文摘
子痫前期的研究和儿童哮喘是相互矛盾的,并没有一个正式的执行中介分析早产。
我们检查了先兆子痫和哮喘之间的关系在7年使用国家注册,包括所有出生在挪威从1999年到2006年907年(n = 406),抽样和挪威的孩子母亲和儿童队列研究(MoBa)使用对数线性回归45 (n = 028)。我们执行一个中介分析早产,和兄弟姐妹比较评估难以察觉的混淆。
先兆子痫和哮喘之间有一个积极的协会在注册中心的研究中,调整后的相对风险为1.31 (95% CI 1.22 - -1.41),但在MoBa,调整后的相对风险为1.19 (95% CI 0.99 - -1.44)。直接影响的优势比不介导通过早产和间接影响在注册表中连杆分别为1.19 (95% CI 1.10 - -1.29)和1.12 (95% CI 1.11 - -1.14),分别。先兆子痫和哮喘之间的兄弟姐妹比较表示没有联系(调整或1.07,95%可信区间0.87 - -1.33)。
在这个大型研究,使用不同的数据集和分析方法,几乎没有证据表明一个先兆子痫和儿童哮喘之间的联系。协会是薄弱的主要原因是早产和混杂因素共同的兄弟姐妹。
文摘
子痫前期没有强有力的证据与儿童哮喘的关系7年http://ow.ly/GoQ4302XGV3
介绍
哮喘是儿童最常见的慢性疾病,特点是可逆的气道阻塞和炎症(1]。有遗传素质在哮喘的发展2]。然而,尽管数十年的研究,很少有建立环境原因,但是怀孕和童年早期被认为是关键时期发展航空和免疫系统(3]。
子痫前症的特点是妊娠高血压和蛋白尿,和发生在2%至8%的妊娠4]。早发型子痫前期可以影响胎盘发育,随后减少胎儿的血流量(5]。此外,先兆子痫往往导致更早的交付,交付是唯一的干预,将彻底扭转情况。早产和低出生体重与儿童哮喘相关联(6- - - - - -8]。
很少有研究子痫前症之间的关系,在学龄儿童哮喘或晚(9- - - - - -12),其中一个报道积极的协会(10]。另外两个研究评估先兆子痫和儿童哮喘表型之间的关系,发现积极的协会(13,14]。据我们所知,没有一个先前的研究进行一个正式的中介分析量化的大小之间的关系通过早产先兆子痫和儿童哮喘介导。只有一个研究进行了兄弟姐妹比较分析(10)来评估潜在的未被注意的角色混淆兄弟水平(15]。大多数以前的研究样本量相对温和,因此有限能力评估子痫前症作为哮喘的危险因素。
先前的研究的异质性和不一致的结果表明我们需要使用不同的方法解决这一问题的研究问题的方法,仔细评估的潜在影响的混杂和中介因素。
当前的研究的目标是1)检查先兆子痫和儿童哮喘之间的联系,和2)来评估是否早产可能调解先兆子痫和儿童哮喘之间的关系。我们评估这些目标在国家基于注册研究和大型前瞻性怀孕人群,包括详细的问卷信息更多潜在的混杂因素。基于注册研究包括所有出生在挪威1999年1月至2006年7月,和大量的儿童使用兄弟设计的基础。
方法
研究对象
基于注册研究包括信息从挪威出生医学注册(MBRN),挪威处方数据库(NorPD)和挪威教育数据库。这个链接包含所有的孩子出生在挪威和在1999年1月至2006年7月之间的MBRN注册300 (n = 443)。只有一例单件与一个有效的国家身份证号码,出生体重500克以上,22周或更长时间的胎龄,谁还活着,住在挪威的8岁生日是符合当前的研究(图1一个)。这在分析造成406 907名儿童。
挪威母亲和儿童队列研究(MoBa)是一种潜在的怀孕队列由挪威公共卫生研究所(16,17]。MoBa招募孕妇从1999年到2008年,大约在18周的妊娠。参与率为41%。母亲可以参与群体与多个怀孕,导致一群95 000的母亲和114 500名儿童。所有的参与者给书面知情同意。在这项研究中,我们从问卷包括儿童信息管理在18岁和30孕周,除了问卷管理孩子6个月的时候,出生体重500克或更多,胎龄22周或更长时间,并达到了7年4月1日,2013 (图1 b)。这45 028 2000年1月至2006年3月出生的孩子的分析。数据从MoBa MBRN和NorPD有关。
挪威数据检查机构和医疗卫生研究伦理的区域委员会南/东和西挪威批准了这项研究。
子痫前症
在挪威,孕妇进行孕期产前检查标准化图表。交货时间,助产士转移信息从这个图表MBRN通知形式,这对新生儿是强制性的。先兆子痫的MBRN有五个勾选框有关:1)临床上妊娠综合症(溶血、肝酶升高、低血小板计数);2)惊厥;3)早期先兆子痫(诊断在34周);4)轻度子痫前期;5)严重先兆子痫。我们定义先兆子痫(yes / no)的注册MBRN任何这些条件。我们结合信息在出生时胎龄子痫前症分为四个互斥信息类别(无论是,先兆子痫,早产和早产先兆子痫)。早产被定义为小于37周的胎龄。
儿童哮喘
孩子的哮喘状态定义通过评估哮喘药物作为NorPD注册。NorPD包含信息分发处方从2004年1月以来挪威药店。哮喘药物包括吸入短期和长效β(2)受体激动剂(R03AC),吸入糖皮质激素(R03BA),固定剂量组合的吸入β(2)受体激动剂和糖皮质激素(R03AK)和白三烯拮抗剂(R03DC)。孩子被定义为有哮喘7年如果有至少一个分发处方哮喘药物在过去12个月里除了至少一个第二个处方后12个月内第一。MoBa群组内的二次分析,我们孩子有哮喘的定义,如果母亲报告的问卷回答孩子7岁时,孩子被医生诊断出患有哮喘,也有当前的症状或在过去12个月中使用哮喘药物。
协变量
我们使用的信息特征,可能会影响利益的协会。孩子特征包括性别(男/女)。母性特征包括年龄交付(作为一个连续的输入变量),平价(分为初次分娩的,1、2和3或更多),教育(分为小于中学,中学,4年的大学和大学的4年或以上),母亲哮喘(归类为yes / no)和怀孕期间吸烟(归类为yes / no)。附加信息从MoBa问卷包括母亲怀孕前体重指数(BMI;作为一个连续的输入变量)。
统计分析
我们做了描述性分析共显示子痫前症的分布。在几个步骤做了进一步的分析。首先,我们使用国家注册表数据和评估之间的联系先兆子痫和儿童哮喘的风险使用log-binomial回归模型,会计报告相对风险和95%置信区间,兄弟姐妹之间的依赖关系通过使用健壮的集群方差估计。多变量分析为母亲的年龄调整后,奇偶校验,教育、哮喘产妇和孩子的性别。额外的调整对母亲在怀孕期间吸烟是探索中75%的孩子来说,这些信息是可以在注册表中。第二,我们重复的子样品分析儿童参与MoBa队列。在使用MoBa数据多变量分析,我们进一步调整怀孕前体重指数除了上面提到的特性。第三,我们进行了二次分析MoBa使用哮喘的定义,摄取作为结果。
第四,我们的独立和综合效应评估早产和子痫前症哮喘发展,随后计算相对过剩风险由于相互作用,在继续正式之前中介分析。图2显示了我们的中介分析背后的理论框架。中介的分析是由一个逻辑分解总量的影响间接和直接影响使用ldecomp命令占据软件(美国Statacorp,大学城,TX) (18]。我们还探讨了传统多变量调整早产的另一种方法来获取估计先兆子痫的直接影响。最后,我们使用了国家注册表数据和哮喘的兄弟姐妹对不整合进行了分析使用条件逻辑回归分析,报告优势比和95%置信区间。兄弟姐妹之间的这种方法比较先兆子痫的分布对哮喘的不和谐。
失踪的协变量信息的数量一般都低(< 2%)。然而,我们使用多个归责结果的鲁棒性进行了探讨链方程,将共有20个数据集。统计显著性水平为5%。分析了使用占据版本14 (Statacorp)。
结果
先兆子痫的孕产妇和儿童分布特点
先兆子痫的发生率是4%,而5%的儿童哮喘在7年。子痫前症的患病率与母亲的年龄降低,平价,教育水平和吸烟,虽然增加了产妇怀孕前体重指数(表1)。此外,有一个更高的子痫前症患病率有哮喘的母亲以及母亲提供早产(表1)。
在7年先兆子痫和哮喘
先兆子痫和哮喘之间有一个积极的协会在研究7年在注册表中,调整后的相对风险为1.31 (95% CI 1.22 - -1.41),但在MoBa,调整后的相对风险为1.19 (95% CI 0.99 - -1.44) (表2)。的关联强度的差异在注册表中研究和MoBa群主要是解释为额外的调整在MoBa产妇怀孕前体重指数。调整相对风险为1.27 (95% CI 1.06 - -1.53)没有怀孕前体重指数的调整。没有观察到的变化关联后排除的母亲怀孕之前与预先存在的高血压(补充表E1)。多元归责分析给出了类似的结果(补充表E2)。此外,在观察到的关联没有区别初产的和多产的母亲(补充表E3)。MoBa,先兆子痫和哮喘之间的关系的大小7岁大,只有统计学意义当使用医生诊断哮喘的母亲报告7年作为一个结果(补充表E4)。
结合先兆子痫和早产对哮喘的影响在7年
大约4%的孩子出生早产儿的母亲没有先兆子痫,3%的儿童出生在子痫前期词的母亲,而1%的孩子出生早产儿母亲子痫前症。之间有一个积极的联系出生在术语与先兆子痫和哮喘的母亲7年基于注册研究(调整相对危险度1.21,95%可信区间1.11 - -1.32)而不是MoBa(调整相对危险度1.01,95%可信区间0.80 - -1.28)(表2)。有一些迹象表明MoBa子痫前症之间的关系和早产结合哮喘大于独立协会看到这两个风险(表2和补充表E4)。但是没有统计上显著的超额相对风险由于交互。
的中介影响早产先兆子痫和哮喘之间的关系在7年
先兆子痫是大约6倍生的早产(表1),早产也是哮喘的危险因素(表2)。因此,我们评估的潜在间接影响哮喘介导通过早产先兆子痫。中介分析结果表明子痫前症的儿童哮喘的重要直接影响基于注册研究(调整或1.19,95%可信区间1.10 - -1.29),而间接影响为1.12 (95% CI 1.11 - -1.14) (表3)。There was no direct effect in MoBa (adjusted OR 1.11, 95% CI 0.89–1.37) (表3)。当调整早产作为协变量,结果产生了调整后的相对危险度为1.17 (95% CI 1.10 - -1.27)在注册表中连杆和1.10 (95% CI 0.91 - -1.33)在MoBa。二次分析评估的综合间接影响早产、低出生体重和交付通过剖腹产(补充表E5)。的结果直接影响不是介导通过这三个妊娠结果或1.11 (95% CI 1.04 - -1.18)在注册表中链接或1.03 (95% CI 0.83 - -1.27)在MoBa。
讨论
在这个大规模的前瞻性研究中,我们观察到一个积极的先兆子痫和学龄期哮喘之间的联系。我们的研究结果表明,这种联系可能的主要原因是早产的中介效应。此外,我们不能排除这种可能性未被注意的混杂由于兄弟姐妹共享的特点。
这项研究的优势和局限性
研究中的不同的方法论的方法有其优点和局限性,在解释研究结果时还是应该考虑这些。整体分析注册表链接有最好的权力,但可能会受到一些难以察觉的混淆。因此,我们探讨了协会的子集个人参与MoBa与更详细的信息在潜在的混杂因素,并添加一个基于注册兄弟比较分析。MoBa分析的结果可能会受到选择性偏差由于参与率(17,注册中心内的兄弟姐妹比较进行连锁有限权力由于温和的可用的不和谐的兄弟姐妹对数量分析。然而,有足够的能力检测早产和哮喘之间的重要关联的同胞对分析。我们的研究也有额外的限制。使用MBRN分类子痫前症可能会导致误分类,验证研究显示[19]。哮喘的患病率在7年类似哮喘的定义是基于处方时注册中心(4.8%)或产妇通过问卷调查报告(5.8%)、增强可靠性的7岁的哮喘患病率约为5%。然而,这是一个普遍低于在其他一些欧洲国家。例如,哮喘的发病率估计大约7年是11%的“埃文亲子纵向研究和儿童(面向)在英国20.),而目前哮喘6年只有3%在下一代R研究报道在荷兰(21]。也不可能区分与一半的兄弟姐妹。同胞对分析的结果可能会因此不占共享遗传素质全面,将基于一个已知的比较完整的兄弟姐妹。虽然我们不知道研究对象的种族,优秀的挪威语言技能要求参与MoBa和绝大多数MoBa参与者认为是欧洲血统的。
中介分析在本研究进行的假设没有残留或未被注意的先兆子痫和哮喘之间的关系混淆,先兆子痫和早产,或者早产和哮喘。中介分析也会导致一个假的协会由于对撞机分层的偏见22]。我们调整的范围广泛的母性特征,但我们不能排除这种可能性,我们观察到的关联仍然可能受到残余混杂。结果进行解释时应该特别谨慎。此外,直接影响被解释为剩余协会不是通过早产介导。
与先前的研究相比
四个先前的研究检查了先兆子痫和儿童哮喘之间的关系9- - - - - -12]。大丹麦基于注册研究观察到一个发病率比为1.19 (95% CI 1.15 - -1.24)先兆子痫和哮喘之间(10]。相比之下,挪威历史队列研究(n = 617)表示先兆子痫和哮喘之间没有联系10岁(或0.72,95%可信区间0.19 - -2.77)严重先兆子痫(9]。同样,从面向表明在7年没有先兆子痫和哮喘之间的联系(调整或1.23,95%可信区间0.80 - -1.88)(12]。所有活产的大型挪威注册研究从1967年到1993年(n = 1 548 429),这与MBRN国家保险管理局登记,表明妊娠并发症(包括先兆子痫)可能代表儿童哮喘的危险因素11]。当前的研究进一步信息有助于这些先前的研究进行一个正式的中介间接影响的分析由于早产。
解释研究结果
我们寻找更强大的协会在结合早产先兆子痫的风险哮喘可能反映底层子痫前症的严重性。先兆子痫和学龄期哮喘的三项研究妊娠年龄调整后,没有发现一个协会之前调整(12),一个表示,该协会是减毒多变量调整后,成为与胎龄(10),而第三的因素调整后没有发现协会没有专门为孕龄(检查调整的影响9]。因此我们的研究是第一个试图量化的间接影响儿童哮喘解释为早产的先兆子痫,并表示直接的证据先兆子痫对儿童哮喘的影响在注册中心联系(23]。正如所料,合并后的间接影响的估计早产、低出生和交付通过剖腹产大于单独观察早产。然而,先兆子痫的重要直接影响不是介导通过这三个妊娠结果还发现在注册表中分析。
一个潜在的解释直接影响先兆子痫和哮喘之间不介导通过胎盘功能不良导致子宫内成长和早产是免疫机制的影响。母体免疫耐受是重要的,以确保一个健康的怀孕结果,提出和先兆子痫是部分由于不适应这怀孕期间必要的免疫耐受24- - - - - -26]。研究开始解开可能先天和适应性免疫系统之间的交互,需要保持健康的怀孕(24]。可以推测,必要的失败免疫适应怀孕期间也可以影响免疫相关疾病如哮喘的后代的发展。
我们观察子痫前症哮喘发展的直接影响不介导通过注册链接而不是早产MoBa可以解释为额外的调整在MoBa怀孕前体重指数。超重和肥胖是众所周知的先兆子痫的风险因素(27,28]。这可能是解释为系统性炎症和随后的免疫学变化观察到那些肥胖或超重(29日]。我们曾发现产妇孕期肥胖增加喘息的风险在婴儿期(30.),因此产妇体重指数可能会混淆先兆子痫和儿童哮喘之间的关系。
兄弟姐妹比较允许评估的可能性未被注意的兄弟姐妹共享的背景特征影响观察协会(15]。只有一个先前的研究进行了兄弟姐妹比较评估先兆子痫和儿童哮喘之间的关系时10]。符合我们的发现,先前的研究表明没有先兆子痫和哮喘之间的联系,支持弱者的观念直接影响观察整体分析的基于注册研究可能被混淆的影响由于未被注意的背景特征共享的兄弟姐妹。然而,重要的是要承认任何兄弟姐妹比较更容易混淆的,未被注意的背景特征不共享的兄弟姐妹15]。
结论
在这个大型研究,使用不同的数据集和分析方法,几乎没有证据表明一个先兆子痫和儿童哮喘之间的联系。协会是薄弱的主要原因是早产和混杂因素共同的兄弟姐妹。
确认
我们感谢所有的家庭参与挪威母亲和儿童队列研究。
脚注
编辑评论:欧元和J2016;48:1541 - 1544。
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
支持声明:挪威母亲和儿童的数据收集队列研究是由美国国立卫生研究院(国家环境健康科学研究所的合同号n01 - es - 75558国家神经疾病和中风研究所批准号1 UO1 NS 047537 - 01和批准号2UO1 NS 047537-06A1) and the Norwegian Research Council/FΜGE (grant number 151918/S10). This work was also supported by the Norwegian Research Council (grant number 221097 to W. Nystad). Funding information for this article has been deposited with the资助者打开注册表。
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2016年4月3日。
- 接受2016年7月30日。
- 版权©2016人队