哮喘和湿疹由于遗传易感性和环境因素之间的相互作用。在过去二十年中,基因研究已经鉴定了多个易感基因,增加我们的理解生物学途径导致这些疾病。
许多哮喘和湿疹易感性基因表达在气道粘膜上皮细胞和皮肤(1]。上皮构成的第一道防线对过敏原和入侵的微生物。最近,失去上皮完整性已经涉及作为一种重要的机制导致哮喘(2和湿疹3]。
在这个问题的欧洲呼吸杂志,米ortensenet al。(4报告基因变异的基因编码protocadherin-1协会(PCDH1在)与哮喘、喘鸣和湿疹(早期)儿童在丹麦出生队列研究COPSAC(哥本哈根研究在儿童哮喘)。他们的研究还表明基因-环境相互作用PCDH1与被动吸烟暴露在哮喘儿童早期发展。这些研究扩大先前的数据报告的作用PCDH1多态性在这两个哮喘的易感性4- - - - - -7和湿疹4,6,8]。考虑到协会的复制PCDH1这两种疾病,这个基因可能导致生物通路构成共享两种疾病的原因。在这里,我们将总结累积数据PCDH1多态性在哮喘和湿疹,试图解释这些基因数据根据PCDH1表达式和函数作为一个贡献者上皮的完整性。
1993年,PCDH1最初确认的年代另et al。(9]protocadherin-42,据报道,诱导细胞粘附在膜异位表达小鼠成纤维细胞l细胞试验。PCDH1属于δ1亚科的非聚集protocadherin基因。PCDH1的特点是七个细胞外钙粘蛋白(EC)重复,一个跨膜域和三个进化保存主题(CM1-3)细胞内的尾巴,建议参与细胞内的信号流程(10]。的PCDH1跨越25 kb染色体上基因5 q31-33编码两个主要记录包含三个或五个外显子通过选择性剪接。不编码three-exon对碘氧基苯甲醚的胞质域CM1-3 five-exon中同种型。最近,六分之一外显子,外显子1的另类表达被确定在支气管上皮细胞(11),而皮肤上皮的表达PCDH1迄今为止尚未广泛的特征。
在2009年,PCDH1被认定为易感基因支气管高反应性(BHR)和哮喘儿童和成人。随后,PCDH1被显示在呼吸道上皮细胞中表达5,9)和皮肤(12]。在四个基因关联研究PCDH1到目前为止,发表PCDH1基因变异与BHR有关、哮喘、湿疹、nonallergic儿童哮喘和瞬态早期喘息(表1)[4- - - - - -6,8]。然而,在大规模的全基因组关联研究哮喘,盖伯瑞尔财团等研究[7),PCDH1没有相关报道,在全基因组意义层面,与哮喘定义为一个自我“哮喘”诊断。在我们看来,这些矛盾的结果可以解释为哮喘的异质性。
哮喘是一种慢性的疾病的航空公司有不同的疾病亚型,以特定的出现呼吸道症状,如咳嗽和喘息。米ortensenet al。(4)报告,在特定疾病亚型的纵向分析,PCDH1基因变异与特定的有关时间的喘息和咳嗽的症状,哮喘的发病。此外,在儿童早期呼吸道症状特征模式,如瞬态早期呼吸道症状和麻烦的症状复发,与不同有关PCDH1多态性。这些具体的联想subphenotypes疾病很可能是错过的关联分析”你得过哮喘?“作为一个结果参数。
总之,虽然不同的关联分析确定多种基因信号PCDH1基因,开始出现表明的概貌PCDH1基因与哮喘相关函数,在生命早期BHR和湿疹。重要的是,由被动吸烟基因相互作用被发现是相关的协会PCDH1哮喘在两个种群4,5]。这些数据表明的贡献PCDH1研究基因变异对哮喘可能变得明显时正确的上下文环境。Well-powered、协作的荟萃分析的军团与特定的哮喘subphenotypes在生命早期需要提供更健壮的这些联系的证据(表1)。最后,缺乏协会与特定的或总IgE水平或过敏性哮喘(6)表明,PCDH1疾病的易感性相关non-IgE-mediated机制。因此,的贡献PCDH1哮喘易感性似乎IgE独立(表1)。
累积收集的数据表明PCDH1港口与哮喘和湿疹相关基因信号的复杂性,我们还没有完全理解,没有一个明确的主导多态性与哮喘或湿疹在大多数研究相关联。为了理解这些协会观察不同的相互关系PCDH1单核苷酸多态性(snp),我们认为连锁不平衡的可能性(LD)这些单核苷酸多态性之间。LD的定义是特定组合的优惠发生snp的人口,由于他们co-inheritance由于其接近物理距离。在最近的一项研究在德国人口,Tonchevaet al。(6]研究协会的可能性PCDH1与哮喘是由于LD附近的细胞因子集群5 q31-33染色体上,但事实并非如此。LD模式的分析在白人受试者并没有透露强有力的证据之间的LD各种单核苷酸多态性(图1),表明这些snp并不代表一个单一基因信号但显然使个体,独立对疾病易感性的贡献。
另一种解释为多个的识别PCDH1snp是独立与哮喘和湿疹在不同研究中存在多个snpPCDH1有不同的基因功能的影响。首先,非常具体的单核苷酸多态性可能与环境因素如被动吸烟暴露。其次,其他单核苷酸多态性可能更一般的效果,例如,通过调节PCDH1基因的表达。重要的是要意识到,单核苷酸多态性检测原始研究Koppelmanet al。(5)只有位于编码区域的基因。在过去的几年中,它已经变得越来越明显,非编码单核苷酸多态性可以有重要的监管对基因表达的影响(通过作为表达数量性状基因座(eQTLs))。目前出版的Mortensenet al。(4)进一步非编码协会补充道PCDH1哮喘和湿疹的多态性(表1),而没有一个初步关联复制在这个研究。因此,eQTL研究这些PCDH1snp在肺和皮肤组织因此迫切需要评估其功能的相关性。第三,编码snp可能一般通过影响PCDH1蛋白功能的影响。编码SNP Ala514Thr PCDH1映射到一个电子商务领域的蛋白质,这是兼容的潜在影响和信息附着这需要进一步的研究。到目前为止,还没有数据可用的功能影响的任何哮喘,eczema-associated snp。最后,增加的复杂性PCDH1,它的表达也可能受表观遗传机制,包括基因甲基化,使外显子1的识别CpG岛,是潜在的甲基化11]。
所以,PCDH1导致哮喘和湿疹如何?我们假设PCDH1功能障碍导致上皮屏障功能的缺陷观察哮喘和湿疹通过调节上皮细胞分化的过程和/或修复。PCDH1 mRNA和蛋白表达明显调节在主支气管上皮细胞分化,暗示作用PCDH1实现或维护终端分化的气道上皮细胞(11]。PCDH1表达式的监管在皮肤表皮分化特征还没有到目前为止,尽管PCDH1表达明显诱导后期主要角质细胞在修复过程中刮伤后(12]。类似的作用,表皮分化已经发现了多个湿疹基因在基因研究。总而言之,我们提出一个角色PCDH1在上皮分化和修复在哮喘和湿疹。
PCDH1胞内信号的能力。下游通路或PCDH1互动合作伙伴与哮喘或湿疹发病机理迄今为止还没有被报道。此外,数据的微分表达式PCDH1哮喘或湿疹与健康对照组仍缺乏。未来的研究需要,可以验证的功能作用在哮喘和湿疹PCDH1控制实验的方法,如小干扰RNA或转基因小鼠模型,目前正在开发。这些研究还需要解决环境因素影响PCDH1表达的可能性,与香烟烟雾暴露特别感兴趣的。显然,需要更多的研究来解决功能的影响PCDH1单核苷酸多态性及其对呼吸道和皮肤上皮细胞生物学相关性。这些研究将最终验证初始基因的发现,可能提供线索为未来小说在哮喘和湿疹治疗干预措施。
脚注
支持支持声明:G.F.泰雷兹的资助格罗宁根大学医学中心和南安普顿大学。作者是支持的荷兰哮喘基金会格兰特3.2.09.055 MEDALL,合作项目的支持欧盟根据卫生合作工作计划的第七框架计划(批准协议编号为261357)。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2013年10月15日。
- 接受2013年10月17日。
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