安全的β2受体激动剂以来一直质疑他们的介绍在1950年代末。数以百计的论文已经发表在短期和长效吸入产品,和的争论仍然存在。是时候结束辩论与当前证据?
早期的争论与短效β2受体激动剂
异丙肾上腺素的强项的引入,缺乏选择性吸入短效β2受体激动剂(沙巴),与哮喘的流行有关死亡在英国,澳大利亚和美国1]。死亡是平行于增加消费趋势的萨巴和许多认为普利有心脏毒性或诱导获得性耐药(2]。事实上,大多数死亡发生在患者停止口服糖皮质激素,这是进一步与哮喘有关的死亡。
米。西尔斯和同事站在最前沿的第二场辩论在哮喘儿童的死亡3,4]。这是最初归因于非诺特罗(沙巴)[5),然后到一个不适当的管理病人,包括缺乏吸入激素(ICS)使用(6]。此外,非诺特罗被严重的哮喘病人,经常使用,调整后的基线风险的差异,并没有增加严重恶化的风险(7]。
长效β时一个新的争论2介绍了受体激动剂
由于担心萨巴安全,英国全国监测研究比较安全的哮喘病人与舒喘灵氟替卡松加沙美特罗(8]。患者787年16氟替卡松加沙美特罗16周,54人死亡,12人死于哮喘发生(0.07%)。解释研究质疑的年代耳朵和Taylor(9]。完整的15 407名患者的研究观察了1年没有发现氟替卡松加沙美特罗与哮喘有关的死亡(10]。
美国食品和药物管理局(FDA)请求确认的C由于报纸et al。(8)的研究。氟替卡松加沙美特罗多中心研究哮喘研究试验(聪明),而通常的药物治疗对哮喘有或没有氟替卡松加沙美特罗(11]。后临时26 355例,分析研究终止是因为发现在非洲美国人在招生和困难。主要结果的发生,呼吸相关死亡或危及生命的体验,是低,组间没有明显不同。有一个小但显著增加与哮喘有关的死亡(13与三个;相对危险度4.37,95%可信区间1.25 - -15.34),结合与哮喘有关的死亡或危及生命的经历(37与22;相对危险度1.71,95%可信区间1.01 - -2.89)在受试者接受氟替卡松加沙美特罗与安慰剂。不平衡主要发生在美国黑人族群。这人口管理不善而闻名12)和绝大多数的死亡发生在患者没有收到ICS (13]。
一个新的荟萃分析证实了之前的
ICS腊八安全的影响被认为是随机对照试验的荟萃分析(相关的)氟替卡松加沙美特罗(14]或formoterol [15]。
数据从66年葛兰素史克试验涉及总共20 966名参与者与哮喘进行分析(14]。与哮喘有关的住院治疗上非常低(35事件病人接受ICS氟替卡松加沙美特罗与34事件仅在那些接受ICS)。一个与哮喘有关的死亡发生在参与者接受与氟替卡松加沙美特罗ICS。24个试验显示减少的一个子集为ICS氟替卡松加沙美特罗患严重的哮喘相关的急性加重与独自ICS(风险差异-0.025,置信区间-0.036 - -0.014);p < 0.001)。
研究调查了是否哮喘、心脏或全因死亡率和发病率增加formoterol使用。分析包括所有阿斯利康随机对照的哮喘与这些相应平行的组织试验涉及formoterol 3-12-month持续时间(15]。S的研究耳朵和R-阿德纳(16)发表在这期的杂志扩展了以前的研究在2006年12月完成的结果和报告由阿斯利康(约100 000名患者随访15]。与formoterol与哮喘有关的死亡的相对危险度为1.13 (8与两个;相对危险度1.13,95%可信区间0.19 - -1.22)。然而,非致命性与哮喘有关的严重不良事件与formoterol显著降低(RR 0.63)。作者得出结论,“这大数据集表示没有与哮喘有关的死亡风险增加,因为formoterol虽然广泛的置信区间来预防不确定性。“
但是这项研究不能关闭争议
这些相关的限制,因为它们涉及选择病人仔细的跟踪,和一些试验时间短(12周)。一人死亡在氟替卡松加沙美特罗试验和八formoterol试验结果的衡量风险的能力有限。在研究的年代耳朵和R-阿德纳(16),统计问题防止命题的一个明确的结论。最后,还有陷阱的荟萃分析相关的(17]。
最近两次Cochrane荟萃分析评估氟替卡松加沙美特罗和formoterol的安全。在成人中,与安慰剂相比,增加严重不良事件的风险被发现与普通formoterol,这不是废除在病人服用ICS (18]。作者得出结论,全因严重不良事件的数据应该更充分地发表在期刊文章,而不是结合所有不良事件的严重程度或局限于这些事件,由调查员认为毒品(18]。之间的差异耳朵和R-阿德纳(16研究和C的荟萃分析机台等。(18,19尚不清楚,因为结果是不相似的。研究的结果可能不是相同的但令人惊讶的是,年代耳朵和R-阿德纳(16没有比较他们的结果与C机台等。(18,19]。
对严重不良事件的影响规律formoterol在儿童的影响大于成人18),但年龄组之间的差异不显著。没有明确的结论可能死于哮喘的风险定期联合治疗(19]。常规ICS +腊八联合治疗可能是低风险比腊八,但可能不是无风险。大型持续监测研究的结果需要进一步澄清的风险联合治疗在儿童和青少年哮喘。相对安全的formoterol相比,氟替卡松加沙美特罗尚不清楚(19]。
腊八粥的心血管安全性并没有造成任何问题20.]。然而,心电图可能不足以识别患者心血管事件的风险。
随机对照试验是评价药物的安全性不足引起罕见但严重的副作用
虽然最近讨论,相关的评估是至关重要的一个新的干预的功效但不精心设计来评估安全。病人的数量可能是太低找到罕见但严重的药物副作用和臭名昭著的商业化后撤回,因为这些罕见的事件没有充分地说明在相关的或,可能也因为缺乏耐心的分层。此外,可能会有副作用的低估一些公司投资研究(21]。
现实生活中的考验和观察性研究是必要的
布鲁塞尔声明要求需要改变哮喘管理特别是欧洲药品局指导注意哮喘应该更新:“真实世界”应该资助,研究结果用于通知指南(22]。智能研究Nelsonet al。(11)是停止部分是因为病人随机试验的难度。观察性研究也感兴趣的(23]。
美国食品和药物管理局安全问题
2010年,美国食品药品管理局的益处和风险进行了全面审查,使用腊八治疗哮喘。“机构得出结论,腊八继续的好处大于风险适当使用这些药物时,应保留代理用于治疗哮喘。然而,因为他们的严重风险,FDA建议腊八留给病人的哮喘不能充分管理与asthma-controller吸入性皮质类固醇等药物。此外,直到额外的数据可从大,随机,对照试验评估安全的腊八粥时管理ICS, FDA认为长期使用腊八应限于患者需要长期使用这些药物”(24]。
然而,常识是最重要的
与当前研究中,腊八不能取代其他药物moderate-severe哮喘病人。适当的管理和哮喘的计划是高度有效的控制哮喘(25]。相当大的减少哮喘死亡和住院治疗上一直在发达国家和发展中国家在一个适当的管理哮喘是可用的,负担得起的和可以接受的26]。这是首次在新西兰流行ICS (6),进一步证实。腊八粥的可用性增加了这些趋势。看来,大多数与哮喘有关的死亡发生在未经治疗的患者;然而,ICS必须有哮喘的腊八粥。
这是辩论关闭吗?不完全,因为一些高风险的子组(儿童、种族)可能比其他人更毒性作用和还不能被排除在外。相关的更多的足够动力研究,现实生活和观察性研究)在表型和分层患者因此要求。此外,需要研究新的分子。因此需要进一步的研究来确定是否添加腊八ICS严重哮喘的风险增加的结果。相关的由美国食品药品监督管理局2011年开始和结果预计将在2017年(27]。
脚注
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2013年11月7日。
- 接受2013年11月8日。
- ©2014人队