文摘
背景Radiomic常规医学图像特征计算显示个性化医学在癌症潜力巨大。系统性硬化症患者(SSc),这是一种罕见的,multiorgan自身免疫性疾病,有一个类似的不良预后因间质性肺病(ILD)。在这里,我们的目标是探索计算机断层扫描(CT)的高维图像分析疾病描述(“radiomics”)危险分层和传达信息在SSc-ILD肺部病理生理学。
方法我们两个独立的调查,前瞻性地跟着SSc-ILD军团(苏黎世,推导队列,n = 90;奥斯陆,验证组,n = 66)。每一个主题,我们定义1355健壮的radiomic特性标准CT图像。我们进行无监督聚类识别和描述成像进行病人集群。临床适用的预后定量radiomic风险评分(qRISSc)无进展生存(PFS)是来自radiomic概要文件使用监督分析。qRISSc评估在跨物种的生物学基础的方法通过相关肺癌蛋白质组学、组织学和基因表达数据来源于小鼠bleomycin-induced肺纤维化。
结果Radiomic分析确定了两个临床和影响预后不同的SSc-ILD病人集群。评估的临床适用性,我们推导和外部验证二进制,定量radiomic风险评分(qRISSc)组成的26特性,准确地预测PFS和显著改进临床风险分层参数的多变量Cox回归分析池军团。qRISSc得分高,识别患者进展的风险,从人类实验ILD和反向可翻译与纤维化相关途径激活。
结论Radiomics-based危险分层使用常规CT图像提供了互补的表型,临床和预后SSc-ILD显著影响临床决策的信息。
文摘
CT-based radiomics解码表型、预后和分子SSc-ILD差异和无进展生存预测对未来SSc-ILD临床决策产生重大影响https://bit.ly/3zPaMOn
介绍
尽管靶向治疗的出现,间质性肺病(ILD),死亡的主要原因在系统性硬化症(SSc),仍然是一个关键的挑战,由于患者的高变异性疾病轨迹和进展率(1]。这么高的个人间变异性认股权证有效的预后标志物对个人风险分层和个性化管理,目前缺乏(2]。传统上,从组织切片的分子数据探讨了精密医学策略。然而,组织切片的侵袭性,纵向评估不相称,非代表性抽样由于空间异质性疾病的高风险和高成本与分子分析大多有限的临床相关的实现。这更适用于SSc-ILD,肺活检只是异常,因为他们不需要诊断(3]。医学成像,特别是高分辨率计算机断层扫描(HRCT),是不可分割的一部分的标准照顾SSc-ILD,因为它允许整个肺部病理学的诊断和纵向监测与高灵敏度4- - - - - -6]。
高维图像分析,最近被称为“radiomics”,打开了新的成像途径疾病亚型分类和预测结果(7- - - - - -10]。Radiomic特性计算检索、定量数据来源于医学图像描述组织的强度,结构和先进的统计特性(11]。他们独特的和附加价值与视觉或其他定量成像方法(12- - - - - -14]在于捕捉能力组织表型在不同空间尺度上从放射性分子/微观/宏观水平(8,10,15),这增加了另一个维度。因此,它们提供了小说和互补信息与临床报告,实验室和功能测试。
解决高,未满足的需要验证风险参数,我们探索的潜力HRCT-based radiomics SSc-ILD疾病描述和预测结果。
方法
详细描述中提供的方法补充材料。
研究设计和数据集
我们回顾性研究了两个独立的前瞻性跟着群SSc-ILD包括90名患者(76.7%为女性,平均年龄57.5岁)从苏黎世大学医院,苏黎世瑞士(推导组)和66名患者(75.8%为女性,平均年龄61.0岁)从奥斯陆大学医院,挪威奥斯陆(验证队列)。所有包括患者符合以下标准:SSc的诊断根据系统性硬化病的早期诊断(VEDOSS)研究[16)或2013年美国风湿病学院/欧洲联盟对风湿病分类标准(17),HRCT上的ILD和可用性的HRCT扫描实现预定义的质量标准(补充材料)。患者在基线人口统计学和临床特征的摘要为研究人群中给出表1。
第三个数据集来自一个实验性的30小鼠肺纤维化bleomycin-induced ILD的广为人知的临床前模型(19),用于与生物功能相关性研究,包括蛋白质组学、组织学和基因表达数据。每一个主题,我们定义和提取1386 radiomic特性(Excel文件补充材料)从半自动的分割HRCT图像,其中17强度,137纹理和1232小波的特性,使用我们in-house-developed Z-Rad radiomics软件。研究工作流程的详细描述是可用的图1。当地伦理委员会批准了研究(批准pre -求解- ek - 839 (KEK 2016 - 01515), 2010 - 158/5 KEK-ZH,求解2018 - 02165和求解,2018 - 01873年)和书面知情同意是来自每一位病人。
统计分析
鲁棒性radiomic特性对半自动的肺被内部评估,描述inter-reader组内相关(ICC)分析,和不稳定的特性(ICC < 0.75)被排除在进一步的分析,导致最后一组1355健壮radiomic功能(补充图S1)。无人管理的k——执行聚类确定齐次成像进行病人集群先天的假设推导队列(苏黎世;n = 90)。接下来,定量综合radiomic风险评分(qRISSc)无进展生存(PFS)是建立评估的临床适用性。PFS被定义为时间之日起第一次出现的日期的HRCT ILD进展(相对衰落用力肺活量(FVC) % pred≥15%)。qRISSc,由26个特性,导出了两步特征选择,包括单变量Cox回归和旨在套索(至少绝对收缩和选择算子)惩罚回归,并进一步发展成为一个二进制得分最佳截止值为0.21。联想获得患者临床特点和PFS集群和qRISSc-based组风险评估由确切概率法和Mann-Whitney紫外线测试或单变量Cox回归,分别。多变量Cox回归分析与风险比率(人力资源)和95%置信区间和c指数来分析传统临床危险因素的预测能力的进步ILD和qRISSc合用组(n = 156)。c指数是相当于曲线下的面积在接受者操作特征曲线分析,可用于Cox回归分析(20.]。斯皮尔曼相关分析与组织学、基因表达和全部肺蛋白质组数据来自小鼠肺纤维化和bleomycin-induced通路富集分析定义qRISSc的生物学基础。
结果
Radiomic分析捕获SSc-ILD患者临床和预后的差异
在首次发现的方法,我们研究了90 SSc-ILD radiomic表型的患者从苏黎世组与无监督聚类和检查了他们的协会与临床特点和病人结果获得集群。集群的1355健壮的radiomic特性显示两个截然不同的和稳定的病人集群基于radiomic概要(Jaccard系数的0.90和0.82集群1和2,分别在1表示完全稳定)(图2一个和b)临床特点的差异是相当高的。图2和补充表S1),患者在集群2 (n = 31)有更多的肺功能受损(p < 0.001) (图2 c6分钟步行试验的测试(),性能下降图2 c)和一个更高频率的肺动脉高压(p = 0.001) (图2一个和c)病人在集群1 (n = 59)。集群2也大大丰富了蜂窝(p = 0.009)的辐射信号更严重的肺纤维化的改造。
最值得注意的是,radiomic集群没有分层患者根据ILD严重性的经典定义,包括有限的和广泛的疾病程度所定义的HRCT分析(HRCT阈值< 20%或≥20%)或肺功能测试(FVC≥70%或< 70%)(21),分别。然而,重要的关联与疾病分类器检测(p = 0.002, p < 0.001,分别)。
此外,集群没有共同点SSc临床差异,人口和血清学特征,包括年龄、性别、SSc疾病持续时间、活跃的免疫调节治疗,皮肤的参与程度、自身抗体概要或c反应蛋白(CRP)水平(17,22)(图2一个和c和补充表S1)。
我们下一个评估病人是否两个集群的生存分析出来的结果也有所不同kaplan meier估计量。符合他们更糟糕的疾病表型,病人在集群2显示的概率更高更快的疾病进展和减少PFS定义为≥15%的时间相对衰落FVC % pred (p = 0.001;人力资源3.52,95%可信区间1.66 - -7.45)(图2 d)或时间下降了一个最近提议FVC-diffusing容量肺一氧化碳(DLCO)综合指数22)(p = 0.005;人力资源2.73,95%可信区间1.36 - -5.50)(图2 e)。此外,在HRCT上边缘与视觉疾病进展时间(p = 0.102)和总生存期(p = 0.104)检测,表明视觉ILD进展和全因死亡风险更高的病人集群2 (图2 f和g)。
集体,这种探索性分析证明HRCT-based radiomic剖析了临床和预后的差异SSc-ILD补充的信息提供的常规临床功能和成像测试。
临床适用radiomic风险评分预测PFS SSc-ILD和改善现有分层参数
有发现radiomic特性识别影响预后不同SSc-ILD病人集群,我们下一个radiomics的临床适用性评估结果的预测。
为此,我们得到一个预后复合radiomic签名最近提出的et al。(10苏黎世)在卵巢癌风险分层使用队列作为推导队列。结果定量radiomic PFS风险评分,qRISSc,包括26 radiomic特性(n = 4强度,n = 9纹理和n = 13小波功能)(补充表S2),准确的分层患者根据未来肺下降风险最优截止值为0.21。在推导队列(苏黎世),高危患者早期肺功能下降的概率高于低风险病人(PFS时间中值48.0与82.30个月)(图3一)。最重要的是,最后,二进制版本的qRISSc风险分层独立消息来源的证实。在外部验证队列从奥斯陆qRISSc-identified高危患者进展的重大风险(HR 5.14, 95% CI 14 - 23.20),平均PFS时间为41.7个月相比,88个月的低风险组(p = 0.03) (图3 b)。
类似于之前所示为两个截然不同的radiomic病人集群,qRISSc-stratified高和低风险病人组不同临床特征(图3 c和补充表S3和S4)。高危患者持续出现严重肺功能参数和显示肺动脉高压的存在有一定的联系,在HRCT上纤维化的程度和具体视觉ILD HRCT模式,包括蜂窝和牵引支气管扩张(图3 c)。
接下来,我们评估是否qRISSc改进之前提出临床SSc-ILD进展的风险因素,包括年龄、性别、基线FVC和DLCO在HRCT、疾病程度,放射性亚型,SSc亚型、自身抗体状态和c反应蛋白(23- - - - - -30.在单变量和多变量Cox回归分析。
单变量分析只显示基线DLCO除了qRISSc是显著和持续PFS的两组研究(图4一),但明显较弱的风险比率(HR 0.95 - -0.97;p < 0.05)比qRISSc (HR 4.07 - -5.14;p < 0.05) (补充表S5)。
多变量Cox回归分析的联合军团,qRISSc融入模型组成的临床相关危险因素的不同组合SSc-ILD进展显著提高预测结果的力量以c指数(衡量图4 b和补充图开通)与模型组成的专门的临床危险因素(补充表S6-S8)。此外,在多变量分析中,在单变量分析中,qRISSc仍然最强的(HR 3.07 - -4.23),经常在合并后的唯一重要的预测模型(图4 c,补充图S2a和补充表S7和S8)。
值得注意的是,在集中研究人群,qRISSc也被证明是与其他临床使用ILD级数的定义,包括不同阈值的FVC下降(即。绝对FVC下降≥10%或≥15%或相对FVC下降≥5%或≥10%;p < 0.05) (补充图S3b-e),FVC -DLCO综合指数(p < 0.001) (补充图S3a-f在HRCT上),视觉ILD进展(p = 0.031) (补充图S3b-g)和总生存期(p < 0.001) (补充图S3c-h)。没有发现重大qRISSc协会与绝对FVC下降5% (p = 0.16) (补充图S3a)。
相比,此外,我们的预测性能qRISSc少量化得分只有组成的复杂,一阶光密度(强度)的特性,过去用来量化疾病进展程度SSc-ILD [31日- - - - - -34]。而强度得分是预测未来推导组肺功能下降(p = 0.004),它并没有显著的外部验证组(p = 0.08),从而表明考虑更抽象radiomic特性提供了额外的重要预后信息(补充图保证S4)。
的临床适用性qRISSc进一步证实了证明radiomic特性,包括qRISSc特性,没有单独的患者根据不同成像网站和设置在苏黎世与奥斯陆(补充图S5和补充表S9)[35]。
总之,我们新导出二进制radiomic风险评分,qRISSc,准确地预测PFS和显著改进传统的风险分层在两个独立的群SSc-ILD工具。
定量radiomic风险评分与纤维化相关通路激活在分子水平
radiomic的添加和补充价值分析最终可能出现的综合深入分析组织异质性的空间频谱的辐射/宏观分子微观层面,覆盖整个器官的病理信息(36]。因此,我们下一个评估协会qRISSc与特定的病理生理过程定义的生物基础分层为高和低风险的患者。
因为肺活检是很少在SSc-ILD [3]因此imaging-matched人类biosamples并不可用,我们使用了一个跨物种相关的方法,采用鼠标模型bleomycin-induced SSc-ILD肺纤维化模型系统。在这个模型中,我们最近证实,radiomic签名之间的主要翻译实验ILD bleomycin-treated老鼠和ILD SSc患者(37]。
我们首先比较qRISSc值获得在老鼠和两组病人以确保qRISSc反向翻译从病人到老鼠。我们发现这三个数据集之间的分数分布非常相似,证实这种动物模型的适用性作为人类ILD的临床前“radiomic代理”(图5一个)。
然后执行通路富集分析显著qRISSc-correlated蛋白(634 5311确定蛋白质(11.94%)ρ≥| | 0.3,p < 0.05)来自全部肺组织蛋白质组学和分子途径揭示qRISSc协会ILD和流程相关(图5 d)。我们观察到通路与纤维化相关开发,特别是通路与细胞外基质(ECM)组织和形成,与qRISSc最显著相关(图5 f和g),持续显著相关的丰富生物过程qRISSc也与主要pro-fibrotic底层ILD改造流程,包括流程相关蛋白质聚合和ECM大会图5 e)。
高度和显著qRISSc-correlated蛋白质中有多个ECM蛋白质,如胶原蛋白5α1 (CO5A1;ρ= 0.48),胶原蛋白7α1 (CO7A1;ρ= 0.55),胶原蛋白12α1 (COCA1;ρ= 0.46),胶原蛋白15α1 (COFA1;ρ= 0.48),胶原蛋白18α1 (COIA1;ρ= 0.47),filamin-C (FLNC;ρ= 0.66)和弹性蛋白(ELN;ρ= 0.63),以及ECM装配和交联所需蛋白质,包括赖氨酰化氧家族的成员,如LOXL1(ρ= 0.56)和LOXL2(ρ= 0.68),或peroxidasin (PXDN;ρ= 0.64)。此外,蛋白质参与转化生长因子(TGF) -β激活,包括latent-TGF-β-binding蛋白2 (LTBP2:ρ= 0.50)和整合素β6 (ITB6; ρ=0.55), were strongly correlated with qRISSc (图5克)。
补充蛋白质组学分析,我们另外张幻灯片进行数字组织病理学和基因表达分析的纤维化和炎症标记物(图5 b和c) [38- - - - - -40]。与蛋白质组学数据,qRISSc也与纤维化标志物在组织学水平显著相关,与高qRISSc值对应于一个高纤维化评分(阿什克罗夫特得分(41];ρ= 0.55)和α-smooth肌肉肌动蛋白的表达增加,激活成纤维细胞的标志(ρ= 0.38)。一致,qRISSc还显示重要的协会与纤维化的基因的表达,包括胶原蛋白1α1 (Col1a1;ρ=−0.62),胶原蛋白3α1 (Col3a1;ρ=−1(0.59)、纤粘连蛋白Fn1;ρ=−0.65),较低的阈值(Δ变化周期Ct)值,因此负相关表明更高的基因表达。最值得注意的是,在组织学和基因水平,qRISSc并不与炎症标记物,如CD45的数量+炎症细胞在组织部分,白细胞介素- 6 (白细胞介素6)和单核细胞化学引诱物蛋白1 (Mcp1)mRNA表达(图5 b和c)。
集体,这表明qRISSc专门反映底层纤维在实验ILD改造过程,表明纤维和没有炎症途径激活可能在个人主导了qRISSc分数很高。
讨论
在这里,我们表明,radiomics进行标准治疗HRCT图像提供了互补的临床、预后和病理生理信息与潜力巨大风险分层和SSc-ILD结果预测。
Radiomic概要文件捕获ILD-specific差异基于图像强度、纹理和小波变换,包含预后信息。临床适用性被准确预测了PFS的结合SSc-ILD军团使用新派生的定量,二进制radiomic SSc-ILD风险评分,可以从患者的常规计算HRCT扫描。qRISSc融入模型由先前建议的风险因素(22- - - - - -30.)由c指数显著提高预测能力测量。在所有分析,qRISSc是最强的(HR 3.07 - -4.23),通常唯一显著预测模型相结合,从而突显出qRISSc的附加值。
在这两个独立研究人群,高危患者被集群或风险评分(qRISSc)的特征是一个更严重的ILD表型,肺功能受损,出现肺动脉高压和特定的视觉ILD HRCT模式,包括蜂窝和牵引支气管扩张,所有这些讨论了作为一个潜在的危险因素在SSc-ILD [2,42]。我们没有观察到的相关性与其他建议临床危险因素,如。弥漫性皮肤SSc子集,老年男性,anti-topoisomerase 1积极性[25,43)和c反应蛋白(22),突显出,radiomic特性获取lung-specific信息独立的人口和clinicoserological特征。
radiomics的好处可能出现的综合、深入的信息全部肺病理学、组织异质性是反映在不同的空间层次。radiomic而言,空间组织异质性是最好描述纹理特征,确定不同的图像模式的描述体素强度及其空间排列(44]。在我们的研究中,大多数qRISSc特性(如。“粗糙”、“集群倾向”和“方差之和”)属于类的纹理特性或小波变换。调查的附加值qRISSc而radiomic得分仅由强度特性进一步表明,包含这样的更复杂的特性是预后的关键性能。我们的结果与先前的研究在纹理特性优于一阶(强度)功能预后的目的8,10,15,33),纹理特征被发现分层患者根据疾病严重程度45]。相比基于深度学习模型,这需要大型数据集和代表“黑匣子”方法没有一个潜在的生物原理(46),radiomic特性被证明不仅与形态,而且与分子组织特征。这深入的信息由radiomics添加一个新维度之前开发的定量图像分析(12- - - - - -14]。
假设radiomic特性反映了潜在的病理生理学的支持在我们的研究中,我们使用了跨物种的方法集成与分子成像数据定义qRISSc的生物学基础。在实验ILD,高qRISSc得分是特定纤维化改造进程密切相关但不与炎症多尺度分子水平上评估。纤维通路激活绑定在SSc-ILD患者的高危人群的糟糕结果被qRISSc [47]。radiomic标记的能力来反映整个肺部病理学是特别有吸引力的复杂multiorgan疾病等高分子异质性SSc [48]。radiomic特性,其中包括qRISSc反向可翻译从人类小鼠动物模型表明,特征明显,代表可以证明价值的定义测试假设radiomics研究,尤其是研究与较低的罕见疾病的患者的病理生理学和有限的访问biosamples。
我们的研究有一定的局限性,尽管从两个独立的高质量的注册数据,前瞻性地跟着SSc军团从学术专家网站(49)主要来自于相对较低的数量的这种孤儿疾病患者。适当的,我们没有转嫁缺失的数据由于缺乏数据不能假定随机。此外,由于我们推导的适度的样本量队列,我们缺乏能力评估变量重要性(以套索系数)同等重要,因此分配到每个功能后构造qRISSc最大似然方法。值得注意的是,尽管如此,我们可以配合重大多变量模型具有良好的预测能力队列数据集相结合,展示我们的临床适用性定量radiomic风险评分(qRISSc)和潜在的支持临床决策通过改进现有风险参数。未来大规模协作研究旨在考虑为高维数据分析方法将使我们能够确定功能重要性,执行适当的加权分数的特性和评估radiomic签名的进一步增加的预测价值。其他限制来自于专门分析关注SSc-ILD,相对温和的和不同的病因学相比之下,许多其他形式的fibrosing ILDs。自ILD的SSc的严重程度患者纳入我们的研究是符合最近发表EUSTAR队列的数据(23),我们认为我们的方法适用于其他SSc-ILD军团。它是否适用于更严重的形式和不同的目的:fibrosing ILD,如特发性肺纤维化,尚未确定。
radiomic特性的再现性的担忧源自他们依赖图像采集和重建方法和内部/ inter-observer可变性在图像分割(50,51]。在我们的研究中,radiomic功能,包括qRISSc,证明是对肺半自动的分割非常稳定。此外,没有批处理效果对不同CT扫描仪类型,扫描和重建协议在两组非齐次的病人从独立网站。这强调了转化的潜力为未来我们的结果,是一个有力的论点radiomics的临床应用。然而,我们不能排除,坚持质量标准预定义的HRCT扫描设置来保证两个群体之间的可比性可能导致一个特定的病人选择偏见。
总之,这项工作亮点radiomic作为非侵入性方法分析捕获SSc-ILD异质性通过解码临床和预后差异和传送病理生理学信息。我们提供一个临床适用的定量风险评分预测SSc-ILD PFS,使传统的危险因素。它还允许对治疗反应的预测是否会成为未来研究的主题。
补充材料
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确认
显微图像记录了设备维护的显微镜和图像分析中心,瑞士苏黎世,苏黎世大学。我们承认玛丽亚Comazzi(实验中心风湿病,苏黎世大学医院,苏黎世瑞士)技术援助与组织学分析。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
数据可用性:所有数据(临床、radiomic和分子)和代码复制本研究的主要发现后将向公众公开出版。
作者的贡献:j . Schniering导致工作的设计和理念,参与收购,分析和解释radiomic,临床和分子数据,写的手稿。m . Maciukiewicz导致工作的设计和构思,进行统计分析,起草了手稿。m . Brunner导致radiomic的采集和分析,临床和分子数据,修订后的手稿。H.S. Gabrys和c Bluthgen参与radiomic数据的采集和分析,以及修订后的手稿。s . Braga-Lagache得了。Uldry和m·海勒导致蛋白质组学数据的采集和解释,以及修订后的手稿。m . Guckenberger导致radiomic和临床数据的分析和解释,并修改了手稿。c·迈耶·h·佛莱姆和a - m。Hoffmann-Vold导致临床数据的采集和解释,以及修订后的手稿。比较温度纳卡导致数据的统计分析和解释,并修改了手稿。 O. Distler contributed to the analysis and interpretation of clinical and molecular data, and revised the manuscript. T. Frauenfelder and S. Tanadini-Lang contributed to the acquisition, analysis and interpretation of radiomic data, and revised the manuscript. B. Maurer was central for the design and conception of the work, was involved in acquisition, analysis and interpretation of radiomic, clinical and molecular data, and wrote the manuscript.
利益冲突:j . Schniering报告赠款Forschungskredit从苏黎世大学的博士后,在进行这项研究的。
利益冲突:m . Maciukiewicz没有披露。
利益冲突:H.S. Gabrys没有披露。
利益冲突:m .布鲁纳没有披露。
利益冲突:c . Bluthgen没有披露。
利益冲突:c·迈耶报告bangert基金会的拨款和瑞士医学科学院,在进行这项研究的。
利益冲突:美国Braga-Lagache没有披露。
利益冲突:a - c。Uldry没有披露。
利益冲突:m·海勒没有披露。
利益冲突:m . Guckenberger没有披露。
利益冲突:h·佛莱姆收到Actelion股价和葛兰素史克,旅行奖学金从拜耳和报酬。
利益冲突:比较温度纳卡没有披露。
利益冲突:a。Hoffmann-Vold格兰特/研究勃林格殷格翰集团的支持,收到勃林格殷格翰集团发言人和个人费用,罗氏公司Actelion股价,默沙东,起到了推动和拜耳。
利益冲突:o . Distler咨询关系和/或收到AbbVie研究经费,Actelion股价,Acceleron制药,安进,AnaMar, Baecon发现,叶片疗法,拜耳,勃林格殷格翰的发言,Catenion,竞争药物研发国际有限公司,CSL贝林,ChemomAb, Curzion制药、Ergonex,加拉帕戈斯群岛NV, Glenmark制药、葛兰素史克、Inventiva, Italfarmaco, iQone, iQvia,莉莉,Medac,起到了推动作用,三菱田边制药,默沙东公司,诺华,辉瑞、罗氏公司,赛诺菲,目标生物科学和UCB领域的潜在治疗硬皮病及其并发症;和专利“mir-29治疗系统性硬化症发布”(US8247389 EP2331143)。
弗劳恩菲尔德的利益冲突:t .没有披露。
利益冲突:美国Tanadini-Lang没有披露。
利益冲突:b·毛雷尔报告从Gebauer基金会赠款,跃进苏黎世基金会,基金会和马克斯Cloetta博士教授基金会,其可能在行为研究;已经与诺华咨询公司,勃林格殷格翰集团和Janssen-Cilag,已从AbbVie格兰特/研究支持,Protagen,诺华生物医学研究,收到勃林格殷格翰集团以及国会议长费Medtalk的支持,辉瑞、罗氏公司Actelion股价,Mepha,默沙东公司;和专利“mir-29治疗系统性硬化症”发布(US8247389 EP2331143)。
支持声明:这项工作得到了Forschungskredit苏黎世大学的博士后(j . Schniering;fk - 19 - 046)队,bangert基金会和瑞士医学科学院(c . Meier),以及Gebauer基金会突进苏黎世基金会,基金会和其可能马克斯博士教授Cloetta基金会(b·毛雷尔)。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2020年12月12日。
- 接受2021年9月23日。
- 版权©2022年作者。
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