摘要
耐多药结核病治疗中卡那霉素引起的高频听力损失:不是如果,而是何时?http://ow.ly/dLQb30hPD2d
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世界卫生组织(世卫组织)对耐多药结核病(MDR-TB)的建议包括使用氨基糖苷类药物(如卡那霉素、阿米卡星或卷曲霉素)进行8个月或更长时间的治疗,或根据患者的易感性进行4个月或更长时间的较短疗程结核分枝杆菌与方案中的其他药物隔离[1]。氨基糖苷类可产生显著的副作用,包括不可逆的耳毒性,根据测量方法的不同,估计25-60%的耐多药结核病患者会出现这种副作用[2- - - - - -5]。即使存活下来治愈,耐多药结核病治疗本身也会使人贫困。6],而耳毒性进一步限制了患者重新就业的能力,并可能加剧社会孤立。
不含氨基糖苷类的治疗方案正在进行临床试验,但取决于包括氟喹诺酮类在内的口服药物的活性[7]。然而,在孟加拉国先前的耐多药结核病研究中,我们发现有很高比例的患者患有结核分枝杆菌分离株对氟喹诺酮类药物耐药或边缘敏感,但对氨基糖苷类药物仍敏感[8]。因此,我们旨在测量孟加拉国耐多药结核病患者在卡那霉素治疗前和治疗期间的广泛频率范围内的纯音听力阈值,以期为卡那霉素剂量或持续时间减少的介入试验或未来使用辅助药物预防耳毒性提供准确的效应量。
2015年10月至2016年2月,在孟加拉国达卡的国家耐多药结核病医院,国家胸科和医院疾病研究所(NIDCH)招募了一组连续的成人前瞻性队列,如果开始使用卡那霉素治疗耐多药结核病。未来的参与者被告知随访计划,同意的参与者被纳入。所有患者都签署了书面知情同意书,该方案得到了NIDCH管理部门以及孟加拉国国际腹泻病研究中心和弗吉尼亚大学的伦理审查委员会的批准。
患者最初接受每日注射卡那霉素,作为世卫组织推荐的耐多药结核病标准化二线治疗方案的一部分。纯音听力阈值测试由听力学家在一个专门的房间进行(即。在卡那霉素治疗前),以及在治疗开始后2、3、6和8个月。阈值测量纯音呈现给每只耳朵通过在250、500、1000、2000、4000、6000和8000hz下进行空气传导通过骨传导频率分别为500、1000、2000和4000 Hz。基线听力损失被定义为阈值bbb25分贝在任何频率。获得性听力损失(耳毒性)的定义为:1)任何频率下的纯音阈值与基线相比变化(损失)>20 dB, 2)相邻两个频率下的纯音阈值损失>10 dB,或3)任意一只耳朵连续三个频率的纯音阈值恶化[9]。如果在任何频率下的听力损失达到70分贝,则获得性听力损失进一步被归类为严重听力损失。临床医生和患者被告知纯音测试结果,以考虑治疗改变。
分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验,连续变量均值采用t检验,比较有和无基线听力损失患者的预处理特征。Kaplan - Meier生存分析将获得性听力损失作为事件与纯音测试月份进行对比,并在8个月或最后一次测试月份进行右审查。
40例患者接受基线纯音阈值测试;均值±sd年龄29±11岁,男性22例(55%),糖尿病6例(13%)。在18名先前接受过结核病治疗的患者中,5名(28%)接受了链霉素先前的再治疗方案(以前称为第二类)。18名患者存在基线听力损失(45%),而在基线听力损失患者中,平均年龄较大和先前接受过结核病治疗更为常见;这些比例没有统计学意义。卡那霉素的中位日剂量为18.9 mg·kg−1(范围13.0 ~ 25.0 mg·kg−1),而那些身体质量指数(BMI)最低的人则接受了最高的日剂量(R2= 0.46, p < 0.001)。
36例患者接受了随访的纯音测试,28例(77.8%)出现了新的听力损失,其中10例为基线听力损失。获得性听力损失在较高频率下更为常见,但在11例(30.5%)患者中,听力损失发生在2000 Hz或以下。所有听力损失低于2000hz的患者也表现出高于2000hz的获得性听力损失。早在治疗后2个月,8例患者(22%)出现听力损失。所有糖尿病患者都获得了听力损失,并且早期获得听力损失的可能性更大,与没有糖尿病的患者相比,平均无事件生存期为2.8个月(95% CI 1.2-4.4)(平均4.7个月,95% CI 3.9-5.4;p=0.006,生存分布的Wilcoxon检验相等性)(图1).
在这一前瞻性队列中,四分之三以上的患者在卡那霉素治疗耐多药结核病期间出现听力损失,这是迄今为止报道的最高发病率之一。在最高频率下,听力损失是严重的,并且在近三分之一的患者中逐步发展到涉及被认为对会话语言感知至关重要的频率。
虽然在广泛的阈值范围内增加监测频率可能会发现因不那么密集的方法而遗漏的病例[3.- - - - - -5],该队列的日给药策略是积极的,超过了世卫组织推荐的15 mg·kg的日剂量−1在最初的40名患者中,有35名(87.5%),尤其是那些BMI最低的患者。卡那霉素的活性是浓度依赖性的,剂量通常与血清峰值浓度C相关马克斯,血清总暴露量或浓度曲线下面积(AUC) [10]。荷兰的一个耐多药结核病治疗中心常规使用血清治疗药物监测(TDM)来估计C马克斯AUC最近报道的中位剂量低至6.5 mg·kg−1卡那霉素或阿米卡星预防耳毒性并保持治疗效果[11]。
鉴于TDM的复杂性,可能防止毒性的辅助剂也值得研究。氨基糖苷与铁催化活性氧形成配合物,导致基底毛细胞破坏和基底膜凋亡[12]。N-乙酰半胱氨酸(NAC)已被一些专家用于与氨基糖苷类药物共同给药治疗耐多药结核病,并在至少一项荟萃分析中发现,它可以预防耳毒性,而不会造成额外的伤害[13]。糖尿病患者比未患糖尿病的患者更早发展为听力损失,这可能是研究NAC等药物的理想亚组。先前在非结核病人群中进行的年龄匹配的回顾性研究发现,糖尿病和感音神经性听力损失与肾功能恶化相关,导致内耳微血管病变的假设[14]。在结核病诊断时筛查糖尿病现在是一项得到广泛认可的规划建议,但是缺乏关于耐多药结核病药物毒性和糖尿病疾病谱药效学的特征明确的研究[15]。然而,在新的临床试验得出结果之前,基线听力学和频繁的随访监测似乎是有必要的,并且可以根据患者特征量身定制剂量,最好以TDM为指导,同时要注意不要超过世卫组织推荐的最大剂量。
这项研究没有检测氨基糖苷引起耳毒性的已知的、尽管罕见的药物遗传风险因素[3.]。此外,耳毒性的模式并不总是像卡那霉素那样明确地表现为感觉神经性的,空气和骨阈值的差异超过25分贝,表明存在其他中耳病理。
总之,这些发现提供了一个更准确的在高危人群中听力损失的效应大小,并迫使减少卡那霉素暴露和/或辅助药物的试验来降低耳毒性。
确认
icdr,b感谢美国国立卫生研究院对其研究工作的承诺。国际开发署还感谢孟加拉国、加拿大、瑞典和联合王国政府提供核心/无限制支助。作者也对NIDCH的权威机构对icddr,b所进行的研究的持续支持表示衷心的感谢。
脚注
支持声明:本研究由美国国立卫生研究院(NIH)资助。通过美国弗吉尼亚大学(R34 AI112371和U01AI119954)。本文的资助信息已存入交叉基金注册处.
利益冲突:没有声明。
- 收到了2017年5月20日。
- 接受2017年12月21日。
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