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慢性间歇性缺氧模仿睡眠呼吸暂停增加小鼠自发性肿瘤发生http://ow.ly/BoF6306AnI0
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阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一个非常普遍的障碍,以及可靠的中期和长期的不良后果,如心血管疾病的风险增加,代谢和神经认知疾病(1]。最近,大量的数据从动物模型和病人的研究还表明,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症会增加癌症发病率和死亡率的风险(2]。其中的一些研究表明,阻塞性睡眠呼吸暂停患者夜间缺氧事件,由于反复上呼吸道阻塞可能是一个主要挑战推动肿瘤进展(3,4]。虽然临床与实验数据无疑不证明癌症之间的关系和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症5),它的合理性提出了该领域的基础和临床研究人员的兴趣,需要进一步调查(6]。
实验数据可在小鼠模型一致表明,间歇性低氧速度和大小模拟模式严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者肿瘤生长速率增加,入侵和转移,特别是在黑色素瘤和肺癌细胞模型7- - - - - -9]。这些数据还表明,一些病理生理过程参与促进癌症增强间歇性缺氧。例如,改变在免疫反应增加pro-tumoral表型的肿瘤相关巨噬细胞,增强招聘和脂肪组织巨噬细胞的分化,肾上腺素的途径的改变,增加外周血循环肿瘤DNA和增加释放液(2,4,10,11]。
然而,所有可用的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和癌症相关的动物模型数据被人为获得健康的动物和植入癌细胞调查如何以及为什么肿瘤进展间歇性缺氧与normoxia相比之下。这个实验信息解释癌症恶化的增加提供了重要的线索观察阻塞性睡眠呼吸暂停患者,但没有通知是否间歇性缺氧本身增加了正常细胞转变成肿瘤细胞,即。肿瘤发生,这一过程可能是理论上预期的组织受到氧化应激在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者由于缺氧/复氧(12]。间歇性低氧诱导肿瘤发生新的证据将最有用的解释临床数据有关的新的癌症发病率阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人。因此,在这里,我们报告的一项研究结果显示,第一次间歇性缺氧模仿严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症并增加自发肿瘤中观察到的外观不会操纵动物。
研究巴利亚多利德大学的伦理委员会批准(西班牙巴利亚多利德),进行男性远系瑞士CD1小鼠获得Janvier (Le Genest-Saint-Isle、法国),年龄在15岁个月3个月和维护传统的动物设施的大学,接受常规制度(标准笼子,20 - 24°C, 12小时/天,水和食物随意)。老鼠(年龄在15个月;n = 200)被随机分为三组:常氧对照组呼吸室内空气(n = 71)和两组受到慢性间歇性低氧速率对应于30事件·h−1(呼吸周期的40年代缺氧的空气和80年代的室内空气),8 h·天−1(08:00-16:00 h)在3个月的年龄18个月。间歇性低氧暴露是温和(12%氧气(O2)最低点;n = 61)和更严重(7.5% O2最低点;n = 68) (图1一个)。这些模式引起的呼吸最低点意味着±se值在动脉氧饱和度测量脉搏血氧仪(年代阿宝2)为74.3±2.5%和55.5±4.8%,分别在两个额外的团体包括六个犀牛老鼠(图1 b)。然而,由于潜在的轻微麻醉期间呼吸抑郁,可能会稀释在清醒动物不太严重图1 b。间歇性缺氧或年底normoxia接触动物的安乐死和验尸。为定性变量,百分比(95%置信区间)在指定的组计算假定值比较控制和间歇性缺氧派生使用卡方测试。为定量变量、单因子变异数分析来评估控制和间歇性缺氧组之间的差异。p < 0.05被认为是统计显著性阈值。
存活率在18个月符合预期在这个鼠标应变(13),不是不同的三组中:77.5±9.7%(控制),80.3±10.0%(轻度间歇性缺氧)和77.9±9.9%(间歇性缺氧严重)。验尸发现肿瘤在皮肤、肝脏和肺。控制动物表现出肿瘤的比例至少在一个器官为36.4±12.7%,这个数字符合这个年龄数据和鼠标应变(13]。老鼠在轻微和严重间歇性缺氧这个百分比为38.8±13.6%和62.3±13.0%,分别控制之间的区别和严重的间歇性缺氧是统计学意义(图1 c)。外观没有明显差异的肝脏或皮肤肿瘤。缺乏增加皮肤肿瘤发生在间歇性缺氧与之前报道的增加在植入黑色素瘤肿瘤的生长7,8),这表明这OSA-mimicking挑战所带来的影响新创恶性肿瘤诱导肿瘤侵犯可能不同。值得注意的是,肺肿瘤显示组显著更高的患病率受到严重的间歇性缺氧与控制(图1 d)。肺肿瘤都是周边群众涉及subsegmental支气管。组织学检查他们当作瀑样筑巢,小梁生长和perilobular栅栏样的模式,符合神经内分泌肿瘤。没有发现显著差异的大小之间的肺肿瘤组:3.08±1.28毫米,2.71±1.03毫米和3.79±4.26毫米为控制,分别轻微和严重的间歇性缺氧。肝脏肿瘤的多边形细胞主要是小梁模式符合肝细胞癌。皮肤损伤范围从溃疡病变坏死肉芽组织,增加vascularisation和非典型那时梭状细胞。这一事实的增加引起的肿瘤发生间歇性缺氧影响几个不同的器官可能反映了一种变异细胞/组织应对这一挑战。
这项研究是独一无二的,因为它第一次表明,相对严重,但并不温和,间歇性缺氧增加自发肿瘤发生。此外,模型的一些具体特征明显。首先,间歇性缺氧,30事件·h−1是相当大的,但从临床角度绝不例外。此外,缺氧事件导致的最低点年代阿宝2最小值是与以轻微和严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人。事实上,缺氧的速度和大小在这项研究是不如在一些艰苦的先前的研究在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症模型(使用人工诱导肿瘤如。5%啊2最低点和60事件·h−1)[6,7]。第二,与大多数之前的动物研究阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和癌症中,年轻动物小鼠研究[6- - - - - -11),这里我们使用老鼠在一个模仿人类成熟的时代。事实上,老鼠的年龄在这项研究(15个月)相当于人类50 - 60年14),一个年龄和临床兴趣就阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的患病率和癌症。第三,本研究在一个远鼠标应变(cd)呈现在相当数量的多态性位点和显示模式的连锁不平衡和异质性类似野生老鼠15),因此特别有趣的动物模型实际人类遗传异质性。
总之,我们在这里提供新的证据表明阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,通过间歇性缺氧,可以增加自发肿瘤发生与正常老化有关。除了提供额外支持解释癌症发病率在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的临床数据,本研究铺平了道路,未来的研究机制的过程,也研究间歇性缺氧调节著名的肿瘤发生化学和物理致癌剂引起的挑战人类健康,特别是由于老化。
确认
作者感谢安娜戈迪略(巴利亚多利德大学/ CIBERES、巴利亚多利德、西班牙)的技术支持。
脚注
支持声明:cib de心血管Respiratorias (CB06/06/0050);西班牙经济和竞争力,学院祝您健康卡洛斯三世,MINECO /菲德尔,问题(bfu2015 - 70616 r, pi2014 - 00004);和西班牙语与癌症协会(APRO-I巴利亚多利德)。资金信息,本文已沉积的资助者打开注册表。
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2016年的10月28日。
- 接受2016年11月19日。
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