摘要
背景联合使用抗生素阿奇霉素和羟氯喹可诱导气道免疫调节作用,羟氯喹也具有免疫调节作用在体外抗病毒的特性。这可能会改善因2019冠状病毒病(COVID-19)住院患者的预后。
方法安慰剂对照双盲随机多中心试验。招募年龄≥18岁、住院≤48小时(非重症监护)、严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)逆转录PCR检测阳性的患者。干预措施为每日500mg阿奇霉素,连续3天,随后每日250mg阿奇霉素,连续12天,结合200 mg羟氯喹,每日两次,共15天。对照组接受安慰剂/安慰剂治疗。主要结局为患者存活天数和14天内出院(DAOH14)。
结果在117名患者随机化后,在第一次计划的中期分析中,数据和安全监测委员会基于预先指定的标准,建议由于无效而停止登记。因此,试验于2021年2月1日终止。61例患者接受联合干预,56例患者接受安慰剂。在干预组中,患者的中位(四分位范围)DAOH14为9.0 (3-11)与9.0 (7-10) DAOH14在安慰剂组(p=0.90)。主要安全结局为干预组1例患者在第30天因各种原因死亡与2例患者接受安慰剂(p=0.52),干预组9例患者在30天内再次入院或死亡与6例患者接受安慰剂(p=0.57)。
结论阿奇霉素和羟氯喹联合使用并没有改善COVID-19患者的生存期或住院时间。
摘要
羟氯喹和阿奇霉素对确诊的2019冠状病毒病(COVID-19)住院患者的联合干预没有有益或有害影响https://bit.ly/3c0s6XG
简介
在2019冠状病毒病(COVID-19)大流行早期,一些主要来自实验室研究的证据表明,氯喹及其毒性较低的衍生物羟氯喹(常被用作抗风湿药物)通过抑制复制和内体病毒摄取到人类细胞中的几个ph依赖步骤,对冠状病毒具有抗病毒作用[1].这些发现已在对感染严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS)的灵长类细胞的实验室研究中得到证实-1 [2].此外,羟氯喹可能与宿主细胞的唾液酸和神经节苷具有高亲和力,从而保护细胞不与冠状病毒(CoV -2)结合通过它的刺突蛋白[3.].羟氯喹按推荐剂量服用,在大多数国家每天可达400-500毫克,即使长期使用,似乎也是安全的,而且成本很低[4].
阿奇霉素是一种大环内酯类抗生素,已被证明可有效减少气道炎症以及由此引起的需要住院治疗的COPD、哮喘和支气管扩张加重[5- - - - - -7].最近,在患有急性呼吸窘迫综合征的危重患者中,发现阿奇霉素治疗与提高生存率之间存在很强的相关性[8],如在系统荟萃分析中总结得更有力[9,10].此外,羟氯喹和阿奇霉素可能协同作用,防止冠状病毒与人类细胞上的神经节苷受体结合[11].
重要试验显示,瑞德西韦、抗白细胞介素-6和恢复期血浆等药物在较轻病例和早期疾病阶段取得了积极疗效[12- - - - - -14],但这些干预措施对重症患者似乎效果较差[15].相反,在更严重的情况下,皮质类固醇等免疫抑制药物确实显示出一些效果[16].因此,在疾病早期和不太严重的阶段似乎存在抗病毒治疗的机会之窗[17].
目前的试验评估了阿奇霉素和羟氯喹的联合用药(均为中度和批准的(用于风湿病适应症)给药方案)是否会增加COVID-19住院患者的存活天数和出院天数。
方法
试验方案和统计分析计划可在补充材料(附录1及2)并曾发表过[18,19].该研究获得了所有参与站点的伦理委员会(H-20022574)、丹麦药品管理局(EudraCT no 2020-001198-55)和丹麦数据保护局的批准。根据丹麦参与地区GCP单位的良好临床规范(GCP)对其进行监测。该项研究是根据《赫尔辛基宣言》进行的[20.].研究人员或参与者没有获得经济奖励。有一个独立的数据和安全监测委员会(DSMB),由三名临床医生和研究人员组成,他们是进行大型随机研究的专家。此外,DSMB可以接触到试验统计学家Tobias Wirenfeldt Klausen,他是一位非常熟练的生物统计学家,他也监督了中期分析。Tobias Wirenfeldt Klausen在任何时候都可以在DSMB需要他的意见时提供帮助。他对治疗分配是盲目的,因为只有试验药剂师才有解除盲目的钥匙。
该DSMB审查了试验的进展,并在试验期间进行了安全性、有效性和数据完整性评估。(考虑到及时性)让患者或公众参与我们研究的设计、实施、报告或传播是不可能的。本研究是一项初步分析,并根据随机试验报告综合标准指南进行描述。
研究设计和地点
阿奇霉素和羟氯喹对住院COVID-19患者的主动保护(ProPAC-COVID)研究是一项多中心、双盲、安慰剂对照、随机临床试验,研究在标准护理中添加15天阿奇霉素和羟氯喹治疗是否能缩短住院时间,降低无创通气(NIV)、进入重症监护室(ICU)和死亡的风险。在2020年4月6日至2020年12月21日期间,在丹麦慢性阻塞性肺病试验倡议(COP:TRIN)合作的六家医院登记了患者(www.coptrin.dk).所选择的剂量是根据用于治疗其他疾病的耐受性良好的剂量(如。风湿性疾病),同时降低心脏副作用的风险。选择持续时间是为了确保延长住院时间的患者占住院人数的相对大部分,并安全地覆盖主要结果的整个观察期。此外,选择持续时间以防止来自革兰氏阳性微生物的继发感染。
参与者
符合条件的患者必须是1)年龄≥18岁;2) SARS-CoV-2逆转录pcr检测阳性入院;3)住院时间≤48小时。每位患者都提供了签署的知情同意书。符合以下任何一项标准的患者被排除:1)接受>5 L供氧;2)已知对研究药物不耐受/过敏;3)神经源性听力丧失;4)牛皮癣;5)视网膜病变;6)黄斑病变; 7) visual field changes; 8) were breastfeeding/pregnant; 9) severe liver disease (international normalised ratio >1.5 spontaneously); 10) severe gastrointestinal disease (investigator-assessed liver disease, severe ulcerative colitis or Crohn's disease, peptic ulcer disease or cancer); 11) neurological or haematological disorder; 12) estimated glomerular filtration rate (eGFR) <45 mL·min−1·1.73−2;13)临床显著的心脏传导障碍/心律失常或校正QT间期延长(即。男性>为480毫秒,女性>为470毫秒);14)重症肌无力;15)接受地高辛治疗;16)葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症;17)卟啉症;18)低血糖(血糖<3.0 mmol·L1);19)不能给予知情同意;20)严重阻碍合作的语言问题;或者21)正在接受麦角生物碱治疗。研究人员基于这些标准评估患者的资格。
随机和掩蔽
研究药剂师生成了随机序列,然后将其输入由参与丹麦地区托管的在线平台REDCap电子数据捕获工具。患者随机按1:1的比例服用阿奇霉素加羟氯喹或匹配的安慰剂胶囊。在未知和不同大小的块中进行随机分配,最终分配是盲法和年龄分层(>70岁与≤70岁)、入组地点、患者是否有以下慢性肺部疾病(有)与no):慢性阻塞性肺病、哮喘、支气管扩张或间质性肺疾病。所有患者和研究人员都对参与治疗任务不知情。这包括结果评估员、调查人员和研究护士,以及研究和临床工作人员。DSMB始终保持盲目,并使所有建议对治疗分配不透明。只有试验的首席药剂师掌握着解开失明之谜的钥匙。在收到并确认DSMB的建议后,于2021年2月1日正式揭盲。
干预
患者被随机分配到两个治疗组中的一个:1)500 mg阿奇霉素每日1次+ 200 mg羟氯喹每日2次(1 - 3天),然后250 mg阿奇霉素每日1次+ 200 mg羟氯喹每日2次(4-15天);2)用安慰剂代替两种干预药物。药物(两个手臂)都标有中性标签,如。“阿奇霉素A组”和“阿奇霉素B组”。两种研究药物的一个重要安全考虑因素是QTc延长[21,22].因此,试验人员在住院期间至少测量了两次QTc。
主要和次要端点
主要终点是随机分组后14天内的存活和出院天数(DAOH)。该结果测量方法是由试验人员开发的,既敏感又与临床相关,它提供了一种计算持续恢复天数的方法,没有前置时间偏差[23- - - - - -25].对于第一个次要终点,每个患者在第5天和第15天被分为以下8个类别之一,如我们之前的研究所述[12]: 1)出院,活动不受限制;2)出院,但活动受限(可能/可能不在家接受长期氧疗);(三)住院观察,但未接受补充氧气或其他治疗的;4)住院并没有接受补充氧气,但正在接受其他治疗(可能/可能与COVID-19有关);5)通过2)或3)所述以外的方法住院并接受补充氧,例如通过鼻导管;6)住院并从高流量装置接受NIV或氧气;7)住院接受机械通气或体外膜充氧者;或者死了。试验包括其他8项次要结果:1)在ICU的天数(时间框架14天);2)住院期间NIV所需天数(时间范围14天); 3) mortality rates (time frames 30, 90 and 365 days); 4) length of hospitalisation (time frame 14 days); 5) DAOH (time frame 30 days); 6) time to readmission for any reason (time frame 30 days); 7) change in patient's pH, arterial oxygen or carbon dioxide tension measurements (time frame 4 days); and 8) time until no supplementary oxygen was required or until the patient was given “long-term oxygen therapy” (time frame 14 days). Outcomes with follow-up >30 days will be reported later. All outcomes and analyses were conducted in strict concordance with the statistical analysis plan.
样本量计算
假设双侧显著性水平为5%,幂(1 - β)为80%,计算主要结果(DAOH14)的样本量。采用组序研究设计,在半目标招募时进行计划中期分析。标准差设为4天[23],检出限为1.5天(双向)。StudySize软件(3.0版本;使用CreoStat HB,哥德堡,瑞典)计算226名参与者的样本量。
统计分析
我们对连续变量使用t检验或Mann-Whitney u检验(取决于分布),对名义变量使用卡方检验或Fisher确切检验,对Kaplan-Meier生存曲线使用log-rank检验比较结果。累积事件估计由Cox比例风险模型中95%置信区间的风险比生成。使用多效应模型对连续数据进行调整。主要分析基于意向治疗(ITT),针对主要结果和次要结果进行了二次按协议分析。p值<0.05被认为有统计学意义,所有分析均为双面分析。我们最初计划在研究达到总样本量的50%时在两组之间进行中期分析。然而,在回应Mehra等.[26,丹麦药品管理局要求我们对招募的前75名患者进行特别的急性中期分析(不公开)。DSMB对此进行了审查,并建议继续积累患者(2020年5月)。第一项计划中的中期分析在117名患者(招募的50%)中进行,试验因无效而停止(2021年2月)。主要转归的敏感性分析包括1)接受部分或完全干预治疗的改良ITT患者人群(所有天);2)在所有计划天数内接受两种介入药物的按方案人群;3)主要结果的多效应调整模型,其中对以下参数进行了调整:1)年龄(每年增加),2)性别(男性与女性),3)身体质量指数(单位增长),4)纳入时的氧疗(是的与不是),5)瑞德西韦(是的与6)既往有肺部疾病(阻塞性、间质性或支气管扩张:有与7)糖尿病(有)与否)和8)中位数QTc(是的与没有)。使用SAS软件(版本9.4;SAS研究所,Cary, NC, USA)和R软件(版本3.4.3;R开发核心团队,维也纳,奥地利)。
结果
在筛选的664例患者中,117例符合纳入研究的条件(图1).排除的原因包括无法给予知情同意(18.8%的排除);eGFR <45 mL·min−1·1.73−2(不包括的17.9%);并拒绝参与(16.3%除外)。在入选的患者中,61例随机分到阿奇霉素加羟氯喹组,56例随机分到安慰剂组。参与者的中位(四分位范围(IQR))年龄为65(52-77)岁,其中65(56%)为男性。自症状出现以来的中位(IQR)时间为8(4-10)天。随机分为干预组和安慰剂组的患者的基线特征在表1,在补充表E1和E2(附录3).
二次结果
在随机化后15天,羟氯喹+阿奇霉素组与安慰剂组在COVID结局量表评分上无显著差异(OR 1.0, 95% CI 0.5-2.2;p = 0.91;图3而且补充表E6(附录3)).一个事后开盲后指导委员会要求对第5天的常规结果进行分析,以提供临床状态的时间更新评估;该分析还表明两组相似(OR 0.9, 95% CI 0.4-1.8;图3而且补充表E7(附录3)).此外,我们发现在预先指定的辅助临床结果中各组之间没有差异(表2,图2).我们测试了试验干预和症状持续时间(<8天)之间的相互作用与≥8天),无相互作用(p=0.79)。
不良事件资料载于表3而且补充表E8(附录3).随访期间,61例羟氯喹加阿奇霉素组患者中1例(1.64%)和56例安慰剂组患者中2例(3.6%)记录QTc >500 ms (表2).包括腹泻的不良事件(n=12与N =3),恶心(N =11)与N =6)和头晕(N =10)与N =3)在羟氯喹加阿奇霉素患者组比安慰剂组更频繁。相反,QTc延长的不良事件(女性为>470 ms,男性为>480 ms)在安慰剂组中更频繁(n=4)与n = 7)。只有两个严重的不良事件报告,均在安慰剂组(补充表E8(附录3)).
讨论
在DSMB提出符合监测指南的建议后,基于预先指定的无效标准,ProPAC-COVID试验在一半招募时停止。与安慰剂相比,阿奇霉素和羟氯喹的联合治疗似乎对测量结果没有任何影响。两组的主要结局(DAOH14)相似,常规结局指标以及各种原因的死亡率和再入院率也相似。
我们的试验是第一个报道羟氯喹加阿奇霉素以正常推荐剂量给药15天的试验与安慰剂。其他试验报告了单一药物干预与安慰剂或更高剂量的羟氯喹加阿奇霉素与这些药中的一种
此前的一项试验报道了一种与我们的给药方案类似的羟氯喹[28],尽管为期5天,且未使用阿奇霉素;该试验也因无效而停止,报告的结果为中性。在我们的试验中,研究参与者通常病情不严重,这与试验的意图和基本原理一致:在器官衰竭明显之前,减少病毒复制(羟氯喹)和高炎症(阿奇霉素)。这种药物组合未能使COVID-19患者受益的一些原因可能包括药物无法穿透气道上皮细胞,效力较低在活的有机体内比在体外中和有益和有害的影响。
尽管我们意识到试验可能没有足够的力量来分析所有预先指定的结果指标,但所有分析结果的一致中性强烈表明,干预没有带来任何好处或伤害。特别值得注意的是,我们在招募参与者时使用了两种药物的推荐剂量,并尊重羟氯喹和阿奇霉素的禁忌症,我们没有观察到心率和QTc(F)的变化。其他研究羟氯喹/氯喹的试验也报告了这种变化,但在这些试验中,使用的剂量远远高于其他适应症的推荐剂量[29,30.].
我们的结果与其他分别研究羟氯喹和阿奇霉素效果的试验结果一致。有可能“中和”药物毒性的危害和对COVID-19的潜在益处,但这并不被认为是可能的,因为我们在干预组没有观察到严重不良反应的较高发生率。S精灵等.[28],研究了与我们的试验剂量相似的5天羟氯喹疗程的效果,也因无效(接近目标样本量)而停止,并且在所有结果测量方面是中性的。在开放标签RECOVERY试验中[31],每天服用500毫克阿奇霉素10天不会产生任何好处或伤害,这与COALITION II试验的结果一致,在该试验中,将相同的阿奇霉素方案与大剂量羟氯喹(800毫克·天)一起添加时,与安慰剂进行比较1).在COALITION I审判中[32],将疑似或确诊的COVID-19患者随机分组接受开放标签治疗,并给予1)标准护理;2)大剂量羟氯喹治疗7天;或3)大剂量羟氯喹(每天800毫克)和大剂量阿奇霉素(每天500毫克)联合服用7天。除QTc外,其他结果均为中性,两个积极治疗组的QTc明显更长。综合来看,所有测试羟氯喹的试验与标准护理,阿奇霉素与标准治疗或阿奇霉素加羟氯喹产生中性结果,但QTc在接受高剂量羟氯喹/氯喹的患者中有所升高。接受正常推荐剂量羟氯喹/氯喹的试验患者没有表现出延长的QTc值。
本研究的优势之一是,所有入选患者都患有经rt - pcr证实的COVID-19;在探索这些药物的其他试验中,COVID-19疑似但不一定确诊的患者纳入了研究[29,31,32].此外,双盲和安慰剂对照设计是一个重要的优势,特别是在比较结果时,如顺序结果和住院时间长短,这在很大程度上受医生决策的影响。在全面招募之前停止目前的研究可能被认为是一种限制。然而,我们确实使用了一个相对敏感的初步结果。对于目前收治的下呼吸道感染患者的研究,标准差为3.5-4.0 [23,33].使用此方法,并将DAOH的检出限设置为1.5天的变化(两种方式),我们达到样本量,计划进行试验。1.5天的变化是否足够敏感可以讨论;然而,研究小组认为,如果DAOH不能在≥1.5天内改变,我们将认为该效果的临床价值有限。在试验终止时,跨越疗效或伤害边界的几率非常低,在现有证据的背景下考虑,进一步招募似乎不太可能显示出任何效果。由于从症状出现开始的中位时间为8天,如果在疾病病程早期实施研究干预可能会产生效果。然而,这尚未在其他试验中得到研究。我们的审判不能直接回答这个问题;然而,在症状持续时间较短的患者中,这种效应似乎不太可能出现,因为这对我们的结果没有影响,因为研究干预和症状持续时间之间对主要结果没有相互作用。因此,我们得出结论,我们的试验结果是中性的。 The combination of azithromycin and hydroxychloroquine did not increase the likelihood of survival or discharge from hospital of patients with COVID-19. This conclusion is consistent with recent European Respiratory Society COVID-19 guidelines [34该研究报告称,使用羟氯喹和/或阿奇霉素治疗COVID-19住院患者(在没有细菌感染的情况下)没有临床益处。
补充材料
补充材料
请注意:补充材料不由编辑部编辑,上传时由作者提供。
补充1。研究协议。erj - 00752 - 2021。Appendix_1
补充2。统计分析方案。erj - 00752 - 2021。Appendix_2
补充3。propac - covid试验组和其他结果,包括不良事件和补充表格和数字erj - 00752 - 2021。Appendix_3
补充4。a)中期分析(特别),2020年5月。b)中期分析(计划),2021年1月29日。c) DSMB推荐(特别IA), 2020年5月。d) DSMB建议(计划),2021年2月1日。erj - 00752 - 2021。Appendix_4
可共享的PDF
确认
感谢丹麦所有相关部门允许我们招募患者。我们也要感谢COP:TRIN指导委员会提供的有益建议。我们也感谢DSMB和首席药剂师Kristian Østergaard Nielsen (Glostrup Pharmacy, Glostrup, Denmark)的出色工作。我们特别要感谢ProPAC COVID背后的伟大团队,特别是Mohamad Isam Saeed、Jens-Kristian Bomholt-Riis、Anna kj - er Kristensen和Katja Bergenholtz(丹麦Hellerup Gentofte医院呼吸研究部)。ProPAC-COVID研究是由独立研究网络COP:TRIN (www.coptrin.dk).
脚注
本文的补充资料可从www.qdcxjkg.com
ProPAC-COVID研究小组的写作小组成员对本文的整体内容和完整性负责。
本研究在ClinicalTrials.gov上注册了标识符NCT04322396.缔约方会议:TRIN指导委员会认为,知识共享提高了科学成果的数量和质量。试验信息的请求可以提交给项目管理团队(j - u.s.。Jensen, C.S. Ulrik和P. Sivapalan),他们将考虑这个请求。然后将与缔约方会议:TRIN指导委员会讨论任何合理的要求。
概念和设计:P. Sivapalan, C.S. Ulrik和j - us。詹森;P. Sivapalan, C.S. Ulrik, J. Eklöf, A. Jordan, T.S. Lapperre, R.D. Bojesen, A. Browatzki, J.T. Wilcke, V. Gottlieb, K.E.J. Håkansson, C. Tidemandsen, O. Tupper, H. Meteran, C. Bergsøe, U. b ø dger, D. Bech Rasmussen, S. Graff Jensen, L. Pedersen, H. Priemé, C. Søborg, I.E. Steffensen, D. Høgsberg, M.S. Frydland, P. Lange, A. Sverrild, M. Ghanizada和J. u.s.。詹森;起草手稿:P. Sivapalan和j . us。詹森;对稿件重要知识内容的批判性修改:所有作者;统计分析:P. Sivapalan, j - us。詹森、乔丹、克劳森、J. Eklöf;获得资金:j - us。 Jensen; administrative, technical and material support: J-U.S. Jensen, V. Gottlieb; supervision: J-U.S. Jensen, F.K. Knop, T. Biering-Sørensen and J.D. Lundgren. Role of the corresponding author: initiator and study director.
利益冲突:P. Sivapalan报告了来自勃林格殷格翰的费用,在提交的作品之外。C.S. Ulrik报告了来自勃林格殷格翰、AZ、GSK、TEVA、诺华、ALK-Abello、Mundipharma、赛诺菲健赞、Orion Pharma和Actelion在提交作品之外的费用。K.E.J. Håkansson报告了阿斯利康、基耶西和TEVA在提交作品之外的个人费用。T. biing - s ørensen获得了通用电气医疗和赛诺菲巴斯德的研究资助,以及赛诺菲巴斯德、诺华和安进的个人费用,在提交的工作之外。其他作者都没有任何利益冲突。
支持声明:该研究由诺和诺德基金会(资助号:NNF20SA0062834)资助。P. Sivapalan的研究工资由哥本哈根大学医院Herlev和Gentofte医院资助。资助方不参与研究的设计和实施,不参与数据的收集、管理、分析和解释,不参与稿件的准备、审查或批准,也不参与稿件的发表决定。这个试验没有得到任何形式的制药工业的支持。P. Sivapalan和j - us。Jensen可以访问研究中的所有数据,并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。本文的资助信息已存入Crossref基金管理人登记处.
- 收到了2021年3月15日。
- 接受2021年5月22日。
- 版权所有©作者2022。
本版本按照创作共用署名非商业性许可4.0的条款发布。商业复制权利及许可请联系权限在}{ersnet.org