文摘
umeclidinium管理的有效性和安全性干力量吸入器moderate-to-very-severe慢性阻塞性肺疾病患者进行评估。
这是一项随机,安慰剂对照研究评估每日一次umeclidinium 62.5和125μg超过12周。主要终点是基线的变化在1 s (FEV槽用力呼气量1在85天)。二次端点是0-6-h加权均值和串行用力呼气量在1 s。其他端点过渡呼吸困难指数、健康状况(圣乔治呼吸问卷),药物动力学和安全。
246患者登记;168年完成了研究。85天,umeclidinium 62.5和125μg显著提高最小二乘意味着改变槽FEV的基线1(分别为127和152毫升;与安慰剂比较,p < 0.001)。84天,umeclidinium 62.5和125μg显著提高最小二乘意味着0-6-h "基线的加权平均数(分别为166和191毫升;p < 0.001)和串行FEV1在每一个时间点(p≤0.003)。最小二乘意味着过渡呼吸困难指数显著改善焦评分(分别为1.0和1.3个单位;p≤0.05),改变从基线圣乔治呼吸问卷总分(分别为-7.9和-10.87个单位;与安慰剂比较,p < 0.001)被发现在第12周。不良事件的发生率很低和类似的治疗方法。
Umeclidinium 62.5和125μg明显改善肺功能、呼吸困难和健康状况,与安慰剂相比,慢性阻塞性肺疾病患者的耐受性良好超过12周。
文摘
Umeclidinium显著改善肺功能、呼吸困难和健康状况和耐受性良好http://ow.ly/qf7T9
介绍
长效毒蕈碱的受体激动剂(喇嘛)目前推荐维护支气管扩张剂治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD),因为他们允许少剂量,并提供改进的功效与短效毒蕈碱的拮抗剂(1]。其他喇嘛,包括aclidinium溴化溴化tiotropium,显示肺功能的改善,呼吸困难的措施和健康状况,是安全的和良好的耐受性2- - - - - -5]。
Umeclidinium溴化(UMEC;GSK573719)是一个quinuclidine导数在开发作为治疗慢性阻塞性肺病的吸入喇嘛。显著改善COPD患者的肺功能观察7天(6(数据文件,NCT01372410),14天(7和28天8]dose-ranging研究评估UMEC 15.6 -1000μg每天一次和15.6 -250μg每天两次。不良事件(AEs)的总体发生率通常类似于安慰剂在剂量每天≤125μg一旦和增加剂量≥250μg每天一次(7,8]。
本研究的主要目标是比较UMEC 62.5和125年的疗效和安全性μg每天一次与安慰剂组在12周moderate-to-very-severe慢性阻塞性肺病患者。次要目标是评估UMEC对健康相关的生活质量和药物动力学的影响。
方法
病人
病人年龄≥40岁如果他们包括慢性阻塞性肺病的临床历史(9),是现任或前任(smoking-free≥6个月)≥10包年吸烟者有吸烟史的人,一个post-salbutamol用力呼气量在1 s (FEV1)/用力肺活量(FVC)比< 0.70和post-salbutamol FEV1< 70%的预测(10,11),得分≥2修改后的医学研究理事会呼吸困难量表在访问1。
关键的排除标准包括当前诊断哮喘或其他临床重要的呼吸系统疾病除了慢性阻塞性肺病,任何不稳定,临床重大疾病、住院的慢性阻塞性肺病或肺炎在12周的筛查。患者被排除在外,如果他们使用系统性、口服或肠外皮质类固醇在6周的筛选或吸入糖皮质激素(女性)> 1000μg·−130天内的丙酸或同等的筛选。病人接受女性在基线稳定持续治疗剂量在试车期间和治疗时间。吸入支气管扩张剂都停止前筛查(长效β2受体激动剂至少48小时;tiotropium至少14天)。吸入舒喘灵被允许根据需要,但保留4 h,在研究之前访问。
退出标准包括慢性阻塞性肺病恶化所定义的一种急性恶化的症状之外的任何治疗慢性阻塞性肺病要求使用研究药物或救援舒喘灵,一个临床上重要的实验室参数包括肝功能的变化,异常心电图和重大的发现,或积极的怀孕测试。
研究设计
这是一个为期12周,随机,双盲,安慰剂对照,与这些相应平行的组织研究(协议AC4115408,NCT01387230)在27日中心在美国,德国和日本在7月16日,2011年和2012年2月13日。书面知情同意之前就从每个病人获得研究的参与。协议是通过适当的伦理委员会或国际审查委员会,研究符合赫尔辛基宣言200812和我良好的临床实践指南13]。
下面筛查和5-9-day磨合过程评估疾病稳定,患者随机接受UMEC比62.5或125μg,一旦每日或安慰剂通过相同为12周出现干粉吸入器。治疗任务是由验证,计算机系统(RandAll;葛兰素史克、绝望、英国)和一个自动化,交互式在线系统(葛兰素史克公司注册和药物订单系统(拉莫斯),葛兰素史克,哈洛,英国)。患者和研究者对治疗分配也不清楚。合规评估了剂量吸入器反审查之间的连续治疗诊所访问。
结果和评估
主要疗效终点是槽FEV185天(定义为FEV的意思1值获得23和24小时post-dose 84天)。二级终端包括加权平均数(wm) FEV11 - 6 h post-dose天,28岁,84年,连环FEV11、3、6、23和24小时post-dose天1和84。过渡呼吸困难指数(TDI)焦分数(14),基于TDI的反应比例分数(≥1单位的改善),槽FVC, wmFVC连环FVC,发病时间(增加FEV≥100毫升以上的基线1)和救援舒喘灵使用的比例(rescue-free天,平均每天的泡芙)也被检查。健康状况评估的圣乔治呼吸问卷(SGRQ) [15]。药代动力学评估包括等离子UMEC浓度和派生的血浆药代动力学参数。
安全评估了AEs和慢性阻塞性肺病急性加重(定义为急性慢性阻塞性肺病恶化症状要求使用任何治疗研究药物或救援舒喘灵之外,包括抗生素、系统性糖皮质激素,和/或急诊或住院),临床化学和血液学参数,生命体征(收缩压和舒张压和心率),和12导ecg。
测量
呼吸量测定法的评估进行了使用标准化的设备(Hoechberg eResearch科技有限公司,德国)符合美国胸科学会的性能建议(16]。最大的FEV1和FVC测量获得三个可接受的肺量测定法的努力都被记录下来。槽FEV的肺量测定法1和FVC(定义为FEV的意思1或FVC值获得23和24 h后,前一天的早晨剂量)进行了2天,14日,28日,56岁,84年和85年。
erial肺量测定法进行pre-dose和post-dose 1、3和6 h 1天,28和84。1天,在30和5分钟pre-dose测量得到。在天28日和84年,连续和槽肺量测定法测量时,槽的pre-dose连续测量包括测量获得23和24小时后前一天的早晨剂量。呼吸困难的评估被训练使用项访谈式工具执行个人先进知识或培训关于呼吸困难呼吸道疾病。1天,呼吸困难的严重程度在基线评估使用基线呼吸困难指数。在随后的访问(56天28日和84年),从基线评估使用TDI。针对疾病的健康状况评估使用subject-completed SGRQ。patient-completed日记卡记录医疗问题经验和任何药物用于治疗这些问题和救援舒喘灵使用在过去的24小时(每天泡芙)对慢性阻塞性肺病的症状缓解。
血浆药代动力学样本收集pre-dose 1、5和15分钟post-dose天,28岁,84年,用于确定等离子体药代动力学参数。Pharmacokinetic-pharmacodynamic Pharmacokinetic-pharmacodynamic关系的评估是由视觉检查在数据分析之后,线性回归分析与个人UMEC最大浓度(C马克斯)策划x设在和脉搏率"基线的轴。
统计分析
样本大小的56名可每次治疗手臂估计提供至少90%的功率检测区别安慰剂槽FEV的130毫升185天UMEC治疗武器的一个双边5%的显著性水平,假设估计的剩余标准差210毫升。
intent-to-treat (ITT)人口(所有患者随机接受至少一剂研究药物)是主要的人口分析。ITT人群的药代动力学人口占所有病人被随机与UMEC治疗,对他们来说,药代动力学样本获得和分析。
槽FEV185天与混合模型分析了重复措施(MMRM)分析,包括基线FEV的协变量1(计算值测量30和5分钟pre-dose 1天)、吸烟状态筛选,天,中心组织,治疗,day-by-baseline互动和交互处理。该模型使用所有可用的槽FEV12值记录在天,14日,28日,56岁,84年和85年。的0-6-h wmFEV1分析了以类似的方式,利用所有可用的值记录几天1,28和84。
串行FEV11、3、6、23和24小时给药后第1天,和pre-dose(前一天的剂量后24 h)和1、3、6、23和24小时后84天剂量分别分析了通过访问使用MMRM分析。协变量包括基线FEV1筛选、中心、吸烟状态组,治疗时间,时间基线交互和time-by-treatment交互,代表了名义上的时间点。其他连续效力和全球卫生结果端点进行分析以类似的方式作为主要终点或使用与基线FEV ANCOVA1在筛选、吸烟状态,作为协变量组和治疗中心。TDI直言终端,如急救员,分别分析了每一次访问太阳系时使用逻辑回归的协变量包括基准分数,吸烟状态筛选,组和治疗中心。
结果
研究人群
246名患者,206例随机(ITT人口)和168年完成了研究(图1)。退出率为26%,安慰剂,19% UMEC UMEC 62.5μgμg 125和10%。戒断症状最常见的原因是缺乏疗效(12%安慰剂,7% UMEC 125μg和6% UMEC 62.5μg)(在线补充表S1)。基线特征总结表1。49%的患者在125年安慰剂,UMECμg组慢性阻塞性肺疾病的全球倡议阶段II(黄金),36%的人在这个阶段UMEC 62.5μg治疗组。同样,在安慰剂组38%的患者,125年UMECμg集团的36%和43%在UMEC 62.5μg组黄金阶段III。总体而言,24%的患者报告使用吸入皮质类固醇的筛选;类似的用法是观察在治疗组。77%的患者报告使用non-COPD药物筛选;最常报道的心血管类药物。
功效
肺功能
在第85天,具有统计学意义(p < 0.001)提高最小二乘意味着(LSM)改变槽FEV的基线1观察UMEC 62.5μg(127毫升,95% CI 52 - 202毫升)和125年μg(152毫升,95%可信区间76 - 229毫升)与安慰剂相比。显著改善LSM槽FEV基线的改变1所有时间点观察测量从2 - 84天62.5 UMECμg(95%可信区间102 - 145毫升)和125年μg(95%可信区间130 - 205毫升)与安慰剂比较(图2一个和在线补充表S2)。
具有统计学意义(p < 0.001)提高观察在LSM变化从基线(95% CI) 0-6-h wmFEV1第一天(125毫升(83 - 166);147(105 - 188)毫升),28天(165毫升(105 - 224);196天(135 - 256)毫升)和84(166毫升(94 - 239);191年(117 - 265)UMEC 62.5毫升)和125μg,分别与安慰剂比较(图2 b)。改进也观察到在24小时连续FEV LSM改变基线1为每一个剂量的UMEC与安慰剂比较在所有post-dose时间点测量天1和84 (p≤0.003) (图3)。显著增加LSM改变基线观察UMEC 62.5和125与安慰剂相比μg FVC测量(见补充表S3和S4和补充图S1)。大多数病人接受UMEC 62.5μgμg(59%)和125(64%)有一个发病(增加FEV≥100毫升以上的基线1)在1 h(最早的预定时间点)post-dose 1天;66%的病人接受安慰剂没有达到增加≥100毫升- h post-dose基线任何时间。
呼吸困难和救援药物的使用
UMEC 62.5和125μg治疗组表现出的LSM TDI焦得分0.7和1.0单位,分别,这是临床上有意义的改进近似1单位(17),而安慰剂组有一个LSM TDI焦得分-0.3,反映出恶化与基线相比。病人接受UMEC证明显著改善LSM TDI焦得分与安慰剂比较在所有时间点(图4)。84天,UMEC 62.5和125μg证明显著改善LSM TDI焦得分与安慰剂比较(1.0 (95% CI 0.0 - -2.0), p = 0.05 62.5μg和1.3 (95% CI 0.3 - -2.3), p < 0.05为125μg),满足最小临床重要的区别(MCID) TDI (17]。与安慰剂相比,84天,患者接受剂量的UMEC有统计上显著高于被归类为回答者的几率与临床有意义的改善TDI(≥1单位)1762.5]比nonresponder: UMECμg优势比为3.4 (95% CI 1.3 - -8.4) (p = 0.009)和125年μg优势比为3.4 (95% CI 1.4 - -8.6) (p = 0.009)。看到补充表S5的反应比例根据TDI焦得分。
rescue-treatment使用安慰剂的统计学意义的差异为62.5 UMECμg(平均-0.7每天泡芙(95% CI -1.3 - -0.1), p = 0.025),但不是125μg(平均-0.6每天泡芙(95% CI -1.2 - -0.0), p = 0.069)。rescue-free天超过12周的百分比从基线增加62.5 UMECμgμg(9.0%)和125(8.3%),但与安慰剂组下降(-4.2%)。
健康结果
84天,LSM SGRQ "基线的总分是-6.12 (UMEC 125μg), -3.14 (UMEC 62.5μg) + 4.75(安慰剂)。统计上显著的差异(p < 0.001),观察治疗剂量(62.5μg: -7.90 (95% CI -12.20 - -3.60);125μg -10.87 (95% CI -15.25 - -6.49))与安慰剂比较84(天图5)。病人接受62.5μg(或2.44,95%可信区间1.08 - -5.50;p = 0.032)或125μg(或3.20,95%可信区间1.40 - -7.34;p = 0.006)有统计上显著高于几率的SGRQ应答器(≥4单元减少)(18]与nonresponder与安慰剂相比。
药物动力学和药效学
UMEC吸收迅速,C马克斯值∼5 - 15分钟post-dose所有学习的日子。累积比率为28天,范围从1.4 - -1.9;第一天,一天84范围从1.6 - -1.8重叠的90%置信区间。没有进一步的积累发生从28天到84年剂量。评估个人的稳态C马克斯从基线和改变脉冲率在84天显示没有明显的趋势UMEC剂量,和基线的变化类似于安慰剂(图6)。
安全
治疗AEs
AEs相近的总体发生率治疗组(UMEC 62.5μg, 39%;125年UMECμg, 41%;和安慰剂,35%)。最常见的AEs(≥3%的患者)中列出表2。与毒品有关的AEs包括干燥的喉咙,呼吸困难(62.5μg),咳嗽(125μg)和言语障碍(安慰剂);没有毒品AE报告超过一个病人在任何治疗组(1%)。4名患者报告的AE被认为是相关的抗胆碱能作用:口干(一个病人在125年UMECμg),吞咽困难,视觉幻觉和发热(一个病人,安慰剂)。七个病人有心血管AE:房颤的一个AE,快速性心律失常,冠状动脉狭窄和高血压(一个病人,所有在125年UMECμg);一个AE的室上性心动过速和心室期外收缩(一个病人,无论是在UMEC 62.5μg)和房室传导阻滞的第一学位(一个病人安慰剂)。
4位病人出现严重的AEs的;没有一个被认为是与毒品有关。两个病人(UMEC 125毫克)报道严重严重的AEs强度,导致研究撤军(冠状动脉狭窄和慢性阻塞性肺病)。另外两个病人有肺癌肿瘤(一个病人UMEC 62.5μg)没有决心和非心脏胸痛(一个病人安慰剂),在强度和严重导致剂量治疗的中断和延迟。16 COPD急性加重发生(在62.5 UMECμg五个病人,4名患者在125年UMECμg和七个病人安慰剂)治疗期间。
生命体征和临床实验室
总的来说,几乎没有改变在收缩期或舒张期血压或脉搏率在治疗期间,意味着变化从基线小和类似的治疗方法。没有观察到显著的治疗相关的生命体征的变化评估UMEC组和安慰剂组。平均绝对值为所有临床化学和血液学参数类似的基线,和天28和84。没有临床意义的改变基线临床化学或血液学参数发生。
心电图结果
意思是观察到的变化在校正QT (F)(高职院校学前教育专业)小,不被认为是临床上重要的和类似的治疗组各时间点。没有一致的模式与UMEC (F)增加高职院校学前教育专业。
讨论
UMEC 62.5和125年的安慰剂对照研究μg每天一次临床和显著改善肺功能与安慰剂比较moderate-to-very-severe慢性阻塞性肺病患者在12周的治疗。改善槽FEV基线的改变1与安慰剂比较表明,改进- h wmFEV1、串行FEV1测量24 h和FVC进一步支持主要的终点。肺功能改善患者在第一天收到UMEC和改进是持续治疗期间。尽管更大比例的黄金阶段III UMEC 62.5μg组患者与其他治疗组相比,改善槽FEV一致1与安慰剂比较,指出了UMEC 62.5μg。总的来说,改善肺功能评估超过安慰剂数值μgμg UMEC 125比62.5。
观察到FEV1改善当前的研究与小UMEC研究相一致。7日交叉研究显示每天换一次剂量的槽FEV显著改进1(62.5 UMECμg, 124毫升;125μg, 183毫升;p < 0.001)和串行FEV1超过24小时与安慰剂比较(数据文件www.ClinicalTrials.gov标识符号码NCT01372410)。28天的研究也报道重大改进UMEC 125μg槽FEV每天一次1(159毫升;p < 0.001), 0-6-h wmFEV1(211毫升;p < 0.001),连环FEV1在24 h和FVC测量与安慰剂比较(8]。进一步14天交叉研究也证明显著改善槽FEV每天换一次剂量1(62.5 UMECμg, 128毫升;125μg, 147毫升;p < 0.001)和0-24-h wmFEV1(62.5 UMECμg, 143毫升;125μg, 136毫升;与安慰剂比较,p < 0.001) (7]。其他的安慰剂对照,与这些相应平行的组织研究COPD患者和健康志愿者都表现出类似的结果FEV的显著改善1参数与安慰剂比较(19)(数据文件www.ClinicalTrials.gov标识符数字NCT00732472和NCT00515502)。
从我们的研究结果类似于tiotropium的研究,另一个喇嘛用于治疗慢性阻塞性肺病。4了解潜在的长期影响函数Tiotropium(提升)研究Tiotropium 18μg每天一次证明槽FEV的改善187 - 103毫升与安慰剂比较(3]。同样,6个月(448周]和[5)相同tiotropium一旦每日剂量的安慰剂对照研究表明槽FEV的改善1107 - 120毫升。
除了肺活量的测量,治疗对健康状况和TDI的影响也是很重要的和健壮的临床结果在慢性阻塞性肺病研究[20.]。84天,两个剂量显示临床上有意义的减少呼吸困难的TDI焦分数与安慰剂比较;UMEC 125μg还演示了一个临床有意义的减少与基线相比,UMEC 62.5μg对临床有意义的减少趋势。两倍多的患者比例UMECμg 62.5或125μg取得了TDI焦得分≥1单位与安慰剂比较在84天。有趣的是,安慰剂组表现出轻微的呼吸困难的评估由TDI焦得分恶化。虽然大部分的安慰剂患者的TDI焦得分为0(没有变化)84天,平均分数可能是影响患者报告恶化,如两个病人报告9天84分。尽管在安慰剂组结果,意味着TDI得分支持UMEC组改善呼吸困难。此外,病人接受UMEC还演示了救援舒喘灵使用与安慰剂比较的减少。
改善肺功能和减少呼吸困难进一步支持的临床意义的SGRQ减少(超过MCID 4单位)在两种剂量与安慰剂比较84天;UMEC 125μg还演示了一个临床有意义的减少从基线UMEC 62.5μg对临床有意义的减少趋势。应该注意的是,患者在安慰剂组报道恶化的SGRQ得分(LSM改变基线4.75个单位),安慰剂治疗区别特别高。恶化的SGRQ分数与安慰剂治疗之前已经观察到与其他支气管扩张剂(21,22]。
UMEC 62.5和125μg耐受性良好在12周的治疗剂量之间没有显著的安全结果的差异。AEs的总体发病率在所有治疗组相似。由于潜在的心血管效应密切评估通过胆碱能封锁对心血管功能的影响。所有心血管AEs与研究药物无关,并不严重。以前的UMEC研究没有报告治疗相关的影响心血管类AEs和现在的发现证实和扩展与长期治疗的耐受性6- - - - - -8]。
退出率的安慰剂组患者高于其他12周的研究报告的支气管扩张药对慢性阻塞性肺病,尽管患者的提现率UMEC被K类似研究报道欧文和同事(23,24]。退出任何治疗组的主要原因是缺乏有效性,与COPD恶化的最常见原因。少剂量的趋势停止由于缺乏有效性和慢性阻塞性肺病急性加重指出UMEC与安慰剂相比。没有明确原因的慢性阻塞性肺病急性加重安慰剂的患者被确认。大多数患者在所有三个治疗组没有发作的历史在去年和没有提到的失衡。在其他研究(21日,25日,26日)支气管扩张剂治疗慢性阻塞性肺病的患者被允许继续使用女性在一个稳定的剂量研究的持续时间和急性恶化的患者需要住院治疗12周的研究被排除在外23,24]。此外,失衡由于ECG-defining退出标准指出:6个(9%)病人在安慰剂组,没有在UMEC 62.5μg组和5个(7%)在125年UMECμg组。没有在心电图标准模式指出在这些病人服用UMEC与安慰剂比较;大多数的这些心电图停止标准见过他们在第一天服用研究药物。
总之,吸入治疗UMEC 62.5和125μg一旦每日耐受良好,提供在肺功能显著改善,呼吸困难和健康状况在12周的治疗。本研究表明,两种剂量的UMEC提供有意义的价值作为一个每天一次慢性阻塞性肺病维持治疗。
确认
编辑支持发展纲要草案的形式与作者协商,开发一个手稿初稿与作者协商,编辑建议本文的草案,组装的表和数据,整理作者评论,周全,事实检查、引用和图形服务提供的塔拉·n·米勒博士在Gardiner-Caldwell通信(美国新泽西州,美国)和由葛兰素史克公司资助。b·威尔逊,葛兰素史克公司,提供编辑协调。
脚注
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
临床试验:这项研究是在注册www.ClinicalTrials.gov标识号NCT01387230。
支持声明:这项研究是由葛兰素史克公司(批准号AC4115408)。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2013年2月21日。
- 接受2013年5月9日。
- ©2014人队