文摘gydF4y2Ba
目的gydF4y2Ba肺癌筛查可降低死亡率。我们的目标是验证的性能肺EpiCheck six-marker面板methylation-based等离子体测试,在欧洲和中国的检测肺癌的样本。gydF4y2Ba
方法gydF4y2Ba病例对照欧洲训练集(n = 102例肺癌病例,n = 265控制)被用来定义面板和算法。两个选择否决,低截止(LCO)高灵敏度和高截止(HCO)高特异性。病例对照欧洲和中国的性能验证验证集(例/控制179/137和30/15,分别)。gydF4y2Ba
结果gydF4y2Ba欧洲和中国的验证集实现auc的0.882和0.899,分别。敏感性和特异性与LCO 87.2% / 64.2%和76.7% / 93.3%,和HCO他们74.3% / 100.0% / 90.5%和56.7%,分别。阶段我nonsmall细胞性肺癌(NSCLC)的敏感性在欧洲和中国样本LCO 78.4%和70.0%和HCO是62.2%和30.0%,分别。小细胞肺癌(SCLC)表示只有在欧洲LCO和HCO集和敏感性分别为100.0%和93.3%,分别。在欧洲验证集的多变量分析,分析预测肺癌的能力是建立独立的风险因素(年龄,吸烟,慢性阻塞性肺病)和整体AUC是0.942。gydF4y2Ba
结论gydF4y2Ba肺EpiCheck展示强劲表现在预测肺癌病例对照欧洲和中国样本,检测早期非小细胞肺癌和小细胞肺癌比例高,并显著提高预测精度,增加了建立风险因素。需要前瞻性研究证实了这些发现。利用这样一个简单和廉价的血液测试有可能改善遵从性和扩大筛查高危人群。gydF4y2Ba
文摘gydF4y2Ba
肺EpiCheck,一个简单的血液测试,发现85%的早期肺癌特异性64%的高危人群,达到0.942的AUC当结合风险因素。这可能实现肺癌筛查的提高效率。gydF4y2Bahttps://bit.ly/3jWhLOngydF4y2Ba
介绍gydF4y2Ba
肺癌是癌症死亡的主要原因,与2018年全世界176万人死亡gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]。危险因素包括年龄、吸烟、家庭和职业/石棉接触史。肺癌5年生存率仅为18.6%,主要是由于在晚期诊断(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]。与低剂量ct筛查(LDCT)已经被证明能降低肺癌死亡率在高危人群gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]。然而,LDCT有一个重大的误报率和过度诊断,包括辐射危害,是依赖于读者的,需要大量的基础设施。在美国,14%的符合条件的人口进行肺癌筛查(gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]。目前的障碍是基础设施和知识和意识之间的差距是医生和公众。重要的是,针对肺癌筛查高危人群,仅仅代表四分之一的肺癌患者(gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
几种类型的肺癌肿瘤提取生物标记已经评估检测,包括循环肿瘤细胞,液,突变和(cf)游离DNA甲基化变化,微rna和蛋白质(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,gydF4y2Ba8gydF4y2Ba]。全基因组hypomethylation和甲基化变化中发现肺癌,有可能作为标记gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
EpiCheck是一个简单的超灵敏的pcr分析,检测癌症相关的甲基化变化的标记选择面板任何体液或组织。urine-based膀胱EpiCheck展示高档移行细胞癌的敏感性92%,特异性88%的膀胱癌患者监测(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
本研究的目的是验证的性能肺EpiCheck®, six-methylation-marker血液测试,检测肺癌。gydF4y2Ba
方法gydF4y2Ba
研究样本gydF4y2Ba
训练集样本的标记用于选择面板使用Nucleix专有的生物信息学技术(Nucleix以色列Rehovot)。6个标记选择基于他们的协同信息和一个算法计算EpiScore开发和锁定(gydF4y2Ba补充图S1gydF4y2Ba)。两个否决被定义为允许不同的临床情况,低截止(LCO) EpiScore≥60岁的倾向高灵敏度,和高截止(HCO) EpiScore≥70,有利于高特异性。欧洲验证组是一套新的样本用于验证使用预定义的算法的性能分析和碎屑。gydF4y2Ba
培训和欧洲验证集获得通过应用一个协议:一项病例对照研究进行样本顺序在18个部门招聘和诊所在16个医疗机构,和三个在欧洲和以色列的生物银行(gydF4y2Ba补充表S2gydF4y2Ba)。样本收集从2016年7月到2018年3月。最初的一系列情况下和控制被用于培训和后续系列是用于验证。从肺学例招募,胸外科和肿瘤学部门和诊所在欧洲和以色列。当前和过去的吸烟者,作为控制,是从采血站在初级保健诊所招募和普通外科部门在以色列。潜在参与者被随机走近他们来执行一个血液测试任何理由(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)。Nucleix实验室样品处理了(雷)。情况下的疾病分期是根据美国癌症联合委员会举办手册(与)7和AJCC8。腺癌包括只有分为侵入性腺癌肺癌根据国际研究协会/美国胸科学会/欧洲呼吸学会分类(188bet官网地址gydF4y2Ba11gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
中国验证集是一个小型的可行性研究评估的适用性肺EpiCheck肺癌检测中国人口。这是一个失明,在肺癌病例对照,只有研究执行中心/中国西部医院肺癌研究所(四川大学,成都,中国)。从2018年1月至2018年11月收集的样本。疑似或确诊的病人有肺癌到达肺部手术了。健康志愿者登记顺序控制(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)。样品处理现场执行。根据AJCC8疾病分期为例。gydF4y2Ba
有关医疗、吸烟和家庭历史数据收集前进一步研究过程。这项研究是各种机构的伦理委员会批准,所有受试者签署知情同意提供。研究注册号码是gydF4y2BaNCT02373917gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
肺EpiCheck测试gydF4y2Ba
肺EpiCheck (Nucleix)是一个血液测试,检测肺癌症cfDNA六甲基化标记。等离子体是分开10毫升EDTA管在4 h抽血的两个连续离心1500×gydF4y2BaggydF4y2Ba10分钟和存储20°C到−−80°C到DNA提取。肺EpiCheck试剂和methylation-sensitive酶用于DNA提取、消化和放大实时PCR (ABI 7500 Dx快;美国热费希尔科学,卡尔斯巴德,CA)。三个PCR井是放大的标记,一个用于等离子体质量的内部控制来验证通过检测leukocyte-derived DNA分离。肺EpiCheck软件分析EpiScore PCR输出计算,数值评分(0 - 100)反映总体甲基化水平测定的标记。gydF4y2Ba
统计分析gydF4y2Ba
组的基线特征比较使用卡方测试分类参数和Wilcoxon rank-sum测试连续参数。敏感性和特异性计算整个样本和不同子组的兴趣以及95%的二项置信区间。连续EpiScore预测能力的评估gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba逻辑回归和相应的接收机算子特性曲线下的面积(AUC)计算。阳性似然比(LR +)和阴性似然比(LR−)计算整个样本和不同子组的兴趣以及95%的二项置信区间(LR + =灵敏度/(1−特异性),LR−=(1−灵敏度)/特异性)。多变量逻辑回归是用来检查真正的病人之间的关系状态(肺癌病例或控制)及其EpiScore结果。EpiScore结果的贡献是检查调整病人的个人特点和已知肺癌的危险因素。额外的多变量逻辑回归分析检验EpiScore结果是否影响病人的个人特征或已知肺癌的危险因素。这两个分析病人的子集用于所有相关信息提供的是谁。的贡献模型中的每个预测评估gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba优势比和整体模型的预测能力进行了评估gydF4y2Ba通过gydF4y2BaAUC。gydF4y2Ba
结果gydF4y2Ba
训练集包括367名被试(102例病例和265例对照)。与更多的病例明显老久的控制相比,虽然性和戒烟的人数是相同的(gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)。吸烟状态也明显不同,一半情况下失踪的这些信息。平衡的组织学亚型的分布和阶段实现了28%的nonsmall肺癌(NSCLC)患者在舞台上我病(gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba)。AUC (95% CI)为0.890 (0.848 - -0.932)(gydF4y2Ba图1一个gydF4y2Ba)、敏感性和特异性组合是84.3% (75.8 - -90.8%)/ 77.7% (72.2 -82.6%)LCO和73.5%(63.9 - -81.8%)/ 93.6%(89.9 - -96.2%)和HCO (gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba)。似然比率报告gydF4y2Ba补充表S5gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
欧洲验证集包括363例,其中316例都有资格和有EpiScore结果(179例病例和137例对照;gydF4y2Ba补充图S3agydF4y2Ba)。吸烟者(平均41例重gydF4y2Ba与gydF4y2Ba20日久),稍微年长(平均年龄65岁gydF4y2Ba与gydF4y2Ba63年)相比,更容易被男性控制(74%gydF4y2Ba与gydF4y2Ba63%);所有统计学意义(gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)。尽管吸烟者相似率(42%)、吸烟状态明显不同,三分之一的病例失踪的这些信息。年戒烟组(18之间的相似gydF4y2Ba与gydF4y2Ba17年)。腺癌是最常见的组织学亚型(46%),其次是鳞状细胞癌(41%)(gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba)。小细胞肺癌(SCLC)是未被充分代表的文献报道发生率(8%相比gydF4y2Ba与gydF4y2Ba13% (gydF4y2Ba12gydF4y2Ba])。实现均衡分布的非小细胞肺癌阶段和26%的非小细胞肺癌患者I期疾病(gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba)。AUC为0.882 (0.846 - -0.918)(gydF4y2Ba图1 bgydF4y2Ba整体)和0.797(0.704 - -0.889),0.830(0.764 - -0.895)和0.862(0.813 - -0.910)阶段,阶段I和II和早期阶段(阶段I, II和iii a),分别为(gydF4y2Ba补充图S4gydF4y2Ba)。总体敏感性和特异性的组合是87.2% (81.3 - -91.7%)/ 64.2% (55.6 -72.2%)LCO和74.3%(67.2 - -80.5%)/ 90.5%和HCO (84.3 - -94.9%)。应用LCO / HCO的否决,肺EpiCheck发现85.1%(76.7 - -91.4%)/ 70.3%(60.4 -79.0%)的早期非小细胞肺癌,78.4%(61.8 - -90.2%)/ 62.2%(44.8 -77.5%)的I期非小细胞肺癌和57.1%(18.4 - -90.1%)/ 42.9%(9.9 -81.6%)的I期NSCLC≤20毫米。肺EpiCheck证明高灵敏度为100.0%(54.1 - -100.0%)/ 100.0%在有限的SCLC(54.1 - -100.0%)和100.0%(66.4 - -100.0%)/ 88.9%(51.8 -99.7%)在广泛的SCLC LCO / HCO;然而,SCLC的数量很小。敏感性相似(p > 0.05)在组织学亚型,NSCLC阶段,早期非小细胞肺癌晚期组和有限/广泛SCLC每个截止。唯一因素显著影响灵敏度的单变量分析肿瘤大小(p < 0.001或p < 0.0001 LCO / HCO)和肿瘤大小的I期(p = 0.003 / p = 0.020)。gydF4y2Ba
在多变量分析中吸烟的患者信息(n = 242),建立了肺癌的危险因素(年龄、吸烟状况、久而放弃年)和性没有影响有积极肺EpiCheck导致截止(gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba)。慢性阻塞性肺病的存在显著降低的机会积极肺EpiCheck LCO结果。高的趋势EpiScores没有慢性阻塞性肺病患者gydF4y2Ba与gydF4y2Ba条件是维护患者观察各种统计指标EpiScore(意思是,中位数,第一和第三个四分位数)的病例和单独控制,但当两组结合,这种趋势被逆转(数据没有显示)。唯一的因素推动积极的结果是集团(例/控制)比值比(95% CI)为18.2 (7.2 - -45.7),p < 0.0001 LCO和23.7(10.1 - -55.5),和HCO p < 0.0001。似然比率报告gydF4y2Ba补充表S5gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
进行多变量分析来评估肺癌的准确性预测仅仅基于风险因素,或结合EpiScore (gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba)。在我们的数据,年龄、性别、吸烟状态、戒烟年久和慢性阻塞性肺病在一起产生一个AUC (95% CI) 0.852 (0.805 - -0.900)。添加EpiScore AUC显著增加为0.942 (0.913 - -0.971),p < 0.0001。这种分析的一个子集上执行242年吸烟史,患者和肺EpiCheck AUC是类似于整个组(0.881 (0.843 - -0.918)gydF4y2Ba与gydF4y2Ba0.882(0.846 - -0.918)),这表明这是代表整个组子;然而,这些结果进行解释时应特别谨慎。gydF4y2Ba
10(3.1%)的测试验证集未能产生结果;两个由于数量不足的DNA样本,和八个由于血浆分离失败。gydF4y2Ba
中国验证设置了92个连续病例和15控制。合格的41例,其中30被选来确保良好表现的所有阶段(n = 10 I期,n = 6阶段II, n = 11阶段III和n = 3阶段(四)(gydF4y2Ba补充图S3bgydF4y2Ba)。正如所料,年龄和女性/男性比例之间没有可比的情况下和控制,后者是健康志愿者(gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)。AUC为0.899 (0.809 - -0.989)(gydF4y2Ba图1 cgydF4y2Ba)、敏感性和特异性组合是76.7%(59.1 - -88.2%)/ 93.3%(68.0 - -99.9%),分别与LCO和56.7%(39.2 - -72.6%)/ 100.0%(78.1 - -100.0%),分别与HCO (gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba)。肺EpiCheck LCO / HCO发现70.8%(48.9 - -87.4%)/ 50%(29.1 -70.9%)的早期癌症,70%(34.8 - -93.3%)/ 30%(6.7 -65.2%)的阶段我癌症和60%(14.7 - -94.7%)/ 20%(0.5 -71.6%)的I期NSCLC≤20毫米。似然比率报告gydF4y2Ba补充表S5gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
没有测试失败的在中国。gydF4y2Ba
讨论gydF4y2Ba
我们的数据表明,肺EpiCheck达到性能特征表明,如果前瞻性验证,可能适合临床使用的早期检测肺癌。肺EpiCheck在欧洲的预测性能验证数据是非常高的,AUC为0.882。而最大化与LCO敏感性(87.2%),特异性仍然好(64.2%),而最大化使用HCO特异性(90.5%),灵敏度高(74.3%)。在中国设置高0.899产生特异性的AUC的否决(LCO 93.3%和HCO 100.0%),具有良好的灵敏度和LCO (76.7%)。验证集之间的差异可能是由于包括年轻的不吸烟的控制和小型可切除的肿瘤患者手术在中国。在早期阶段检测肺EpiCheck的关键绩效因素,确保患者得到及时发现治疗治疗。在欧洲,I期NSCLC的auc一贯高(0.797),阶段I和II非小细胞肺癌(0.830)和早期(阶段I, II和iii a)非小细胞肺癌(0.862)。验证集,肺EpiCheck发现70 - 80%的I期NSCLC LCO,小至8毫米的检测肿瘤(腺癌在中国设置)。HCO,欧洲结果保持强劲I期非小细胞肺癌患者的敏感性为62.2%,但中国的性能恶化至30.0%。早期性能进行解释时应特别谨慎,控制没有扫描或随访,以确保不存在无症状的癌症。这些结果与发表其他血液测试的结果相比,肺癌检测、报告阶段我敏感性∼40%(22 - 71%),其中许多都来自训练集(gydF4y2Ba13gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba17gydF4y2Ba]。NSCLC肿瘤大小显著影响的敏感性,但即使在I期NSCLC≤20毫米,有一个良好的有效性检测信号≥50%的肿瘤LCO(四个七,两个在欧洲和中国的四个验证集,分别)。HCO这个阶段我NSCLC≤20毫米敏感性相似在欧洲组(三),但在中国设置都错过了。简单而快速地可能性比率可以用来估计检测后概率;然而,并没有建立标准的阈值确定一个可接受的似然比发展中肺癌筛查的生物标志物。无论如何,我们相信可能性比率通过肺EpiCheck似乎在一个良好的范围。gydF4y2Ba
的医疗保险和医疗补助服务中心(gydF4y2Ba18gydF4y2Ba)和美国预防服务工作组(gydF4y2Ba19gydF4y2Ba)建议与LDCT肺癌筛查高危人群,但全国筛查率非常低,14%gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]。肺癌筛查吸收障碍可能是由于患者和初级保健提供者担心成本,不便与辐射相关的和可能的风险和假阳性结果。额外的限制因素是缺乏有效证明的项目或项目基础设施的缺乏。提供一个简单的血液测试不合规的符合条件的患者,作为一种工具来激励他们LDCT,可以帮助克服这些障碍。轻松和安全的血液测试可以鼓励患者进行测试,和积极的血液测试结果可能会让病人参与LDCT筛查项目。如果性能是前瞻性临床研究证实,将符合条件的患者LDCT基于这样一个测试可以减轻系统限制通过减少不必要的程序和提供有效的病人的数量选择。减少LDCTs的数量也可以间接地影响假阳性结果的数量,以及他们的不良结果和成本。gydF4y2Ba
另外,这种测试可以用来更好地识别高风险的人应该接受LDCT。目前,高危人群是由人口和暴露因素(年龄和吸烟史)非常有限的歧视的AUC 0.6 - -0.7 (gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]。随后,在美国,仅2.51每1000 (LDCT扫描检测到癌症gydF4y2Ba21gydF4y2Ba)和> 50%的肺癌患者将不被认为是合格的gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。更复杂的风险模型,如PLCOm2012(前列腺癌、肺癌、结直肠癌和卵巢癌筛查试验),报告更好的性能(AUC 0.7 - -0.8),其中包括其他代理标记,如慢性阻塞性肺病和癌症的历史,但是他们是一件非常麻烦的事情,很难实现在临床常规。在我们的分析中,关系的病例和积极的肺EpiCheck没有大幅变化的价值的其他风险因素(年龄、久、戒烟年,性别、吸烟状况和慢性阻塞性肺病)。存在这些危险因素没有改变或影响强烈的肺癌和试验结果之间的关系。此外,肺EpiCheck结合风险因素达到一个非常高的94.2%的歧视,使肺癌筛查高危人群的最佳选择。需要进一步验证证实肺EpiCheck预测性能和定义的最好方法结合肺EpiCheck和危险因素。gydF4y2Ba
类似于公布的证据,显示相关血液中的cfDNA水平与非小细胞肺癌肿瘤负担(gydF4y2Ba22gydF4y2Ba)和其他固体肿瘤(gydF4y2Ba23gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba26gydF4y2Ba),肺EpiCheck敏感性与肿瘤大小有关。两项研究发现cfDNA信号反向与新诊断的肺癌患者的生存期(gydF4y2Ba27gydF4y2Ba,gydF4y2Ba28gydF4y2Ba),这表明它也是一个侵略性的肿瘤预后标志。还需要进一步的调查通知是否有检测能力的大小下限cfDNA,如果缺乏cfDNA信号是一个独立的预后因子,或潜在的过度诊断的标志。无论哪种方式,液体活检对早期检测必须非常敏感,为了加快血液中信号的早期可以治愈的癌症。肺EpiCheck好初步结果在早期癌症分类可以解释的分析灵敏度1:200 000gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba)这是20 - 200倍高于其他液体活检产品(gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba32gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
成本效益是一个重要的考虑在筛选试验的适用性。在最近发表的模型中,为了保持每个生命年000年50美元的成本效益的阈值,一个标记添加到风险因素提高肺癌筛查的患者可能选择的成本高达300美元(gydF4y2Ba33gydF4y2Ba]。因此,基于新一代测序的液体活检测试中,常见的高级设置,对这个领域是无关紧要的,因为他们的运营成本仅目前高得多在1000 - 2000美元/测试。同样,其他可用肺癌生物标志物检测敏感性和特异性检查以下需求,进一步降低价格水平可以是成本有效的电荷。相比之下,肺EpiCheck,高初步性能及其简单的pcr技术,似乎有可能,成本效益和商业可行性。gydF4y2Ba
建立了突变的癌症发展的关键因素(gydF4y2Ba如。gydF4y2Ba司机突变,获得性耐治疗)以及重要的治疗目标,和可能是肺癌的潜在标志物检测。然而,如p53突变基因(gydF4y2Ba34gydF4y2Ba]驱动克隆造血作用[gydF4y2Ba35gydF4y2Ba在多达21%的健康的老年人。这可以构成一个严重的,“能产生假阳性结果中使用这些突变时血液检测癌症的早期检测。另外,和不受阻碍的等问题,甲基化变化最近成为有前途的癌症检测标记(gydF4y2Ba16gydF4y2Ba,gydF4y2Ba36gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
限制gydF4y2Ba
病例对照研究是倾向于选择性偏差,病例和控制不一定来自同一人口和真正并不具有可比性。这反映在我们的研究组织参数之间的显著差异,比如年龄、性别、吸烟状况和过去。例患者诊断为肺癌由于任何原因(症状,偶然发现,筛选),并不能反映人口筛查。控制没有收到LDCT检查,抽血后他们也没有指征;因此,目前尚不清楚其中肺癌病例,错过了。因此,前瞻性研究在高危个体经历和后续LDCT肺癌发病率来证实当前的研究发现是至关重要的。分段进行本地根据当地标准在每个站点,所以在欧洲验证混合AJCC7和AJCC8之间。这可能意味着一个潜在的重叠大舞台我小II期癌症。收集一些数据在生物样本有限,导致丢失的吸烟史,19%的欧洲验证设置,限制的多变量分析程序集。个人历史的癌症是肺癌的一个已知的危险因素(gydF4y2Ba37gydF4y2Ba];然而,为了确保信号从肺癌中,这样的患者被排除在外。中国设置一个小只有研究,包括手术病人,因此不能代表中国肺癌的人群;此外,控制年轻,健康,主要是不吸烟者,不代表患者处于危险之中。更大的前瞻性研究在中国的证实肺EpiCheck的性能在这个人口。gydF4y2Ba
我们目前发现需要前瞻性试验进行验证。gydF4y2Ba
结论gydF4y2Ba
肺EpiCheck很强的暗示性能预测肺癌的病例对照欧洲和中国样本,检测I期肿瘤的78%,100%的SCLC和显著提高预测精度,增加了建立风险因素。需要前瞻性研究证实了这些发现。利用这样一个简单和廉价的血液测试选择人肺癌筛查有潜力改善遵从性和扩大筛查高危人群。gydF4y2Ba
补充材料gydF4y2Ba
补充材料gydF4y2Ba
请注意:gydF4y2Ba补充材料并不是由编辑部,编辑和上传已由作者提供。gydF4y2Ba
补充材料gydF4y2Baerj - 02682 - 2020. -补充gydF4y2Ba
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确认gydF4y2Ba
结果发表在这里有全部或部分基于由癌症基因组图谱生成的数据由美国国家癌症研究所和国家人类基因组研究所。信息可以发现癌症基因组图谱gydF4y2Bahttp://cancergenome.nih.govgydF4y2Ba。gydF4y2Ba
脚注gydF4y2Ba
可以从本文的补充材料gydF4y2Bawww.qdcxjkg.comgydF4y2Ba
这项研究是在clinicaltrials.gov注册gydF4y2BaNCT02373917gydF4y2Ba
本文章中有一篇社论评论:gydF4y2Bahttps://doi.org/10.1183/13993003.04367 - 2020gydF4y2Ba
支持声明:本研究是由Nucleix有限公司(以色列Rehovot),和支持的部分是格兰特中国国家重点研究和发展计划的(2016号yfe0103400)。这份出版物是一个项目的一部分,已经收到了欧盟资助的地平线2020研究和创新计划,根据授权协议编号为829218。资金信息,本文已沉积的gydF4y2BaCrossref资助者注册表gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
利益冲突:m . Gaga没有披露。gydF4y2Ba
利益冲突:j . Chorostowska-Wynimko报告拨款,个人费用和非金融Grifols的支持,阿斯利康,辉瑞,CSL贝林CelonPharma,赠款从勃林格殷格翰集团和个人费用,个人费用和非金融支持默沙东和百时美施贵宝,安进的个人费用,葛兰素史克,诺华,基耶西,罗氏,Lekam外提交的工作。gydF4y2Ba
利益冲突:即从阿斯利康Horvath)报告的个人费用,诺华,CSL贝林,勃林格殷格翰的发言,葛兰素史克和Berlin-Chemie,在提交工作。gydF4y2Ba
利益冲突:贝拉Tammemagi强生(Johnson & Johnson)曾担任顾问/詹森,内侧EarlySign Nucleix bioAffinity技术和阿斯利康。gydF4y2Ba
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- 收到了gydF4y2Ba2020年7月9日。gydF4y2Ba
- 接受gydF4y2Ba2020年10月7日。gydF4y2Ba
- 版权©2021人队gydF4y2Ba
这个版本分布在创作共用署名非商业性许可证的条款4.0。gydF4y2Ba
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