摘要
DIPNECH是一种罕见的疾病,经常被误诊。在这项研究中,它主要影响了不吸烟的老年白人妇女。肺结节可在数年内缓慢发展为类癌肿瘤。每个结节的平均生长率为0.8 mm /年。https://bit.ly/3q1HD1k
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弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生(DIPNECH)被认为是一种可能发展为类癌的侵袭前病变[1]。组织学上,其特征是神经内分泌细胞的增殖局限于基底膜(神经内分泌细胞增生;NECH)和/或已经侵入基底膜(类癌肿瘤)[2]。大于或等于5mm的肿瘤被归类为类癌。根据世界卫生组织2021年的标准,DIPNECH可以是病理性的(仅基于特征性组织学特征)或临床的(根据特征性症状和影像学发现诊断),如。呼吸系统症状、双侧肺结节、CT上的马赛克衰减)[2]。与一些可引起继发性反应性NECH/肿瘤形成的肺部疾病或肿瘤相反,DIPNECH的特征是这种增生没有可识别的原因。
鉴于文献中仅报道了约200例[3.],对DIPNECH的了解仍然很少,因此经常被低估或误诊,特别是作为哮喘/慢性阻塞性肺病,鉴于慢性咳嗽和呼吸困难的症状。虽然最近发表了一些回顾性队列研究[3.,4],关于这种罕见的实体还有更多需要了解的,包括临床表现、受影响的人群、与继发性NECH/肿瘤的差异、治疗算法,以及重要的是,进展为恶性类癌的速度和频率。在此,我们对78例NECH/肿瘤患者进行了描述性回顾性单机构研究,将继发性NECH/肿瘤患者与DIPNECH患者进行了比较。
经机构审查委员会批准,对2000年1月1日至2020年11月14日在斯坦福医疗中心接受治疗的患者进行了回顾性分析。纳入的患者要么病理证实为NECH和/或类癌肿瘤,要么根据影像学特征和临床特征进行多学科审查后诊断为临床DIPNECH [5]。病理定义NECH为神经内分泌细胞增生累及小气道,未侵及基底膜;肿瘤定义为结节性增生< 5mm,侵及膜外。
病理和临床DIPNECH是根据2021年WHO胸部肿瘤分类定义的[2]。病理性DIPNECH需要NECH和/或多灶性肿瘤。临床DIPNECH的定义是与气道阻塞、CT上马赛克衰减和/或双侧肺结节相关的症状,可选择病理证实NECH/肿瘤。继发性NECH/肿瘤的定义是在同一病理标本上发现了另一种非类癌性肺部疾病,或单灶性肿瘤与共存的类癌性肿瘤共存。
另外145例典型类癌患者、34例非典型类癌患者和1771例非高级别、非肺神经内分泌肿瘤(NETs)患者使用斯坦福神经内分泌肿瘤数据库作为人口统计学的比较队列。统计分析对分类变量采用Fisher精确检验或卡方分析,对连续变量采用非配对t检验。
发展为类癌的影像学定义为病理或临床DIPNECH患者的肺结节从< 5mm生长到≥5mm,在进展事件发生前进行扫描评估。进展事件的定义需要浸润性类癌的病理证实和没有任何其他恶性肿瘤。对于每个有进展的患者,测量生长最显著的三个肺结节(范围2-3)的中位数,作为其长轴上的指数病变,并随时间跟踪。
共纳入78例患者,其特征总结于表1。DIPNECH 33例(病理性DIPNECH 24例,临床DIPNECH 9例),继发性NECH/肿瘤45例。在DIPNECH亚组中,患者以老年人(中位年龄68岁,范围54-89岁)、女性(100%)、白人(87.9%)、体重指数超重(中位29.1 kg·m)为主−2,范围18-51 kg·m−2)。与继发性NECH/肿瘤患者相比,DIPNECH患者多为女性(p=0.009),但种族分布无显著差异。当比较DIPNECH、继发性NECH/肿瘤、典型类癌、非典型类癌和非高级别肺外NETs患者的人口统计学特征时,在种族和性别分布上存在显著差异(p<0.0001)。DIPNECH患者中白人(87.9%)和女性(100%)的比例最高,而非肺net患者的比例最低(分别为52.5%和57.1%)。与继发性NECH/肿瘤患者相比,DIPNECH患者更倾向于从不吸烟(75.8%)与31.1%;p < 0.0001)。
大多数DIPNECH患者有症状(78.8%),以咳嗽和呼吸困难最为常见。2例(6.1%)无其他肺部疾病的患者需要家庭吸氧。3例患者出现类癌综合征,而没有继发性NECH/肿瘤发生。在接受肺功能检查的DIPNECH患者中(n=29),结果从正常(44.8%)到阻塞性(31.0%)、限制性(13.8%)和混合型(10.3%)不等。肺功能检查异常模式与继发性NECH/肿瘤患者无显著差异(p=0.779)。
对于DIPNECH患者,虽然CT是首选的影像学评估方法(90.9%),但基于生长抑素受体(SSTR)的成像(octrescan和/或dotate - pet;60.6%),18f -氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/CT(48.5%)。经sstr影像学检查,仅有65.0%的DIPNECH病例呈阳性,所有阳性结节随后病理诊断为类癌。CT特征性表现为双侧肺结节(80.0%)、马赛克衰减(50.0%)、气陷(26.7%)、支气管壁增厚(23.3%)。与继发性NECH/肿瘤相比,DIPNECH患者在CT上出现马赛克衰减的频率是后者的两倍多(50.0%)与19.4%;p = 0.016)。双侧结节在DIPNECH患者中有较高的比例(80.0%)与54.8%;p = 0.056)。
与绝大多数继发性NECH/肿瘤患者(88.9%)相比,大多数病理证实的DIPNECH患者(87.5%)在神经内分泌谱上有一种以上的疾病。例如,病理证实的DIPNECH患者中有近一半(45.8%)在同一组织样本中发现了NECH、肿瘤和类癌三种疾病。所有发现的类癌肿瘤均为低至中等级别:典型类癌(85%)和非典型类癌(15%)。在继发性NECH/肿瘤患者中,51.1%的患者为非类癌性肺恶性肿瘤(肺腺癌87.0%,肺鳞状细胞癌26.1%,肉瘤4.3%),而其余患者为良性肺疾病,如肺气肿或间质性肺疾病在同一标本中共同发现。
在33例DIPNECH患者中,9例(27.3%)有证据表明从DIPNECH进展为类癌,均为典型的类癌。放射学进展的中位时间为3.3年(范围1.0-7.6年)。在每位患者测量的基线指数< 5mm结节中,假设线性动力学,平均生长速度为每年0.8 mm(范围0.2-2.0)。这些患者均未发生或发展为非净恶性肿瘤或类癌转移。
DIPNECH的治疗策略包括-肾上腺素能和/或类固醇吸入剂(36.4%),生长抑素类似物(SSA);24.2%),口服类固醇(12.1%)和主动影像监测(12.1%)。接受上述任何一种治疗的大多数患者(88.9%)症状改善,包括所有接受SSA治疗的8例患者。一名患者在接受SSA治疗后,能够从连续的家庭供氧过渡到仅在夜间和运动时供氧。1例患者在每月注射SSA 3周后出现症状复发,将注射时间增加到每3周一次后症状有所改善。一半的患者出现SSA副作用,腹泻是最常见的。一名患者因非继发于类癌综合征的难治性腹泻而停止治疗。最常见的SSA起始治疗和剂量为奥曲肽LAR 30mg / 28天。在监测成像方面,最常用的间隔是每12个月。
DIPNECH仍然是一种罕见的肺部疾病,假设它存在于由NECH、小肿瘤和类癌肿瘤组成的神经内分泌肿瘤谱中。自1992年第一例病例报告后[6],此后出版了数量有限的小案例系列[3.,4,7- - - - - -10]。据我们所知,这项研究是报道病理和临床DIPNECH患者与继发性NECH/肿瘤患者的特征的最大研究之一,也是首次报道这些侵袭前病变的生长动力学以指导监测计划的研究之一。
与先前的报告一致[5,11我们发现DIPNECH患者主要是60多岁的白人女性。事实上,在我们的队列中,我们发现所有的DIPNECH患者都是女性,这比继发性NECH/肿瘤患者多。与非肺神经内分泌肿瘤患者相比,肺神经内分泌谱障碍(DIPNECH、继发性NECH/肿瘤、类癌)患者中白人女性患者的比例更高。
与之前的报告相比[3.,4我们还发现,大多数患者从未吸烟。继发性NECH/肿瘤患者的情况正好相反。此外,我们发现DIPNECH在大多数患者中难以通过基于sstr的成像诊断。基于sstr的成像能够检测到与DIPNECH并发的类癌,但不能检测到NECH/小肿瘤,其大小可能低于分辨率限制。与继发性NECH/肿瘤相比,在CT上出现马赛克衰减,比双侧肺结节更明显,是DIPNECH患者的显著特征。
与继发性NECH/肿瘤患者形成鲜明对比的是,大多数患者只有肿瘤,大多数DIPNECH患者同时在神经内分泌谱上有多种疾病,这表明病变可能处于不同的进展阶段。由于DIPNECH患者经常有无数的肺结节,这突出了监测和治疗的困难。在我们的分析中,我们发现27.3%的DIPNECH患者在中位时间3.3年后进展为类癌。由于患者在诊断时可能有不同大小的结节,更有用的指标可能是生长动力学数据。这表明,生长最快的结核以平均每年0.8毫米的速度生长。由于缺乏指导该病监测的数据,该基准可能有助于临床医生确定监测间隔,尽管我们承认只有9例患者的样本量非常有限,且成像频率不一致。根据我们的经验,我们通常每12个月进行一次监控CT扫描。
在进展的DIPNECH患者中,所有恶性肿瘤都被确定为典型的类癌肿瘤,可以手术切除。高级别神经内分泌肿瘤(小细胞或大细胞肺癌)的缺失可能表明DIPNECH/小肿瘤和中低级别类癌存在于一个谱上,而高级别神经内分泌肿瘤具有单独的致癌谱。
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脚注
利益冲突:孙t.y.没有什么可透露的。
▽利益冲突=黄禹锡没有什么可透露的。
利益冲突:D. Pancirer没有什么可透露的。
利益冲突:K. Hornbacker没有什么可透露的。
利益冲突:A. Codima没有什么可透露的。
利益冲突:N.S. Lui报告了直觉基金会和Auspex诊断公司的研究资金。
利益冲突:拉杰没有什么可透露的。
利益冲突:P. Kunz没有什么可透露的。
利益冲突:S.K. Padda报告来自Epicentrx、Bayer和Boehringer Ingelheim的研究资金,并担任Blueprint、AstraZeneca和G1 Therapeutics的顾问委员会成员。
支持声明:本研究得到了Helen B. Rodde基金、斯坦福癌症研究所研究数据库、斯坦福数据协调中心、NCI癌症中心支持基金5P30CA124435和斯坦福NIH/NCRR CTSA奖励号UL1 RR025744的支持。本文的资助信息已存入交叉基金注册处。
- 收到了2021年4月11日。
- 接受2021年10月27日。
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