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这项研究表明,CD14DNA甲基化是不同的受环境因素http://ow.ly/zlla30gxNWW
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基因-环境相互作用被认为是导致哮喘和过敏性疾病的发病率增加在西方国家,东欧国家相比。到目前为止,研究不确定哪些特定的遗传和环境危险因素很重要,如何表观遗传学/遗传与环境的交互,并致病机制是哮喘和过敏的发展的基础。不一致的研究结果主要归因于大量不同人群之间的遗传背景和环境条件的变化。此外,一个贫穷的表观遗传学的理解可能部分解释观察到的差异。
芬兰和俄罗斯卡累利阿人口是理想的影响研究西部和东部环境/生活方式过敏情况(1- - - - - -3]。这两个种群分离在第二次世界大战的时候,属于同一民族,因此有一个类似的遗传背景(4,5]。芬兰卡累利阿西化的生活方式生活,有过敏性疾病的发病率高于俄罗斯卡累利阿保持传统农村的生活方式(3,5- - - - - -7]。
CD14是环境的模式识别受体脂多糖(LPS)和其他细菌wall-derived组件。订婚CD14-LPS复杂可以诱导向生产Th1细胞因子激活先天免疫细胞宿主防御系统。通过研究卡累利阿人口,我们之前发现的俄罗斯和芬兰环境产生相反的影响CD14基因型对过敏性疾病的风险在成年妇女和儿童2,8]。某些基因-环境交互的开发过程中疾病被认为是由过敏CD14甲基化(9]。在我们最近的研究中,我们表现出更高水平的CD14甲基化在芬兰卡累利阿俄罗斯卡累利阿的孩子相比10]。然而,这个候选基因的甲基化变化无法解释这两组之间的对比在哮喘和过敏(10]。因此,我们提出这个问题CD14DNA甲基化调控不同的环境,因此,与基因型互动调节变应性疾病的发展。
总共有500卡累利阿孩子们包括在这项研究中,250从250年俄罗斯和芬兰。没有明显的年龄和性别的差异在两组之间。按照先前的研究[5- - - - - -7),芬兰儿童过敏性疾病的患病率较高,包括哮喘、鼻炎、结膜炎,花粉热,发痒的皮疹,过敏性湿疹和特异反应性,而俄罗斯同行(p < 0.001)。
芬兰的孩子相比,居住在俄罗斯的孩子更多的是暴露在农场动物,家庭宠物和被动吸烟。这些因素与内毒素水平呈正相关,这被视为代表高微生物负担。CD14 endotoxin-dependent信号转导是至关重要的,作为一个关键球员防止过敏反应对环境(11]。我们分层卡累利阿儿童的地理位置对环境的影响CD14甲基化和表观基因甲基化和疾病之间的关系。三个CpG网站CD14扩增子5 (Amp5Site1 Amp5Site2和Amp5Site3)选择在目前的研究中,在启动子区域和特别感兴趣的是当比较卡累利阿儿童居住在俄罗斯和芬兰(10]。在卡累利阿儿童生活在俄罗斯,CpG甲基化水平降低Amp5Site1观察,由于室内吸烟(图1一个);在Amp5Site2,由于接触鸡(图1 b);在Amp5Site3,由于接触猫(图1 d)。相比之下,Amp5Site2甲基化水平在芬兰儿童明显增加了接触牛(图1 c)。芬兰儿童哮喘、鼻炎或特异反应性显著降低甲基化水平Amp5Site1和Amp5Site2相比,当地没有这些障碍的儿童。在调整了年龄、性别、IgE和CD14-550年和CD14-260基因型,确定环境影响达到意义,除了接触的猫在Amp5Site3甲基化水平。协会CD14在芬兰的儿童(甲基化与哮喘的重要图1 e),而边际协会(p = 0.088)之间透露在Amp5Site2特异反应性和甲基化状态,控制干扰后(图1 f)。因此,相同类型的环境因素的影响CD14DNA甲基化水平相反的方向在俄罗斯和芬兰。这进一步强调了复杂CD14在免疫相关疾病的作用,并解释了微不足道的变化的贡献CD14甲基化之间哮喘和过敏梯度芬兰和俄罗斯的孩子。
内毒素开关是一个新兴的概念,合并的“卫生假说”,认为微生物负载的主要决定因素CD14-mediated基因-环境相互作用[12]。基于这一理论,CD14在allergen-induced免疫反应的影响取决于数量和/或质量相关的微生物负载。使用16 s rRNA基因测序,Pakarinenet al。(13]发现主要差距俄罗斯和芬兰的尘埃,在微生物数量和多样性,这两个是在俄罗斯更大。因此,我们观察到相反的DNA甲基化的变化可能是由于细菌或微生物多样性负荷的差异,尤其是考虑到种族同质性的两个种群在调查之中。
除了环境因素,甲基化水平CD14受到年龄的影响(14)、性别(9),与IgE [10),CD14基因多态性(14]。在目前的研究中,我们采用一般线性模型建立之间的关系CD14甲基化和哮喘在芬兰,这些混杂因素调整后。因此,不太可能基因多态性的DNA methylation-mediated过敏反应。相反,我们推测,DNA甲基化是一个关键机制在调节基因的影响与哮喘和过敏有关。我们观察到的等位基因CCD14-550年在Amp5Site3与低甲基化水平相关CD14启动子区域,但等位基因CCD14-260年与高甲基化水平有关。此外,基因变异之间的关系和DNA甲基化显示类似的模式在俄罗斯和芬兰的孩子。多态性的CD14-550年和CD14据报道,-260年影响可溶性CD14的水平。例如,C等位基因CD14-550年与血清CD14水平高于T等位基因(14),而C等位基因CD14-260年是与低血清CD14水平相关15]。我们观察到的关联CD14甲基化和CD14多态性与这些观察,表明对血清CD14基因变异的影响可能监管水平通过CD14甲基化。我们的研究的一个限制是相对比较小的样本大小,分层后的基因型。因此,我们无法建立可靠genotype-phenotype协会模型来评估DNA甲基化的影响。这个理论需要进一步调查。
符合我们的假设,我们的数据表明,监管机制CD14俄罗斯和芬兰之间的甲基化反应环境因素不同。我们还表明,CD14甲基化状态显著相关CD14多态性。这些发现提供了一个新颖的见解CD14和哮喘和过敏症的发病机制,以及一个可能的解释不一致在先前的遗传关联研究。这项研究还缺乏测量的局限性的内毒素水平在每个地区最初的研究设计,和缺乏直接证据与下游CD14蛋白表达和随后的Th1 / Th2细胞因子的概要文件。这些发现将有助于定义的具体调节机制CD14在应对环境发展的有限合伙人哮喘和过敏。
脚注
支持声明:本研究支持奖学金从澳大利亚和新西兰的胸社会和科廷大学(授予g . Zhang)。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2017年4月19日。
- 接受2017年9月17日。
- 版权©2017人队