Inflammare或者设立燃烧,是炎症词的拉丁源,这是古埃及人和希腊语毫无疑问的身体状况。然而,它是罗马大群岛在第一世纪的广告中归功于描述的炎症,包括炎症的四个基本迹象Rubor et tumor cum calore et doleor(又热又痛,又红又肿)。两个世纪后,伽林提出了体液性炎症的观点,认为炎症是愈合过程的一个潜在部分,而不是一个纯粹的病理过程,并提出了第五个主要标志(Functerio Laesa.或失去功能)[1],虽然这也归因于19世纪的Virchow [2].虽然我们现在知道,在许多以炎症为特征的病理中,最初的四个主要迹象可能是亚临床的和无声的,但很明显,对于Virchow炎症最终是病理的,因为它会导致功能的丧失。
肺动脉高血压(PAH)发生了什么?在过去120年以来,自罗伯格的第一次病理描述“肺血管硬化”,我们对所谓的重塑过程的理解,我们现在所谓的PAH在肺血管壁的三个组分的增厚的描述中大大改变导致腔内缩小,以异常细胞增殖(例如内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞)和炎症细胞流入血管壁的各种组成部分。T条件下等.[3.]首先是描述炎症细胞的显着涌入,包括巨噬细胞和淋巴细胞,进入高血压肺血管的丛状病变。在几年内,其他炎症标记,包括巨噬细胞炎症蛋白-1α,白细胞介素(IL)-1β和IL-6 [4,5]和p-selectin [6]以及脂氧合酶途径的介质(例如5-脂氧合酶和5-脂氧合酶激活蛋白或FLAP) [7,8)在人类疾病中严重特发性PAH以及动物模型中均有高表达。通过观察循环抗体,炎症和血管重塑之间的联系进一步加强[9](例如内皮细胞的抗体[10.,11.和成纤维细胞[12.])在PAH和这种综合征与某些自身免疫协会(例如结缔组织疾病[13.]和甲状腺炎)和传染病(例如艾滋病病毒) [14.)的疾病。事实上,在过去的几十年里研究PAH中炎症作用的文献呈指数级增长[15.].由于PAH专业中心开始以前瞻性的方式从患者收集血清,已与PAH相关的爆炸性爆炸,包括细胞因子[16.,17.],细胞因子样激素[18.]和血管生成调节蛋白,具有潜在的炎症性质(例如可溶性内皮素和血管内皮生长因子受体1)[19.来举几个例子。
在观察炎症标记和PAH之间的关联的同时,这是一个重要的第一阶段,证明了因果(例如Functerio Laesa.)或潜在的保护作用是下一步,而治疗靶向感兴趣的炎症途径是合乎逻辑的最终目标。与此同时,一种广泛的测量几种循环炎症细胞因子的方法,并进一步证明了表达改变和生存之间的联系,最近被证明是有效的。例如,来自SOon.等.[20.与对照组相比,在一组相对较小的特发性和遗传性PAH患者中,广泛的细胞因子(主要是肿瘤坏死因子(TNF)-α、干扰素-γ和白细胞介素1、2、4、6、8和10)水平显著升高。此外,这些研究人员还证实了IL-6水平升高的患者生存期降低[20.].在这个问题中欧洲呼吸杂志,两组调查人员的信件反映了这方面的一些进一步进展。
第一个字母cracowski.等.[21.)的一项多中心前瞻性队列研究,对特发性、遗传性和药物或毒素诱导的PAH患者进行了为期3年的随访,并为他们存储了血浆生物样本库。使用多变量Cox比例风险模型,作者证明各种细胞因子水平的增加(如IL-1α, IL-1β, TNF-α和IL-13,通过高敏感的多重检测)独立预测更高的死亡率。然而,令人惊讶的是,IL-6的增加,这已经被SOon.等.[20.,只与死亡可能性增加的不显著趋势相关。尽管这项研究存在公认的局限性(包括队列小的事实;不同寻常的是,这群人主要是男性,尽管对这一奇怪现象没有令人信服的解释;细胞因子不稳定的可能性,因为检测是在远离取样的时间进行的,这可能解释了与其他研究相比水平的差异[20.),这项研究的优势之一无疑是它完全关注事件(即。新诊断的)PAH病例,因此尚未进行治疗的患者(可能具有潜在的受影响的水平)。考虑到事件和普遍存在的PAH群体之间的存活差异是重要的[22.].作者明智地谨慎地谨慎地进行关于这些细胞因子在PAH疾病发病机制中的确切作用的过早结论。事实上,最近的临床前数据展示了保护性[23.]和有害的[24.在实验性肺动脉高压的发病机制中起重要作用,至少在IL-6的情况下。
在当前问题发表的第二封信中,H188bet体育备用网址eresi等.[25.),试图用Cox模型来证明细胞因子(循环IL-6)、急性期c反应蛋白(CRP, CRP, IL-6)、一种由IL-6调节的心血管风险标志物)和死亡率。就像Cracowski.et al。[21.],患者样本量相对适中(76例),尽管在本例中,性别比例(女性/男性81%)更符合PAH患者的预期。与Cracowski.et al。[21.[其中几乎存在严格的均匀性,这更像是克利夫兰研究中1组疾病的混合群体,绝大多数患者在血迹时已经进行了治疗。使用ROC曲线分析,研究人员证明IL-6与CRP相比预测死亡率更好的辨别能力。使用多变量的Cox模型,男性性,脑钠肽(BNP)(PAH中死亡率的已知预测因子)和IL-6与死亡率有关。此外,使用基于递归的划分树的分析来识别一组生物标志物和基线临床变量,具有最佳的预测死亡率的歧视能力,观察到基线6分钟步行距离和右心房压力的组合(称为死亡率的已知预测因子在PAH中)与IL-6相结合,截止为5.6 pg·ml−1有最佳的能力将幸存者与非对冲水平无关的不相关。然而,对这种分区策略的一个主要限制是分析的三组中的每一个的患者,特别是最多风险的患者(即。右心房压力升高的患者和IL-6且6分钟的步行距离减少)。本研究中的一个有趣的扭曲是分析结合了几种生物标志物/临床变量,知道在PAH中,目前有一个“圣杯”,以获得最佳的存活率。限制包括关于法国研究的几个相同的问题,包括相对适度的患者,细胞因子稳定性(储存等血浆),以及在独立的队列中缺乏验证。
那么我们对PAH炎症的了解是怎样的呢?我们应该从这里出发呢?炎症是伽林所认为的愈合过程的一部分,还是相反Functerio Laesa.在PAH的情况下,这将是肺脉管系统无法提供足够的气体交换和逐步重塑,最终导致右心室失效和死亡?这两封信当然证实了Pah中增加了细胞因子和死亡率之间的先前工作。以及以前的类似报告和最近的病理描述突出了血管重塑过程中炎症和淋巴新生的程度[26.,27.),这些观察结果明确指出炎症在PAH最终功能丧失(死亡)中的作用。那么现在是时候在多环芳烃的火势失控前的早期阶段将其扑灭了吗?
此时,肯定没有证据表明免疫抑制是有效的,除了与某些结缔组织疾病相关的PAH孤立病例,例如狼疮和混合结缔组织疾病[28.].在目前的PAH药物中,没有一种是针对炎症的。目前正在进行一项双盲、安慰剂对照、多中心、随机试验,评估利妥昔单抗(一种针对CD20抗原并导致b细胞衰竭的单克隆抗体)对硬皮病相关PAH患者在稳定PAH治疗中的疾病进展的影响[29.];然而,结果在一段时间内还不知道。酪氨酸激酶抑制剂有望作为抗生长和抗炎药物,但在PAH中显然还没有准备好[30.].
最后,当人们思考PAH中炎症的作用时,最近在重构血管中发现的过度炎症和淋巴样新生是相当特殊的[26.,27.]逃脱了VETERAN病理学家如W的细致审查Agenvoort.[31.]和p.ietra等.[32.多年来。是否炎症是这种疾病的晚期反应,因为生存缓慢改善,或者可能是目前治疗的结果,正如长期使用前列环素的患者病变中炎症介质(如巨噬细胞和t细胞)的持续存在所暗示的那样[33.],一种已知延长存活的药物,但偶尔也怀疑诱发炎症[34.,35.].总之,我们需要了解更多关于PAH的炎症,无论是朋友还是敌人,在召唤火队到救援之前。
脚注
支持声明:NIH / NHLBI HL114910和P50 HL084946支持。
利益冲突:披露可以在本文的在线版本旁边找到www.www.qdcxjkg.com
- 已收到2014年1月8日。
- 接受2014年1月10日。
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