摘要
来自MDR-TB治疗中的Kanamycin的高频听力损失:不是,但是什么时候?http:///wly/dlq30hpd2d.
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世界卫生组织(WHO)用于多药抗性结核(MDR-TB)的建议包括治疗8个月或更长时间的氨基糖苷,例如卡那霉素,Amikacin或辣椒霉素,或根据易感性较短的4个月或更长时间患者的结核分枝杆菌将其他药物分离为方案中的其他药物[1].氨基糖苷可以产生显着的副作用,包括不可逆转的耳毒性,估计发生在25-60%的MDR-TB患者中,这取决于测量方法[2-5.].即使幸存下来,MDR-TB治疗本身也是贫困[6.,而耳毒性进一步限制了患者重新就业的能力,并可能加剧社会孤立。
临床试验正在进行,不包括氨基糖苷类药物,但取决于包括氟喹诺酮类在内的口服药物的活性[7.].然而,在之前对孟加拉国耐多药结核病的研究中,我们发现有很高比例的患者患有结核分枝杆菌对氟喹诺酮类药物耐药或临界敏感的分离株,而对一种氨基糖苷类药物的敏感性保留[8.].因此,我们旨在测量在孟加拉国MDR-TB患者中的Kanamycin治疗之前和Kanamycin治疗期前和在孟加拉国的患者中的广泛频率下测量纯音听力阈值,以便于开发精确的效果大小,以便介入考霉素剂量或持续时间减少的介入试验或者未来使用辅助剂以预防耳毒性。
在2015年10月至2016年2月期间,如果启动卡那霉素耐多药结核病治疗,则纳入了一组连续到孟加拉国达卡国家耐多药结核病医院(national Institute of Chest and hospital, NIDCH)的成人前瞻性队列。对未来的参与者进行了随访计划的咨询,并纳入了同意的参与者。所有患者都签署了书面知情同意书,该议定书得到了国家腹泻疾病防治中心管理部门和孟加拉国国际腹泻疾病研究中心和弗吉尼亚大学伦理审查委员会的批准。
患者最初接受了每日注射的卡那霉素作为标准化的MDR-TB推荐的二线方案的一部分。纯音听力阈值测试由基线专用房间的听力学家进行(IE。在卡那霉素治疗前),以及开始治疗后的2、3、6和8个月。对每只耳朵呈现纯音的阈值测量通过在250,500,000,2000,4000,6000和8000 Hz下进行空气传导,而呈现通过骨传导为500,1000,2000和4000 Hz。基线听力损失定义为任何频率的阈值> 25 dB。获得的听力损失(耳毒性)被定义为:1)与基线相比,与基线的纯音阈值变化(损失)在任何频率下,2)> 10 dB损耗在两个相邻频率下,或3)任何恶性阈值的任何恶化耳朵中的三个连续频率[9.].获取的助听器损失在任何频率下进一步分类为严重> 70 dB损耗。临床医生和患者被告知纯音测试结果以考虑治疗改变。
在Chi-Square或Fisher对分类变量的确切测试的情况下,对具有基线听力损失的预处理特征进行了比较,以及用于连续变量的T检验。Kaplan-Meier生存分析绘制了收购了听力损失,作为对纯音测试的月份的事件,并在最后一次测试的8个月或月份进行右审查。
40例患者进行基线纯音阈检测;均值±sd年龄为29±11岁,22例(55%)是男性,六(13%)有糖尿病。18例患有先前TB治疗的患者,5(28%)接受过霉菌霉素,用于先前重新治疗方案(以前称为II类)。基线听力损失在18(45%)中存在,而年龄较大的平均年龄和先前的结核病治疗在基线听力损失中更为常见;这些比例在统计学上没有统计学意义。中位Kanamycin日剂量为18.9 mg·kg-1(范围13.0−25.0 mg·公斤-1)和最低体重指数(BMI)的人收到最高的每日剂量(R.2= 0.46, p < 0.001)。
36例患者进行后续纯音检测,28(77.8%)收购了新的听证损失,其中10名具有基线听力损失。在较高频率下获得的听力损失更为常见,但在11名患者(30.5%)听力损失,在2000年低于2000 Hz。所有听力损失的患者均低于2000 Hz也展示了2000 Hz以上的损失。待遇后2个月,八名患者(22%)收购了听证损失。所有糖尿病患者都获得了听力损失,并且早期更容易获得损失,其意思是无意重的生存率为2.8个月(95%CI 1.2-4.4),而没有已知糖尿病(平均4.7个月,95%CI 3.9-5.4; p = 0.006,威尔克逊试验等平等的存活分布)(图1)。
在本潜在队列中的所有患者中,在这一前瞻性队列中的三个四分之三,迄今为止,迄今为止出现的最高公告之一,在三个患者中发生患者的治疗方法。在最高的频率下,听力损失严重,逐步进行,涉及涉及对近三分之一患者的对话言论感知的频率。
虽然这种增加的监测频率在广泛的阈值范围内可能检测到不太密集的方法错过的情况[3.-5.],这队列中的每日给药策略都是侵略性的,超过谁推荐每日剂量为15毫克·千克-1在35名(87.5%)的初始40名患者中,特别是BMI最低的人。Kanamycin浓度依赖于活性,剂量通常与峰血清浓度,c常相关最大限度,总血清暴露量或浓度曲线下面积(area under the concentration curve, AUC) [10].荷兰的一个MDR-TB治疗中心,常规使用血清治疗药物监测(TDM)来估计C.最大限度和AUC最近报告的中位数低至6.5 mg·kg-1卡那霉素或阿米卡星预防耳毒性并保持治疗效果[11].
鉴于TDM的复杂性,可能预防毒性的辅助剂也需要研究。氨基糖苷类与铁催化剂反应性氧物种形成复合物,导致基底毛细胞破坏和基底膜细胞凋亡[12].N乙酰半胱氨酸(NAC)已被一些专家用于与氨基糖苷类药物联合用药治疗耐多药结核病,至少在一项荟萃分析中发现可以预防耳毒性而不产生额外的伤害[13].糖尿病患者比非糖尿病患者更早发生听力损失,这可能是研究NAC等药物的理想群体。先前在非结核病人群中进行的年龄匹配的回顾性研究发现,糖尿病和感音神经性听力损失与肾功能恶化有关,导致微血管病变的内耳过程[14].筛查TB诊断的糖尿病现在是一种广泛的核准编程推荐,但缺乏糖尿病疾病疾病的MDR-TB药物毒性和药效学的精细研究缺乏[15].然而,在新的临床试验结果出来之前,基线听诊和频繁的随访监测似乎是有必要的,可以根据患者的特点调整剂量,最好在TDM的指导下使用,注意不要超过世卫组织推荐的最大剂量。
本研究没有针对氨基糖苷类诱导的耳毒性的已知,尽可能罕见的药物发生危险因素[3.].此外,耳毒性的模式并不总是明确的感觉文,如预期的Kanamycin,超过25dB的空气和骨阈值的差异暗示了其他中耳病理学。
总之,这些发现提供了高风险队列中的听力损失的更准确的效果大小,并强迫试验,减少卡那霉素暴露和/或辅助剂以降低耳毒性。
确认
ICDDR,B应感谢国家卫生研究所对其研究努力的承诺。ICDDR,B也很感谢孟加拉国,加拿大,瑞典和英国的政府提供核心/不受限制的支持。作者还对NIDCH的权威表示衷心的感谢,因为他们继续支持ICDDR,B.的研究。
脚注
支持声明:本研究由国家卫生研究院(NIH)资助通过弗吉尼亚大学(R34 AI112371和U01AI11954)。本文的资金信息已存入Crossref资助者注册表。
利益冲突:没有宣布。
- 已收到2017年5月20日。
- 公认2017年12月21日。
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