文摘
南非rifampicin-resistant患者结核病和耐氟喹诺酮类原料药和/或注射药物(广泛耐药(XDR)和preXDR-TB)被授予访问通过临床bedaquiline访问计划和严格的纳入和排除标准。
PreXDR-TB和广泛耐药结核病患者治疗24周内bedaquiline优化,个性化背景方案可能包括左氧氟沙星、linezolid并根据需要氯法齐明。200患者登记:87(43.9%)有广泛耐药结核,99(49.3%)是女性,平均年龄是34年(四分位范围(差)27-42)。134人(67.0%)是艾滋病毒感染者;中位数CD4+数是281个细胞·μL−1(差130 - 467)和所有在抗逆转录病毒治疗。
16岁的200个病人(8.0%)没有完成6个月bedaquiline:八失访,6个死亡,一个停止由于副作用和一个被诊断为非结核病。146的200名患者(73.0%)有有利的结果:139(69.5%)和7(3.5%)完成了治疗治愈。25例(12.5%)死亡,20(10.0%)失去了治疗和9(4.5%)治疗失败。22个不良事件被归因于bedaquiline,包括使用Fridericia QT间隔修正公式(QTcF) > 500 ms (n = 5), QTcF增加> 50毫秒从基线(n = 11)和阵发性心房扑动(n = 1)。
背景Bedaquiline添加到一个优化方案与高速度的成功为这群preXDR-TB和广泛耐药结核病的治疗结果。
文摘
使用bedaquiline至少有三个其他活性药物与治疗成功率很高preXDR-TB和广泛耐药结核病患者在南非,艾滋病毒感染率高的地区http://ow.ly/Zo7h30mii2S
介绍
世界卫生组织(世卫组织)估计,000年有600事件的rifampicin-resistant结核病例(RR-TB)和耐多药结核病(mdr - tb)在2016年在世界范围内,其中只有129 689(22%的全球估计)开始接受治疗(1]。在同一时期,治疗开始在11 192例耐多药——或者在南非RR-TB(∼10%的全球治疗组)和628例耐多药结核病的额外的耐氟喹诺酮类原料药(克)和二线注射药物(SLI),即。广泛耐药结核病(xdr - tb) (1]。
整体可怜的治疗成功率,高追踪损失和高死亡率RR-TB的关键特性,特别是对广泛耐药结核病和耐多药结核病患者抗克或SLI (preXDR-TB)。有几个因素导致贫穷RR-TB治疗成功率,包括使用更多的有毒药物疗效较差比用于药物敏感结核病。此外,直到最近,治疗时间至少18个月6个月相比对药物敏感结核病疗法。在全球范围内,成功治疗结核病率为83%(2015人),但成功率RR /耐多药结核病患者(2014人)和广泛耐药结核患者只有30% (54%1]。同年,南非报道54%的成功率,RR /耐多药结核病患者为27%,广泛耐药结核病患者(1]。死亡率高2014年南非队列;21.7%的RR /耐多药结核病患者和42.5%的广泛耐药结核患者死于治疗(2]。最近个别患者的立场数据荟萃分析表明,治疗结果明显好了新的和改造药物的使用,包括linezolid,后一代人克,bedaquiline,氯法齐明,碳青霉烯耐多药结核病[的标准治疗方案相比3]。
Bedaquiline是第一个新的抗结核药物开发的五个几十年,它有一个小说的作用机制(4]。这是注册在美国在2012年晚些时候为耐多药结核病基于从第二阶段试验(72周数据5]。2 b期临床试验,治疗24周的bedaquiline除了标准的背景导致增加在24周(79%文化转换与58%),增加在120周治愈(62%与与安慰剂(44%)相比背景方案6]。然而,该研究还报道死亡率显著不平衡;10例死亡(12.7%)发生在79年病人暴露于bedaquiline,但大多数发生bedaquiline停止后,和两个死亡的79名患者(2.5%)发生在安慰剂组(p = 0.02)6]。2013年,世界卫生组织发布了临时指南的使用bedaquiline,表明它应该被添加到方案中RR /耐多药结核病只有在没有其他有效方案的情况下可以设计(7]。
bedaquiline登记在南非之前,患者preXDR-TB或广泛耐药结核(pre耐多药/广泛耐药结核病)被授予访问通过bedaquiline临床访问计划(实行),与bedaquiline捐赠的杨森制药(8]。该项目2015年3月中旬左右停止招募病人因为bedaquiline注册2014年10月,南非国家结核病规划(SA)国家结核控制规划)购买药物。我们发表一份临时报告生成的2013年3月至2014年7月的数据实行队列(9]。这份报告显示,个人反应良好bedaquiline-based方案无论艾滋病毒状况。也报告说,76%的患者完成≥6个月bedaquiline-based结核病治疗方案至少有两个负面文化的结果。更新临时分析共享与世界卫生组织以及包含在系统回顾2017年更新其临时指南(10]。本文报告最终的临床结果和不良事件(AEs)的患者实行下登记。
方法
包含和排除标准
符合条件的患者经实验室确诊的肺广泛耐药结核的诊断或preXDR-TB。其他标准包括以下:年龄≥18年,消极的怀孕测试,没有习惯性的结核病治疗中断的历史。患者不稳定的医疗条件被排除在外。下列也排除在外:患者血清肌酐1级或更高(> 1.0×上限的正常(ULN));脂肪酶> 1.5×ULN;天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶≥2.0×ULN;和总胆红素> 1.0×ULN。基线患者QT间隔使用Fridericia修正公式(QTcF) > 450 ms,临床上重要的心电图异常筛选或一个家庭的历史长QT综合症被排除在外。病人没有资格获得生物质作物援助项目接受标准治疗个性化治疗方案和被排除在分析之外。没有病人收到delamanid同时加入生物质作物援助项目。 The need to be able to combine bedaquiline with at least three other active drugs was necessary for inclusion. The selection of these three active drugs was based on drug sensitivity tests as well as prior exposure to medicines.
艾滋病毒和抗逆转录病毒治疗方案
按照南非国家艾滋病治疗指南,有结核病和艾滋病的患者都有资格获得抗逆转录病毒治疗(ART)的起始不管基准CD4细胞计数(11]。标准的一线艺术疗法在南非实行的时候替诺福韦,emtricitabine和依法韦伦11]。一线方案失败的病人都有资格转向一个包含lopinavir二线方案,例如用两个适当的核苷逆转录酶抑制剂(11]。然而,依法韦伦合并施打大大降低bedaquiline接触(12,13];因此,实行病人依法韦伦是奈韦拉平或转向lopinavir,例如。
以前耐多药/广泛耐药结核病治疗和监测
Bedaquiline是规定的剂量400毫克每日一次,2周之后,200毫克为22周(每周3次12),还有一个个性化、优化背景方案至少包括三个二线药物,病人的结核病已经或可能容易受到影响。优化背景方案包括linezolid的部分或全部,氯法齐明、吡嗪酰胺、乙胺丁醇,高剂量异烟肼、p-aminosalicylic酸,卷曲霉素、卡那霉素、左氧氟沙星、乙硫异烟胺或terizidone按照国家结核控制规划指南(SA)14),根据可用性。左氧氟沙星是用来代替莫西沙星,因为它少对QT间隔的影响(15]。按照临时世卫组织的建议(7),QTcF间隔测量基线,在第一个月两次,然后每月在bedaquiline,并定期进行肝功能测试。严重的AEs报告按照南非监管局要求;其他AEs表示医疗文件和分级规模的温和,温和,严重的、危及生命或死亡。痰文化进行月度。额外的实验室监测(如。电解质、肾或肝功能,血红蛋白)之后根据个性化方案和艺术规定,按照国家结核控制规划指南(SA)14]。
选择过程
以前耐多药/广泛耐药结核病患者登记批准从7个网站在南非。每个站点是由首席研究员和研究员。所有调查人员、药剂师和临床护士工作在选择网站被训练良好的临床实践。每个潜在的参与者提出了国家临床咨询委员会组成的八个临床医生RR-TB专长。前三名成员的批准是需要接近杨森制药。这个咨询委员会,杨森制药和南非监管机构批准了bedaquiline治疗方案和优化背景。审批过程花了4周的计划,后来平均2周,在此期间临床医生可以启动优化背景方案和优化治疗其他共病的条件。
分析和报告
综述了医学文件于2016年6月由临床医生和用例记录形式使用研究电子被捕获在一个纵向数据库数据捕获(搬运工)托管在威特沃特斯兰德大学的16]。患者未完成治疗的医疗文件综述了2016年6月2017年4月和结果更新在数据库中。失访患者的重要地位被确认或更新通过国家重要统计注册这些患者有效的南非国家身份证号码在他们的医疗记录。我们报告的汇总统计病人特点和治疗结果,闪光灯后语句(www.strobe-statement.org为观察性队列研究)。泊松回归是用来测试病人或治疗特点与治疗成功;发病率比(irr)和95%可信区间。多变量分析bedaquiline调整完成后,艾滋病毒状况(正面或负面)和二线电阻类别(广泛耐药结核,preXDR-TB抗克,和preXDR-TB抵抗SLI)也报告调整irr (aIRRs)。统计分析在占据14.2版(美国大学站,TX)。
伦理批准
人类研究伦理委员会批准了大学的金山,开普敦大学和Pharma-Ethics (www.pharma-ethics.co.za)。
结果
病人的特点
从2013年3月至2015年3月,200例患者开始bedaquiline除了背景方案实行5到8个额外的抗结核药物的网站;患者的艾滋病毒状况提出了特征表1。一半的参与者(n = 99, 49.3%)是女性,平均年龄34年(四分位范围(差)27-42)。对于那些注册,87(43.5%)经实验室确诊的广泛耐药结核,33 (16.5%)preXDR-TB (SLI)和78年(39.0%)preXDR-TB(克)。实验室报告两个病人(1.0%)的耐药模式丢失的数据提取的时候。
方案为背景,氯法齐明给164名患者(82.0%)、166(83.0%)和左氧氟沙星linezolid 128 (64.0%)。在所有患者中,134(67.0%)被感染了艾滋病毒,CD4中值+的281个细胞·μL计数−1(差130 - 467年)。所有个人携带艾滋病毒在艺术组成的泰诺福韦,emtricitabine或拉米夫定与奈韦拉平(n = 101, 75.4%)或lopinavir,例如(n = 33岁的24.6%)。
治疗结果
在200年实行的病人,146例(73.0%)有一个有利的结果(表2);139例(69.5%)治愈和7(3.5%)成功完成治疗。87名患者中最广泛的电阻(xdr - tb), 70(80.5%)有一个成功的结果。
22名患者至少经历了一次治疗中断bedaquiline;16岁的200个病人(8.0%)没有完成24周bedaquiline:其中,8(50.0%)失去了从保健、6(37.5%)死亡,一个(6.3%)停了副作用除了QTcF延长和一个(6.3%)被发现有非结核病。在184年实行病人完成bedaquiline 24周,145(78.8%)有一个成功的结果。
bedaquiline启动后的18 - 24个月的随访期间,25例(12.5%)死亡,20(10.0%)失去了治疗和9个(4.5%)经验丰富的治疗失败,继续培养阳性痰。出院后实行,两个的9名患者(22.2%)治疗没有死亡。
在未经调整的泊松回归,完成bedaquiline与IRR的成功为1.05 (95% CI 1.03 - -1.08)。当调整的艾滋病毒状况(正面或负面)和阻力状态(广泛耐药结核,preXDR-TB(克)或preXDR-TB (SLI)), IRR (95% CI)保持不变(表3)。在单变量和调整回归,preXDR-TB患者克阻力显著统计学上不太可能有一个成功的治疗结果(aIRR 0.81, 95%可信区间0.67 - -0.99)。
AEs报道
bedaquiline基线(起始),中位数QTcF (n = 194)是403 ms (IQR 389 - 422)。153患者报道QTcF bedaquiline 24周结束时,中值从基线增加11岁女士(IQR−6-27)。总共10个病人经历了15 AEs QTcF延长有关。
研究人员记录了171年共有603个AEs的200名患者(85.5%)。几乎所有的AEs被临床医生评估是轻度或中度(n = 507 AEs, 84.1%)。603年的AEs,调查人员认为bedaquiline 19(3.2%):增加QTcF > 500 ms (n = 5 19 AEs, 26.3%), QTcF增加>从基线50毫秒,但< 500 ms (n = 8 19, 42.1%)、阵发性心房扑动(19 n = 1, 5.3%)和其他温和的AE (n = 5 (19 26.3%)。
报告了87 AEs那么严重(死亡,威胁生命,住院治疗,明显的残疾,先天性异常,医学上重要的);所有被分级为严重,危及生命或致命,他们发生在三分之一的病人(n = 64 200 32.0%)。在严重的AE,四个(4.6%)被归因于bedaquiline (QTcF增加> 500 ms)。最常见的严重AEsz是贫血(n = 12, 87年13.6%),周围神经病变(n = 87年9 10.2%)和听力损失或耳毒性(n = 7, 87年8.0%)。严重的AE最经常归因于linezolid (n = 87年23岁,26.4%),卡那霉素(n = 11, 87年11.4%)和terizidone (n = 8, 87年9.1%)。
讨论
国家结核控制规划启动了2012年,SA生物质作物援助项目,以改善病人的结果,同时评估的有效性和安全性的常规设置添加bedaquiline个性化治疗方案与preXDR-TB和广泛耐药结核病人。这群病人是第一个接受bedaquiline以外的临床试验和134年的200名患者(67%)携带艾滋病毒。临床医生在网站选择患者几乎没有其他的治疗方案。尽管如此,我们发现146 200(73.0%)有利的结果,只有25 200(12.5%)死亡。bedaquiline-containing方案的耐受性显著的在我们的背景:只有16的200个病人(8.0%)没有完成bedaquiline 6个月。没有死亡归因于bedaquiline。
令人鼓舞的是,最后一组结果符合公布的中期业绩(9,10]。基于临床试验,临时结果和临床医生的经验处理bedaquiline在南非,南非监管局批准bedaquiline RR /耐多药结核病的治疗在2014年底。这个批准后,SA国家结核控制规划和实行临床咨询委员会开发指南的使用bedaquiline pre耐多药/广泛耐药结核病和耐多药患者/ RR-TB患者来说,否则不能构建一个有效的方案(17]。由2018年6月,超过15 000名患者已经开始通过SA bedaquiline国家结核控制规划。群中广泛耐药结核患者开始治疗2014年7月至2016年3月,bedaquiline-containing方案与降低全因死亡率的风险(风险比为0.26,95%可信区间0.18 - -0.38)相比non-bedaquiline方案(18]。
生物质作物援助项目的最终结果,尽管高二线药物的耐药性和艾滋病毒感染,也符合报告从其他上下文(19]。在120周,开放性试验TMC207-C209报道16例死亡的233名登记患者(6.9%),其中没有一个被认为是与bedaquiline [20.]。使用bedaquiline与双重的提高治疗成功率(调整或2.0,95%可信区间1.4 - -2.9)在个体患者的立场数据荟萃分析(3]。的多中心研究报告广泛耐药结核的治疗成功率72.6% - -80.4%的病人接受bedaquiline [21]。
引入bedaquiline之前,2012年的广泛耐药结核组(n = 581)显示,治疗成功率为19%,死亡率为47% (2]。2015年广泛耐药结核组(n = 781)治疗成功率为49%,死亡率为28% (2]。我们访问的重要的死亡登记数据更新记录2015年实行以及广泛耐药结核组。
这群的分析显示,提供一个bedaquiline-based方案65%的个人在2015年广泛耐药结核的帮助大大提高整体治疗成功率和显著减少死亡率。阶段2 b试验结果后,bedaquiline-containing方案被质疑的安全性和耐受性,这导致了bedaquiline吸收缓慢。与此同时,全球耐多药结核病和广泛耐药结核病的治疗成功率停滞不前和贫穷。最近,一些研究已经表明,bedaquiline是耐受性良好和有效的安全性好的(22,23];因此,呼吁广泛使用bedaquiline-containing方案(24),与背景方案包括linezolid、氯法齐明,左氧氟沙星。氟哌酸推荐和名单上的克准则的人25),已经显示出很好的结果在短程治疗耐多药结核病[26]。不幸的是,氟哌酸并不普及。虽然可以使用莫西沙星在这个方案,但担心QT间隔的增加仍是(15]。比左氧氟沙星氟哌酸或者莫西沙星可能是更有效的,尽管需要进一步调查。
全球结核联盟审判NIX-TB,广泛耐药结核患者,耐多药结核病治疗不耐受或耐多药结核病治疗失败开始bedaquiline、pretomanid linezolid。最后从这个试验结果发表在2017年2月(27];在个人通信与结核联盟,成功的高速率一直与死亡率< 10% > 80%。
限制
这项研究的观测和规划设计是一个限制,因为没有控制手臂和患者实现而不是研究中发现设置。
基于早期阶段2的数据试验TMC207 [28),美国食品和药物管理局批准bedaquiline 2012年12月。这是在加速批准基于时间痰文化转换。继续批准这个指示是取决于临床效益的验证和一个描述验证性试验。流第二阶段被设计作为bedaquiline第三阶段试验。这是目前三臂研究比较世9-11-month两bedaquiline-containing方案对耐多药结核病治疗方案。第一个是九个月injection-free方案,第二个是6个月injectable-drug-containing方案。这是一个在南非进行的多中心试验进行,埃塞俄比亚、乌干达、蒙古和印度。招生也比预期的缓慢和结果预计将在2021年晚些时候。而随机对照临床试验保持最高水平的医学证据,仍然需要被执行,这个队列的结果是令人鼓舞的。
结论
这群抗克和/或学校图书馆有高比例的最终成功治疗结果当bedaquiline-containing处理方案。AEs发生时,大多数人表示在后台可能归因于药物疗法而不是bedaquiline。这些令人鼓舞的结果支持了SA国家卫生部门的大胆决定移除注射剂耐多药结核病治疗方案和用bedaquiline取而代之。这些结果包含在分析证据,告知最新推荐使用bedaquiline耐多药结核病和广泛耐药结核病。最近更新他们的耐药结核病药物分类:bedaquiline搬到A组,包括最有效的药物来治疗耐药结核病,与linezolid和最新一代克;卡那霉素不再推荐(29日]。最后,它不是单一药物疗法的治疗耐多药结核病和广泛耐药结核病,这将被证明是一个改变游戏规则。相反,新的方案需要结合很多新的代理搭建而成的,包括linezolid、碳青霉烯药物和其他的同伴,如果我们要减少与RR-TB相关的发病率和死亡率。
确认
感谢工作人员和病人实行网站包含在这最后分析和临床医生、医护人员及患者的新参与生物质作物援助项目的网站。特别感谢辛西娅Firnhaber,丽莎Page-Shipp Nkateko Mkhondo和莎乐美Charalambous文件评论和Mathapelo Mafohla协调最终的数据更新。感谢安雅路透社提供有用的评论手稿。由于Yogan皮莱大卫·Mametja Anban皮莱,加文钢铁和Mandisa海拉支持这个项目从一开始。我们省DR-TB经理和设施的工作人员也承认他们的贡献。
脚注
作者的贡献:n . Ndjeka f . Conradie j·休斯和n Bantubani设计研究和获得批准实行。n . Ndjeka k Schnippel f . Conradie起草了这份手稿;g .他们j·休斯和g Meintjes修订后的手稿。k . Schnippel f . Conradie和n . Ndjeka分析数据。SA实行调查人员提供现场领导、医疗和收集数据。所有作者进行审核和批准提交的手稿。
利益冲突:n . Ndjeka报告非金融支持从杨森制药(bedaquiline捐赠),在进行研究;和杨森SA结核病计划提供了支持:培训经费、提供心电图机和听力测试机器。N Ndjeka是在南非卫生部官员;他的职责包括为耐药结核病的治疗建议的指导方针。
利益冲突:k Schnippel没有披露。
利益冲突:即主没有披露。
利益冲突:g . Meintjes没有披露。
利益冲突:他们没有披露。
利益冲突:r·罗梅罗没有披露。
利益冲突:x Padanilam没有披露。
利益冲突:m . Enwerem没有披露。
利益冲突:美国Chotoo没有披露。
利益冲突:n辛格没有披露。
利益冲突:j·休斯没有披露。
利益冲突:大肠Variava没有披露。
利益冲突:h·费雷拉没有披露。
利益冲突:j . te Riele没有披露。
利益冲突:n伊斯梅尔没有披露。
利益冲突:大肠莫尔没有披露。
利益冲突:n Bantubani没有披露。
利益冲突:f . Conradie报告赞助旅行从詹森Pharmacuetica和注册会议,在提交工作。
支持声明:Bedaquiline生物质作物援助项目是由詹森制药提供下。詹森在集合中没有任何作用,分析或解释数据;在写报告;或决定提交投稿。南非提供了资金的最终的数据更新。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2018年8月11日。
- 接受2018年10月8日。
- 版权©2018人队