Coomarasamy (Middlemore医院,奥克兰,新西兰)数据录入,数据监控和统计的支持。
脚注
本研究是注册的澳大利亚新西兰临床试验注册中心ACTRN12612000206820数量与标识符。在这项研究中使用的数据是存储在一个安全的驱动器在县Manukau区卫生设施。所有数据共享的要求将被视为个体的基础上,数据将用于促进结果的复制。
利益冲突:所有作者没有利益冲突声明。
支持声明:所提供的资金是新西兰的健康研究委员会(格兰特11 - 694)。赞助商没有参与研究设计、数据收集、数据分析、或数据解释。相应的作者有完全访问所有的数据在这项研究中,并最终负责决定提交出版。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2021年8月6日。
- 接受2021年10月8日。
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