文摘
肺动脉高压(PAH)是一种严重的心肺疾病与不同的起源。各种形式的多环芳烃有共同的肺部动脉病的特点是血管收缩,pre-capillary肺血管壁的改造原位血栓形成。尽管PAH是公认的发病机制复杂和多因子的过程中,越来越多的证据表明,肺动脉平滑肌细胞钾离子通道功能障碍是多环芳烃的一个特点。除了调节许多生理功能,减少钾离子通道的表达和/或活动对多环芳烃建立和发展产生重大影响。综述了钾离子通道的分子机制和生理后果调制。特别强调KCNA5 (Kv1.5)和KCNK3 (TASK1),被认为是发挥核心作用在决定肺血管张力和可能代表有吸引力的治疗靶点治疗多环芳烃。
文摘
钾离子通道的角色的全面概述肺动脉高血压的发病机理http://ow.ly/QyBzX
介绍
肺动脉高压(PH)包含一个异质群体的疾病,haemodynamically定义为平均肺动脉压力> 25毫米汞柱,这一比例组织学相似之处,但在病理生理学和预后不同。当前分类识别五组(1]。其中,肺动脉高血压(PAH)组包括特发性和世袭实体,多环芳烃与结缔组织疾病,先天性心脏病或艾滋病病毒感染以及持续的新生儿的PH值。多环芳烃的特点是小肺动脉的扩散和改造,导致肺血管阻力增加,随后的右心室肥大,最终死亡。目前认为内皮细胞功能障碍,来自遗传缺陷,缺氧,剪切应力或炎症,促进血管收缩剂和有丝分裂原的释放,进而引发肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)收缩,增殖和抗细胞凋亡2,3]。尽管PAH公认为是一个复杂的发病机理和多因子的过程中,大量的数据积累展示钾(K的重要作用+)通道在细胞机制异常PASMC的行为。在调节钾流穿过细胞质膜和随后的调制的自由钙离子浓度(Ca2 +]cyt),钾离子通道控制大量的生物功能。本文总结当前知识关于他们参与PAH的发展。
钾离子通道的概述
我们的大多数知识有关的监管K+通道表达和多环芳烃的功能仍然有些间接的解释几乎完全依赖于电生理数据通过使用药理K+频道调节器。K+通道是跨膜蛋白连接细胞内部的细胞外环境形成细胞质膜的孔隙。他们最大的膜离子通道家族,分为三大组根据他们的结构及其电生理和药理性质:2 TM, 4 TM,和6 TM,相应的跨膜的数量(TM)跨地区被每个α-subunits构成通道。第一组由K+渠道有两个α-subunits TM在每个领域,也被称为内向整流K+(K红外)通道。与2 tm和6 tm家庭,4 tm渠道有两个,而每单元一个造孔域。4 tm渠道通常称为二端口域K+渠道或者K2 p。指定的泄漏或背景频道,他们大多是voltage-independent和设置静止膜电位。他们应对各种物理和化学刺激等机械拉伸、pH值和挥发性麻醉药。6 tm通道是最大的类K+渠道分为两种类型:calcium-activated K+(KCa)渠道和压敏电阻器K+(KV)通道。KCa通道分为BK、动力学和SK渠道根据电导(大,中间,和小)。额外的K+渠道多样性产生替代RNA拼接,转录后修饰,homomeric和heteromeric组件的存在的各种α-subunits,和辅助的存在β-subunits调制通道的功能性质。K+通道可以在多个层面监管因素控制通道表达,生物合成,贩卖由专门的伴护蛋白质,插入到细胞膜,回收,退化,以及活动。改变这些机制可以修改K+渠道密度和活动在细胞表面,因此深刻地影响细胞内稳态。
钾离子通道在调节细胞增殖和细胞死亡
Tonically活跃在血管平滑肌细胞,K+通道是静止膜电位的主要监管机构。在常氧条件下,向外K+通过这些通道电流。当前保持静止膜电位在50 - 60−−mV和块钙通过voltage-activated Ca条目2 +频道。K的抑制+在积累带正电的K通道活动结果+离子在细胞内。这使细胞更加积极的内部导致膜voltage-activated Ca的两极化和激活2 +渠道,导致增加(Ca2 +]cyt和血管收缩(图1)。(Ca的上升2 +]cyt可能是由于两个紧密相关的机制:1)涌入的Ca吗2 +从细胞外液,2)释放Ca2 +从细胞内存储肌浆网等网站。任何长期变化在细胞内K+和Ca2 +浓度直接影响细胞的存活和增殖能力(图1)。通过治理K+运动和细胞内同渗重摩驱动水流穿过细胞膜,K+渠道是至关重要的监管机构对细胞体积。在PASMCs,增加K+流出,通过瞬时转染的KV频道或K+通道激活剂,提高细胞死亡,保护机制的特点是细胞收缩,染色质凝聚、核分裂和凋亡体形成4- - - - - -6]。相反,抑制K+射流变弱PASMC凋亡[7]。钾离子通道在细胞凋亡的重要作用已被证实在一项研究中,抗凋亡蛋白bcl - 2在老鼠PASMCs过表达。持续的bcl - 2的表达明显减少引起KV1.1 KV1.5和KV2.1记录的水平,随后降低整个细胞KV电流。增加KV当前前PASMC staurosporine诱导细胞凋亡受到抑制bcl - 2的过度表达,表明KV通道activation-mediated凋亡数量减少是早期凋亡的先决条件8]。此外,细胞内钙含量高的后果对PASMC增长记录执行的细胞表型耐药细胞凋亡、促进细胞增殖(9]。基于K的生理作用和属性+渠道在PASMCs, K的含义+渠道多环芳烃已被深入研究的目标。
K +通道的抑制肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)导致膜两极化。这将导致细胞内钙含量的增加,促进细胞增殖和收缩以及抗凋亡和触发器肺血管收缩和过度血管重塑。健康的病人酒吧= 100μm规模;肺动脉高压(PAH)病人酒吧= 100μm规模。(Ca2 +]cyt:细胞质自由钙离子浓度。
KV通道障碍因素在多环芳烃的发展
KV渠道是α-subunits的四聚体,每个组成的六membrane-spanning域(S1-S6)孔区域和一个电压传感器。这些四聚体要么homotetrameric(由单一类型的α-subunit)或heterotetrameric,导致个人的独特的生物物理性质频道。功能的多样性KV活动进一步增强了协会的附属蛋白与KV四聚体,可以极大地影响通道个体发生和功能。附属β-subunits醛糖还原酶家族的成员NADPH氧化还原酶,提供几种蛋白质表面相互作用,包括蛋白激酶和磷酸酶。像α-subunits,每个β-subunit拼接变异,导致组织异质性(10]。
4-aminopyridine-sensitive K的活动V渠道PASMCs发挥关键作用在调节静止膜电位,和[Ca2 +]cyt,以及触发hypoxia-mediated膜两极化和肺血管收缩(11- - - - - -13]。的几位KV频道总科,包括KV1.2 KV1.5 KV2.1 KV3.1和KV9.3,已发现被PASMCs表达(14- - - - - -16]。其中,特别注意给KV1.5(编码的KCNA5小电阻中表达基因),优先肺动脉而不是在导管肺动脉和减少在PASMC缺氧暴露(14,15]。减少表达KV1.5是一个共同的人类和实验PAH暗示这个通道的重要作用的发病机制不同形式的PH值(16- - - - - -19]。因此,在活的有机体内K的基因转移V1.5所示降低PH值和恢复在慢性缺氧大鼠缺氧性肺血管收缩,进一步增加重量多环芳烃的影响(20.]。尽管KV1.5被认为是一个潜在的治疗目标,导致其分子机制减少了表达这种疾病尚不清楚。多种机制已被证明有助于其监管(图2)。
提出的示意图表示通路参与K的监管+当前在肺动脉高血压肺动脉平滑肌细胞。(Ca2 +]cyt:免费胞质钙离子浓度;E米:膜电位;PI3K:磷酸肌醇3-kinase;皮普2:5-biphosphate phosphatidylinositol-4;知识产权3:inositol-1 4 5-triphosphate;DAG:甘油二酯;PLC:磷脂酶C;PKC:蛋白激酶C;SrcTK: Src家庭酪氨酸激酶;MLCK:肌球蛋白轻链激酶;ROS:活性氧;HIF-1α:低氧诱导factor-1α;基因:丙酮酸脱氢酶激酶同工酶1;HXK2:己糖激酶2; NFAT: nuclear factor of activated T-cells; STAT3: signal transducer and activator of transcription 3; SMAD: Mothers against decapentaplegic homologue; MAPK: mitogen-activated protein kinases; ψ米:线粒体膜电位;ET-R:内皮素受体;BMP:骨形态形成蛋白;BMPRII:骨形态发生蛋白受体II型;TP:凝血恶烷受体;5-HTR: 5 -羟色胺受体;TNF-α:肿瘤坏死factor-α;il - 6:白细胞介素- 6;PDGF:血小板源生长因子;FGF:纤维母细胞生长因子; TNFR: TNF receptor; IL-6R: IL-6 receptor; RTK: receptor tyrosine kinases.
的激活磷脂酶C蛋白激酶C级联调节KV1.5通道功能
如前所述,发病机理的多环芳烃的特点是水平的提高的前导因素(血清素,endothelin-1和血栓素A2 (TXA2))和减少anti-proliferative水平因素,如一氧化氮和内皮,肺血管壁(2]。K下降V1.5当前介导PASMCs结果缺氧的直接影响和间接从低氧诱导的表达促有丝分裂的因素。
5 -羟色胺(5 -)的影响肺循环以来主要感兴趣的报告确定血清素激活的食欲抑制剂药物的使用作为一个风险因素发展的多环芳烃(21]。船的暗示,5 -羟色胺是一个关键决定因素改造进一步证实了几个观察强调:1)高PAH患者血小板和血浆5 -羟色胺水平(22),2)预防多环芳烃在动物模型后抑制5 -羟色胺受体(23,24),3)先天性素质开发多环芳烃在fawn-hooded老鼠缺陷引起的血小板5 -羟色胺存储(25]。简单地说,在病理情况下,肺内皮细胞产生高水平的血清素,以旁分泌的方式作用于相邻PASMCs促进细胞增殖和收缩26- - - - - -28]。结果表明接触人类的血压正常的PASMCs阿米雷司,氟苯丙胺或dexfenfluramide(食欲抑制剂药物,与5 -羟色胺)的新陈代谢降低K的表达V1.5 K,抑制+当前支持的5 -羟色胺信号导致PAH,至少在某种程度上,通过其影响KV通道基因调控(29日,30.]。Cogolludoet al。(31日PASMCs或Ltk)报道,5 -羟色胺治疗−细胞表达克隆的香港V1.5显著抑制KV当前和消除细胞膜。5-HT2A受体的拮抗剂废除了这些影响。在病理情况下,绑定5-HT2A的5 -羟色胺受体激活磷脂酶C (PLC)通过《Gq》家庭g,反过来,导致phosphatidylinositol-4的乳沟,5-biphosphate (PIP)2)inositol-1 4 5-triphosphate和甘油二酯(DAG) (图2)[32,33]。前触发Ca的释放2 +从细胞内池,后者激活蛋白激酶C (PKC)磷酸化几个细胞内基质(33]。同样,PLC的抑制剂,传统的PKC和酪氨酸激酶预防5 -羟色胺在K的影响V电流(31日]。作者发现,KV1.5 coimmunoprecipitated 5-HT2A受体和caveolin-1原生肺动脉强调这物理交互可以提供集群5-HT2A受体和信号蛋白K+通道,允许为特定调制(31日]。更重要的是,Cogolludo等。(31日与5 -羟色胺),表明刺激导致caveolin-dependent掩饰的KV1.5,确保动态通道细胞表面表达(31日,34]。同样,内吞作用的KV2.1和KV1.5通道已经被报道在K的控制是一个关键机制V频道的活动,这是由酪氨酸磷酸化由Src激酶(35- - - - - -37]。因此,血清素的信号调节KV通过直接改变电流PASMCs KV1.5人口贩卖和表面表达。这就构成了一个机械的见解如何K的水平V1.5渠道表达下调PAH (图2)。
氨甲环酸2和环前列腺素是主要的花生四烯酸代谢产物所产生的血管细胞。氨甲环酸2是一个强有力的血管收缩剂,而环前列腺素是一种强大的血管舒张药与抗血小板和anti-proliferative效果。在主要和次要形式的PH值,这两个分子之间的平衡转向酸2(38]。有趣的是,TXA2模拟(U46619),通过激活凝血恶烷内过氧化物受体,抑制KV当前和消除PASMCs。使用PKCζpseudosubstrate抑制肽,Cogolludo等。(39)提供的证据的作用这个激酶作为联系凝血恶烷内过氧化物受体激活和KV通道抑制。要求在调节TXA2-induced PKCζ对K的影响V当前进一步证实了使用PKCζ同一组−−/肺动脉(40]。此外,sequestosome1 / p62 stress-inducible蛋白质受redox-sensitive转录因子Nrf2,展示了作为支架组装的蛋白质作为物理链路PKCζ-sequestosome1 / p62-potassium通道设施和促进磷酸化的KVβPKCζ,导致抑制肺动脉KV1.5通道(41]。用这个和类似于PKCζ结果一致−−/PASMCs U46619未能抑制KV电流在PASMCs缺乏sequestosome1 / p62 [40]。总的来说,这些数据提供证据的调节作用sequestosome1 / p62 K的机能活动V1.5。值得注意的是,所涉及的PKC亚型的监管PASMC KV1.5渠道中不同血管收缩剂,因为5 -羟色胺抑制PASMC K的表面表达V1.5通道PKCζ-independent的方式,与抑制byTXA2 [31日]。
生长因子受体之间的相互作用和KV1.5通道在非洲爪蟾蜍卵母细胞检查,一个有利的模型为研究受体和离子通道之间的连接。Coexpression克隆小鼠血小板源生长因子(PDGF)受体和克隆KV1.5在非洲爪蟾蜍卵母细胞,其次是PDGF刺激导致K下降V1.5电流振幅。利用的纤维母细胞生长因子(FGF)和PDGF受体的结构相似性和被认为是类似的激活机制,PLCγ的参与是探索使用FGF受体的突变形式,不与PLCγ[42]。在coexpression实验中,突变FGF受体无法调节KV1.5电流幅值,提供强有力的证据表明,增加PLCγ活动减少所需的KV1.5电流幅值(42]。考虑FGF2的含义和PDGF在肺血管重塑,相同的机制可能发生在多环芳烃PASMCs [43,44]。
骨形态形成蛋白信号和钾离子通道
几项研究强调骨形成蛋白(BMP)的一个关键作用信号在多环芳烃已经出版。广泛的变异,分布在整个编码区域BMPR2基因,已确定在PAH患者45,46]。一致,转基因小鼠表达显性负Bmpr2基因在平滑肌细胞(SM22-tet-BMPR2delx4 +)开发肺动脉压力增加,导致动脉muscularisation适度增加(47]。测试是否异常SM22-tet-BMPR2delx4 +由减少KV渠道表达,Y年轻et al。(48调查了几个K的表达水平V通道和显示的一个显著减少KV1.5蛋白表达转基因小鼠的肺。与此一致的是,治疗与重组PASMCs BMP2刺激KV1.5表达,伴随着这些细胞电流密度增加;被一个磺胺喹恶啉功能的影响V1.5抗体(48,49]。K的机制V1.5监管BMP信号尚不清楚。考虑到BMP2凋亡在人类PASMCs通过减少抗凋亡蛋白bcl - 2的表达和过度的bcl - 2减少KV1.5表达式,它是,因此,可以想象,信号的功能影响KV1.5可以归因于变更的bcl - 2 (8,50]。
转录控制:专注于低氧factor-1α和核转录因子的激活t细胞
虽然一代的活性氧(ROS)在线粒体在PH值被改变,这些变化的方向仍然是讨论(51]。一个类似癌症的代谢转向糖酵解代谢甚至在充足的氧气的存在,也指定Warburg效应,已经证明是一个致病因素有助于PAH的发展(52]。线粒体功能障碍,特点是hyperpolarisation线粒体膜电位和分裂,产生一个低ROS环境造成pseudo-hypoxic状态迅速企稳并触发核易位的主人转录监管机构缺氧适应性反应,低氧诱导因子(HIF) 1α(18,53]。HIF-1α激活和K之间的关系V1.5表达了PAH患者和fawn-hooded老鼠,这与老龄化发展自发PAH (18]。常氧HIF-1α激活(如。核本地化)几乎是普遍的在培养fawn-hooded鼠PASMCs和人类小PAH患者肺动脉。这与K的显著减少V1.5和K+目前,膜两极化和胞质钙增加。此外,K的表情V1.5和K+当前恢复fawn-hooded鼠PASMCs暴露于氧过多或转染HIF-1α显性负的腺病毒编码的形式,加强这一事实HIF-1αK的差别,对这些基因的激活账户V1.5 [18]。
胞质Ca持续增加2 +,由于potassium-dependent或独立的机制,是一种重要的核转录因子的激活剂激活t细胞(NFAT)转录因子家族。在休眠细胞,NFAT蛋白质磷酸化和存在于细胞质中。在刺激,NFAT脱去磷酸磷酸酶,导致其易位到细胞核,它可以调节基因的表达(54)(图2)。持续激活NFATc2是人类特发性多环芳烃的一个标志(IPAH) PASMCs [55]。抑制核易位棹或环孢霉素A是反向KV在正常PASMCs差别1.5对这些暴露于低氧。此外,在活的有机体内NFAT抑制了环孢霉素治疗恢复KV1.5表达和反向右心室及肺动脉内肥大的野百合碱(MCT)全身的老鼠模型的多环芳烃(55]。同意在K NFATc2的直接参与V1.5的规定,5 -羟色胺治疗PASMCs诱导显著核易位NFATc2和K的显著下降V1.5蛋白表达(19]。虽然分析KCNA5基因显示多个假定的NFAT绑定元素,5′端非翻译区没有证据直接转录监管。
一些其他元素也导致转录控制KCNA5。c-jun,其中转录因子激活蛋白1的家庭成员证明影响电压门控钾+在PASMCs频道活动。通过感染腺病毒表达c-Jun PASMCs, Yuet al。(56)表明,超表达的转录因子与K的振幅明显降低V电流通过下调KV1.5表达式。
炎症和钾离子通道在PAH:下一个研究领域
肺血管炎症(chemokine-driven白细胞聚集在肺血管病变的多环芳烃)和系统性炎症(血液中促炎细胞因子/趋化因子水平上升,c反应蛋白和auto-antibodies)是人类的共同特征和实验多环芳烃(57,58]。虽然炎症是公认的发病机制中发挥重要作用的多环芳烃,相对很少有研究调查在K促炎细胞因子的功能影响+当前在PASMCs。年代utendraet al。(59)表明,正常的人类PASMCs暴露肿瘤坏死因子(TNF) -α采用多环芳烃表型与降低K+电流。介导该效应的分子机制尚不清楚,但可以归因于STAT3的激活(信号传感器和转录激活3);一个转录因子占的调制等蛋白质的表达HIF-1α和NFAT (图2)[60]。事实上,增加STAT3激活被描述在正常PASMCs TNF-α处理或白细胞介素- 6,这表明减少K+电流是由于这些炎症引起的因素,至少在某种程度上,STAT3-dependent通路(61年,62年]。
证据KCNA5基因的单核苷酸多态性是对多环芳烃的易感性的基础
序列多态性的识别是理解人类遗传差异和疾病的关键。单核苷酸多态性的可能影响KCNA5频道表达和功能在多环芳烃进行了调查63年,64年]。在利用大型军团局限于欧洲白人人口KCNA5rs10744676变体,位于的假定的启动子KCNA5,被发现与系统性硬化症(SSc)。有趣的是,分析SSc队列中显示KCNA5从PAH rs10744676 C等位基因与保护64年]。建议这种多态性CACCC框内,通常认可的Sp / Kruppel-like因子的转录因子家族,可能影响转录因子结合,从而影响KCNA5转录和表达水平。这种多态性的功能后果仍有待解决。然而,删除相结合,定点诱变、药理和染色质免疫沉淀反应的方法表明,Kcna5启动子是极度依赖Sp1的监管通过CACCC盒子图案在小鼠血管平滑肌细胞中,高亮显示的功能重要性CACCC盒子图案开车KCNA5基因表达(65年]。
小分子核糖核酸参与K的监管v1.5 PASMCs
小分子核糖核酸的一类短非编码rna作为基因表达的负调控通过抑制目标mrna的翻译,通过促进他们的退化66年]。越来越明显,小分子核糖核酸的异常表达是有因果联系的各种疾病状态和多环芳烃也不例外。实际上,多个管制小分子核糖核酸(如。mir17 - 92集群、miR-21 miR-143/145, mir - 204和miR-424/503)与多环芳烃(67年,68年]。微表情分析IPAH-PASMCs和正常之间PASMCs和随后的生物信息学MicroRNA目标基因预测最近执行检查潜在作用的小分子核糖核酸表达下调KV通道表达和全细胞KV目前,IPAH-PASMCs的特征。在IPAH-PASMCs发现小分子核糖核酸选择性地调节中,miR-29b是根据预测miR-29b-K选择V1.5 mRNA的关系。被迫表达miR-29b在正常PASMCs Kv1.5蛋白表达减少,而抑制miR-29b IPAH-PASMCs,使用反义寡核苷酸,救出Kv1.5蛋白质的水平,证明了KV1.5在IPAH-PASMCs miR-29b的直接目标。这些发现强调一个额外的复杂性K的监管水平V1.5 (图2)[69年]。
K的转录后修饰V1.5:在多环芳烃的影响?
蛋白质翻译后修饰(天车)是一个高度动态和重要机制改变蛋白质的功能性质的共价添加化工集团或蛋白质的氨基酸残基。独立的多环芳烃,KV1.5已被证明接受多样化,可逆或不可逆的天车,包括磷酸化,S-acylation,棕榈酰化,sumoylation,泛素化,糖基化,影响离子通道表达,通道膜贩运,稳定和活动(35,70年- - - - - -74年]。在氧化应激反应,一次磺酸改性已经报道的半胱氨酸残基在c端域KV1.5引发掩饰的KV1.5,降低电流密度,对降解和回收的转移通道内体(75年]。此外,酪氨酸磷酸化的KV1.5和redox-sensitive KV1.5 sumoylation也导致其失活(35,73年]。将非洲爪蟾蜍卵母细胞作为模型来研究离子通道的控制在活的有机体内环境,证明了泛素连接酶的表达Nedd4-2拒绝KV1.5电流ubiquitinating,从而减少KV1.5质膜表达(74年]。最后,转染的KV1.5 palmitoylation-deficient突变成中国仓鼠卵巢细胞已经被证明可以提高表面电流的表达式通过加强本地化的质膜通道,表明棕榈酰化降低了KV1.5生物功能(71年]。没有信息可以在天车K的地位V1.5渠道多环芳烃。考虑代谢途径提供铝基板和多环芳烃是承认作为一个障碍与重要的代谢障碍有关,它可以假定天车K的主要改变+渠道发生在多环芳烃(76年,77年]。尽管如此,这些监管机制的重要性可能还有待探索。
在一起,这些发现表明,KV1.5仔细监管的整个生命周期内通道和改变这些监管机制具有重要功能的影响在KV1.5调节水流和PAH进展。
二端口域PAH的钾离子通道
K2 p通道分为6个家庭,根据其序列相似性和功能相似之处:TWIK,长途跋涉,任务,说话,认为,TRESK [78年]。由于K2 p渠道通常是在消极的膜电位,他们一直强烈参与建立背景K+电导已知稳定消极静止膜电位和平衡两极化的(78年]。KCNK3(也称为TASK1)编码pH-sensitive K2 p表达的渠道,这已被证明是PASMCs和做出显著贡献的静止膜电位(79年]。的确,TASK1击倒在人类PASMCs导致两极化的静止膜电位80年]。与多环芳烃直接连接,TASK1记录是被抑制在人类PASMCs endothelin-1 A-PLC-PIP通过内皮素受体类型2-DAG-PKC-dependent信号级联(81年]。此外,缺氧了减少TASK1的磷酸化水平,抑制TASK1电流减少活跃Src家庭酪氨酸激酶的磷酸化状态(SrcTK)。抑制SrcTK动摇PASMCs并减少KV和KCa电流(82年]。这个发现支持达沙替尼的观察,双Src / Abl激酶抑制剂,会引起多环芳烃(83年]。此外,重要的是要指出,KCNK3通道被完全抑制5 -羟色胺神经元表明这种机制可能在PASMCs [84年]。按照先前的调查结果,减少流出的K+从细胞与抗凋亡有关,过度的KCNK3神经元诱导细胞死亡,而其失活可防止细胞死亡(85年]。除了KCNK3, KCNK6(也指定TWIK2),另一个成员的K2 p家庭,最近被证明参与PH值。Kcnk6缺乏小鼠表现为右心室收缩压的增加,表明血管重塑的发展与PH值(86年]。总的来说,这些发现提供了令人信服的证据表明KCNK3和KCNK6协同工作与其他oxygen-sensitive K+通道调节肺血管的基调。
KCNK3 (TASK1)是多环芳烃的一个原因
家族的PAH一直认可,通常由于成员的突变转化生长因子(TGF)信号级联45,46,87年]。BMPR2突变∼70%的家族多环芳烃(HPAH)和15%的IPAH患者。在较小程度上,遗传和特发性多环芳烃也与TGF-β信号相关基因的突变有关,如激活素受体激酶1 (ALK1),endoglin (英格),和母亲反对decapentaplegic 9 (SMAD9)[88年]。到目前为止,很大一部分的家族病例与遗传有关的多环芳烃没有原因。最近的基因组测序技术的发展提供了前所未有的机遇来确定突变。全外显子组测序已经得到普及和最近被成功地应用在一个家庭中多个成员提出了多环芳烃没有可识别的在任何已知的基因突变与疾病有关。这种方法允许的发现KCNK3作为一种新的诱发PAH基因(89年]。在筛查患者额外IPAH HPAH,共6个KCNK3变异,导致的损失函数的所有生理通道的pH值,可能会导致两极化的静止膜电位。的患病率KCNK3突变在HPAH IPAH 1.3%和3.2% [89年]。这项研究提供了第一个K之间的因果关系+通道和多环芳烃,因此现在视为channelopathy多环芳烃。令人惊讶的是,右心室肥厚和血管重塑中观察到Kcnk3−−/老鼠的肺动脉压力的突变小鼠没有升高(90年]。背离人类和啮齿动物同源基因,在啮齿动物存在的功能冗余,跨物种的变化表达水平可以解释的明显差异。特别是KCNK3并不形成一个鼠标功能频道PASMCs [91年]。在小鼠中,Kcnk3函数是可能被其他K+渠道,例如Kcnk6。因此,Kcnk6突变小鼠低氧诱导的PH值(更敏感86年]。尽管KCNK3是可能参与人类的多环芳烃,分析其表达水平在人类疾病动物模型模拟是必需的。的一代Kcnk3突变鼠,一个受欢迎的模式生物领域的PH值,将构成一个强大的工具来解读其含义在血管重塑。
钾离子通道:治疗机会
直到最近,多环芳烃都集中在药物的治疗目标血管收缩的途径。由于经常血管舒张药疗法是有限的,现在研究的重点是战略,可以逆转肺动脉壁的结构改造。基于physiopathogenesis进步的多环芳烃,多个药物的anti-remodelling影响测试实验模型,和恢复的肺动脉K+通道表达和K+目前最常探讨的参数作为读出他们的有利影响。例如,二氯醋酸(DCA),提高氧化磷酸化通过抑制线粒体丙酮酸脱氢酶激酶,可以预防和逆转MCT鼠模型中的多环芳烃。DCA K的差别几乎完全扭转了对这些治疗V1.5在孤立PASMCs MCT老鼠,提高K+当前的(17]。也观察到类似的结果其特定模型使用cyclosporine-A calcineurin-NFATc绑定(抑制剂),氟西汀(一种选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂)和Plumbagin (STAT3抑制剂)55,91年,92年]。此外,选择性存活素抑制剂治疗是最近报道大大降低肺动脉压力和增加KV1.5记录的水平在慢性缺氧大鼠暴露于93年]。根据公布的数据显示,在人类和实验动物模型的多环芳烃,KV1.5主要受到转录和细胞内的蛋白质贩运法规导致减少表面膜表达,选择性的临床受益Kv通道开启设备出现问题。多环芳烃的发展是一个多因素的过程,应该从疾病治疗的角度不同。这提供了一个强大的联合治疗的理由。
结论
许多因素参与PAH发病机制已被证明影响K+渠道在多个水平。降低K+PASMCs频道活动促进细胞增殖、抗凋亡和血管收缩导致血管重塑。尽管KCNK3导致PAH的精确机制在很大程度上仍未知,其重要性在控制血管功能为未来的研究提供了巨大的希望。分子促进间接KCNA5 KCNK3表达式,或直接基因转移可能构成有价值的治疗多环芳烃的治疗策略。
脚注
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2015年5月20日。
- 接受2015年7月9日。
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