文摘
本研究旨在识别简单的规则分配慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者临床表型被集群分析。
法国/比利时的数据来自2409名慢性阻塞性肺病患者COPD组进行分析使用聚类分析导致识别的子组,临床意义的决心通过比较三年全因死亡率。分类和回归树(车)来开发一个算法分配这些子组患者。该算法测试的3651例慢性阻塞性肺病组合作的国际评估(3中情局)计划。
聚类分析确定了五组COPD患者不同的临床特点(尤其是严重呼吸道疾病和心血管并发症和糖尿病)的存在。CART-based算法表明,与病人相关的变量分组之间明显不同(FEV隔离患者呼吸道疾病1、呼吸困难等级)和那些multi-morbidity(呼吸困难年级、年龄、FEV1和身体质量指数)。应用该算法3中情局军团证实,它确定子组患者的不同临床特点,死亡率(中位数,从4%到27%)和死亡年龄(中位数,从68年到76年)。
一个简单的算法,集成呼吸特点和并发症,允许临床相关的慢性阻塞性肺病表型的鉴定。
文摘
一个算法集成呼吸道慢性阻塞性肺病和并发症确定临床表型特征http://ow.ly/eSRp30fJPG5
介绍
气流限制是慢性阻塞性肺病(COPD)的标志,并在1 s (FEV用力呼气量1)长期以来一直作为主要的标准描述疾病的严重程度(1,2]。分析观察组(如。ECLIPSE队列)显示,慢性阻塞性肺病患者类似的FEV水平1经历不同程度的疾病负担,反映在呼吸困难的水平,恶化率,与健康有关的生活质量(HRQoL)损伤和运动的限制3]。因此,当前分类的全球倡议提出的慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺疾病(黄金)不仅包含FEV1,但也呼吸困难或HRQoL,以前发生的慢性阻塞性肺病急性加重和/或住院治疗(1]。尽管这种分类并不完全以证据为基础的,它的优点是考虑一些慢性阻塞性肺病的临床异质性,目的是预测未来风险并提出相应的治疗选择。这种分类的一个限制是它不占的年龄,在COPD患者预后的一个重要决定因素(4]。此外,黄金分类不占并发症,这都可以频繁,导致预后[5- - - - - -7]。
几组使用集群分析探讨COPD患者的临床异质性群体8- - - - - -10]。这些研究发现一致的慢性阻塞性肺病的临床表型在高死亡率的风险,包括1)年轻患者严重的呼吸道疾病,一些心血管并发症、营养状况差;2)老年患者和温和的呼吸道疾病,代谢和心血管并发症,和肥胖11]。他们还发现轻微的疾病和患者预后良好(12,13]。然而,所有发表的研究局限与一个相对较小的样本大小和缺乏进一步验证在独立样本11,13]。此外,聚类分析的结果是很难翻译在日常实践中使用,因为它们提供任何工具,个人的病人分配确定表型。
在目前的研究中,我们的目标是开发和验证一个算法,基于方便临床数据,分配COPD患者临床相关的表型。
方法
总体设计
数据从三个法国/比利时COPD组被用来识别使用聚类分析慢性阻塞性肺病的临床表型。分类和回归树(CART) [14]分析被用来开发一个算法来分配个体慢性阻塞性肺病患者在这些法国/比利时军团招募到特定的子组。该算法进一步测试是在一个独立的COPD患者的样本,使用数据从COPD组合作的国际评估中情局(3)倡议[15]。
慢性阻塞性肺病病人群
法国/比利时COPD组由三个组:倡议BPCO队列(8),法国学院综合医院呼吸内科医生(CPHG)队列16)和鲁汶队列(12]。患者在这些人群慢性阻塞性肺病的诊断,基于post-bronchodilator FEV1/ FVC < 0.70,招募大学医院处于稳定状态(倡议BPCO和鲁汶组)(8,12),或在住院的时候慢性阻塞性肺病急性加重(CPHG队列)16),如前所述。3中情局计划包含汇集个性化22军团的COPD患者的数据,他们招募了公立医院或在以人群为基础的研究15]。群都是当地伦理委员会批准,所有科目提供明智的书面同意。
统计分析计划
首先,慢性阻塞性肺病患者招募法国/比利时群体分为子组,基于聚类分析的结果数据获得加入该群。的临床相关性识别子组通过检查他们的协会成立3年全因死亡率。接下来,车被用于开发一个算法,分配COPD患者通过聚类分析确定的子组。该算法使用3年检查的临床价值全因死亡率在法国/比利时军团。最后,算法检测外部验证使用数据从数据库3 cia行动(15]。死亡风险之间的子组使用kaplan meier曲线和Cox模型进行分析。和谐概率估计是用来评估死亡率预测的分类能力。数据提出了中位数(四分位差、差)和n (%)。分析使用SAS 9.2 (SAS研究所Inc .卡里,数控,美国),塔纳格拉1.4(法国里昂)软件。额外的信息在网上可以找到方法补充材料。
法国/比利时COPD组的聚类分析
变量选择集群中的夹杂物分析,基于他们之前与未来风险和慢性阻塞性肺病患者的预后1,6),包括年龄、身体质量指数(BMI), FEV1预测(%),修改后的医学研究理事会(湄公河委员会)呼吸困难量表,前12个月的发作,存在/没有心血管并发症(高血压、冠状动脉疾病和/或左心衰)和/或糖尿病。识别子组与生存相关的COPD患者为混合数据通过使用因子分析(FAMD) [17,18),其次是分类的病人使用病房会凝聚的层次聚类分析(8,12]。的临床相关性识别子组检查通过比较他们的全因死亡率在3年,如前所述[8,12]。这些子组(表型)标签使用罗马数字。
开发一个算法分配COPD患者特定的子组在法国/比利时军团
开发一个算法分配COPD病人发现的子组聚类分析是通过使用购物车分析(14,19),一个非参数决策树学习技术(19]。变量包含在这个分析是那些选择聚类分析(见上图)。为这些变量阈值是基于获得的那些车分析和略修改提高实用性(见在线补充详细解释)。
外部验证的算法
法国/比利时的算法建立军团被测试在一个独立的组的COPD患者3中情局数据库。患者在这个数据库(n = 332)被认为是合格的研究如果必要数据(年龄、BMI、FEV应用算法1%预测,湄公河委员会的规模,存在/没有心血管并发症和糖尿病)和信息在3年至关重要的地位。适当的数据(n = 3651)患者分类算法到上述五类(使用阿拉伯数字标记),和这些类是根据其临床特点相比,全因死亡率在3年和死亡年龄。
结果
法国/比利时军团的聚类分析
表1显示了五个亚组(V)贴上我确定在法国/比利时COPD组使用聚类分析(见在线S2-S6补充表和图S1)。表2总结这些子组的主要描述符,根据三年全因死亡率增加。子群V(死亡率2.5%)的特点是轻微的呼吸道疾病和并发症低利率。子群II(死亡率21.8%)的特点是中度到重度呼吸道疾病和并发症低利率。子群III(死亡率30.0%)是通常的特点是一个年长的年龄比第二组,并发症和肥胖的流行率很高。第四组(死亡率47.0%)的特点是非常严重呼吸道疾病和心血管并发症的低利率和糖尿病。子群我(死亡率50.9%)有严重呼吸道疾病比第四小组,但特点是老年人和糖尿病心血管并发症的概率非常高。
使用车的开发一个算法来分配COPD患者亚组的患者,通过聚类分析在法国/比利时军团
购物车的分析提供了一个算法,促进了多达80%的病人的任务聚类分析发现的子组(见在线补充表S7和S8)。这个算法图2和病人的临床特点,根据获得的五类应用这种算法,介绍了表3。kaplan meier生存曲线由集群analysis-defined子组(图3一)和CART-defined类(图3 b)显示了类似的结果。和合概率估计是0.61 (95% CI 0.59 - -0.63)集群analysis-defined子组为0.60 (95% CI 0.58 - -0.62) CART-defined类,证实这两种方法都有类似的歧视性的子组的识别不同的预测。
评估算法使用数据从数据库3 cia行动
法国/比利时群体开发的算法测试,使用数据从数据库3中情局慢性阻塞性肺病患者。3651例患者分成类的特点,根据这个算法,提出了表3。kaplan meier生存曲线给出的类图3 c。和合概率估计为0.62 (95% CI 0.59 - -0.64)。
类间的比较死亡率在法国/比利时COPD组与3中情局数据库
因为3年死亡率之间的千差万别法国/比利时COPD组和3中情局数据库,我们使用Cox分析检查病人的死亡率的风险比率五类定义为我们的算法在这两个组,分别。森林图对应于这些分析提出了图4。虽然绝对死亡率明显高于法国/比利时军团,五类风险比率的死亡率相当类似法国/比利时军团和3中情局倡议。
分布的黄金等级的严重性气流限制(1在病人死于后续提出了图5。当比较类的全因死亡率高,病人没有心血管并发症/糖尿病(4类)主要是黄金去世4;而患者心血管并发症/糖尿病(1级)去世那么严重(主要是黄金2和3)气流限制。类似的观察是比较患者在2班与3班(中间死亡率)。
讨论
在目前的研究中,我们首先进行了聚类分析在一个池的法国/比利时COPD组,确定五组(表型)不同患者的全因死亡率的3年和不同年龄死亡。然后我们使用购物车分析在这个池的法国/比利时军团来开发一个算法,允许病人分成五类,分配对应聚类分析发现的子组。这个简单的算法是基于临床变量(包括心血管并发症和/或糖尿病和呼吸特征),通常在日常实践中可用。分类的COPD患者使用该算法允许子组的病人的识别,不同于三年全因死亡率和死亡年龄的法国/比利时军团,从而提供的内部验证方法。这种方法提供了类似的结果在患者中3中情局计划数据库,包含一个独立团体的COPD患者招募了跨国群,从而提供外部验证。算法识别临床表型与COPD患者的预后相关,这可能帮助潜在的病理生理机制的探索和开发新型的护理策略。
本研究中描述的算法是第一个集成并存病(心血管疾病、糖尿病和肥胖)和年龄更古典呼吸变量(FEV1和呼吸困难)改善COPD患者的描述。该算法的一个重要产量是识别属于两个子组的患者预后差,即。类1和4;并突出相应的决定因素,即。呼吸道的严重程度组件(评估的程度的肺功能障碍和呼吸困难)和主要心血管并发症的存在或代谢危险因素(糖尿病)。这些数据证实先前的研究表明,1)心血管和代谢并发症导致恶化的结果(如。在COPD患者死亡率、住院和恶化)(6,20.];和2)两种截然不同的表型的慢性阻塞性肺病患者不良预后存在(那些有严重的呼吸道疾病,通常发生在年轻的时候;和那些multi-morbidities包括心血管和代谢疾病,通常的特点是一个年长的年龄)(9,12]。重要的是,这项研究扩展了先前的数据通过研究大量的患者(包括大量的女性)招募了在多个国家,和提供了一个简单的算法,可以应用于临床对病人进行分类。算法的一个显著特点是,它凸显了变量的临床医生和研究人员应该集中在随访和治疗适应。具体策略是否需要开发的全部或部分确定表型现在需要前瞻性测试。同样,未来的研究应该确定这些表型与特定的生物标志物反映潜在的病理生理机制。
本研究的主要优势是探索性的应用统计分析辅以大群患者的临床知识,验证的结果在一个外部的军团和一个健壮的变量的使用(死亡率)进行验证。我们也认识到,目前的研究有一定的局限性。并发症的评估是基于医生诊断并不认为神秘的条件,据报道发生在慢性阻塞性肺病患者(21]。限制这种低估的影响未确诊的心血管疾病、心血管并发症的定义是相对宽松的,包括高血压(心血管疾病的危险因素,而不是疾病本身)。这个定义也对应于发生在现实生活中的日常实践中,许多患者不受益于系统筛查心血管并发症。虽然慢性阻塞性肺病患者高危肺癌,与不良预后相关,积极的肺癌患者一般排除在本群,从而限制了我们的发现慢性阻塞性肺病患者肺癌不活跃。具体原因的死亡率没有可用的队列中使用现状分析,并确认该表型的预后价值使用全因死亡率。之前的研究表明,导致慢性阻塞性肺病的死亡人口轻度患者之间的差异与气流阻塞严重,相对体重患者的癌症和心血管原因的严重气流损伤少,和更多的呼吸道导致那些更严重的气流障碍(22]。在患者死后,气流阻塞的黄金等级的差异(见图4)表型之间类似的存活率(如。类1与第4类和类2与类3)表明,相对较高的患者的心血管并发症率和/或糖尿病(如。类1和3)更有可能死于肺外的原因。重要的是,即使它的目的之一是识别人口死亡率不同,该算法并不打算代表预后指数,作为一个给定的决定因素预后可能给定组的患者之间差异显著。大的两组人群之间的死亡率差异很大程度上与这一事实有关57%的病人在法国/比利时军团当时招募住院的COPD恶化(CPHG队列)16),住院治疗上反映预后的影响。虽然住院似乎是一个重要的预后因子,它应该被认为是疾病严重程度的一个标志,而不是表现型本身。这是不包括之前的住院治疗的基础作为一个变量聚类分析。然而,慢性阻塞性肺病急性加重(重要的COPD患者的描述)(23购物车]包括聚类分析和分析。发现发作没有保留在我们最后的算法不应该被误解,加重仍然重要事件在COPD患者的生命24];它仅仅反映了non-hospitalised发作预后没有显著相关。分类树的性能也可以提高了集成的生物标志物反映炎症(纤维蛋白原、白细胞计数、c反应蛋白、嗜酸性粒细胞、等)(25- - - - - -27)和心血管(脑利钠肽,copeptin pro-adrenomedullin等)(28)生物现象。
慢性阻塞性肺病的表型曾被认为是慢性阻塞性肺病的未来”(29日),但从探索性研究诊所已被证明是困难的。目前的研究提供了一个描述的算法相结合的新方法和hierarchising知名预后标准(包括并存病、年龄和症状)来识别慢性阻塞性肺病表型在诊所。这种方法可以作为基础开发phenotype-specific治疗策略,通过招聘适当的临床试验中有危险的目标人群。我们推测,我们的算法也可能帮助瓦解特定的生物通路,以前错过了,由于混合各种表型在当前分类的慢性阻塞性肺病。
补充材料
披露的信息
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即Alfagemeerj - 01034 - 2017 - _alfageme
p·巴克erj - 01034 - 2017 - _bakke
P.-R。Burgelerj - 01034 - 2017 - _burgel
c .卡萨诺瓦erj - 01034 - 2017 - _casanova
b·切利erj - 01034 - 2017 - _celli
BG。Cosioerj - 01034 - 2017 - _cosio
m . Decramererj - 01034 - 2017 - _decramer
A.L. Echazarretaerj - 01034 - 2017 - _echazarreta
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p·兰格erj - 01034 - 2017 - _lange
J.M.马林erj - 01034 - 2017 - _marin
m . Miravitlleserj - 01034 - 2017 - _mirevitlles
t .简称Ogaerj - 01034 - 2017 - _oga
J.-L。Paillasseurerj - 01034 - 2017 - _paillasseur
A.S.拉米雷斯加西亚•鲁纳erj - 01034 - 2017 - _ramirez
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J.J. Soler-Catalunaerj - 01034 - 2017 _solercatalua±
J.B.索里亚诺erj - 01034 - 2017 - _soriano
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
支持声明:这里的分析报告是由一个无限制的拨款支持法国勃林格殷格翰的发言,没有参与研究设计、数据收集、分析和解释数据,撰写的手稿也决定提交出版。支持的举措BPCO研究是一种无限制的补助金从勃林格殷格翰集团法国和辉瑞(直到2015年)。没有资金来源的个人参与试验的任何方面3中情局倡议,包括设计、数据收集和分析,决定发表,或准备的手稿。p . Martinez-Camblor支持的研究资助mtm2011 - 23204西班牙Ministerio de Ciencia e Innovacion(包括菲德尔的支持)。j . Garcia-Aymerich从研究所研究员合同de Salud卡洛斯三世(CP05/00118)、卫生部、西班牙。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
利益冲突:披露可以找到与这篇文章www.qdcxjkg.com
- 收到了2017年5月19日。
- 接受2017年7月28日。
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