摘要
呼出的一氧化氮(F依诺)被认为是活动性哮喘嗜酸性支气管炎症的非侵入性标志物,并被认为反映对皮质类固醇治疗的反应。有几个影响因素F依诺,需要确定其在幼儿呼吸系统疾病中的作用。
在2004年至2008年期间,444名3岁以下反复出现下呼吸道症状的儿童被转介到三级中心作进一步调查。136例足月、无类固醇、无感染婴儿,中位年龄为16.4个月(范围4.0- - - - - -26.7个月),成功进行了测量F依诺,肺功能试验,以及剂量均甲素攻击试验。
的中位数F依诺是19.3 PPB(四分位区间12.3- - - - - -26.9 ppb)。升高的F依诺(≥27ppb,最高的四分位数)与哮喘的母体史(调整或3.2,95%Ci 1.3有关- - - - - -8.1;p=0.012),气道反应性增加(诱发剂量methacholine导致功能剩余容量≤0.30 mg时最大呼气流量下降40%)(校正OR 4.1, 95% CI 1.4- - - - - -12.7;p = 0.012)。特应性、血液嗜酸性粒细胞增多和肺功能与升高无关F依诺.
总之,母亲的哮喘史和气道反应性增加与气道反应性增高有关F依诺用于反复出现下呼吸道症状的婴儿
呼出的一氧化氮(F依诺)是一种广泛用于成人和学龄儿童活动性哮喘的无创生物标志物[1].升高F依诺已被认为是支气管粘膜嗜酸性炎症的标志,提示对皮质类固醇治疗有良好的反应[1].此外,增加的气道反应能力与升高的水平有关F依诺[2- - - - - -4].
在学龄前,儿童有可能出现哮喘升高F依诺[5].然而,它的作用F依诺在儿童早期呼吸系统疾病中尚未确定:婴儿期的喘息疾病通常与嗜酸性支气管炎症无关[6,7]但虽然气道反应性增加可能在幼儿早期呼吸道症状中发挥作用[8的关系研究F依诺婴儿气道反应性的增加是罕见的[9].此外,还有几个影响因素F依诺价值观:即。方法(10,孩子的身高[2],特应性湿疹的存在[11,12]皮肤点刺试验反应性[2,3.,7,12,13],急性呼吸系统症状[14- - - - - -16],以及接触烟草烟雾[16- - - - - -18].
本研究的目的是评估两者之间的关系F依诺增加气道反应性,并澄清是否有任何关联F依诺下呼吸道症状复发婴儿呼吸系统发病率的人体测量学和危险因素暴露这项研究的初步发现部分是在2011年的欧洲呼吸学会年会上提出的[188bet官网地址19].
方法
研究对象
2004年8月18日至2008年11月26日之间,共有444岁的儿童在赫尔辛基大学中央医院(芬兰赫尔辛基,芬兰)中提到了艾尔辛基大学的患者进行调查(包括喘息,干燥或生产咳嗽,和/或呼吸急促)。这些儿童,187年成功完成(在相应的顺序中)测量F依诺采用全身容积描记术和快速胸压法进行肺功能检测,采用甲胆碱剂量激发试验。其余257例的数据被排除在外,因为缺少(n=220)或技术上不能接受(n=37)的测量F依诺、肺功能和/或气道反应性。此外,排除了足月前(胎龄<36周)婴儿、服用皮质类固醇药物的婴儿(试验前1个月内)和有任何急性呼吸道感染症状的婴儿(试验前2周内),留下136名儿童进行最终分析。在基线特征的任何方面,被排除的儿童与被包括的婴儿没有差异。然而,被排除在外的儿童在通过快速胸部按压技术测量的基线肺功能方面更经常出现异常结果(p=0.021)。尽管如此,在这方面没有差异F依诺纳入和排除儿童之间的水平(p=0.161)。
所有测试都是作为婴儿哮喘干预研究招募阶段的一部分进行的,在得到父母的知情同意后进行测试。此外,父母被要求获得进一步的书面同意,允许使用F依诺肺功能和甲基胆碱激发试验结果、皮肤点刺试验(SPT)结果以及用于研究的相关临床数据。干预研究,包括测量:F依诺在招募阶段,基线肺功能测试和methacholine挑战测试的表现得到了当地伦理委员会的批准。
在医院访问期间,通过面试父母采用审查儿童的医疗记录,用标准化形式收集临床资料,并通过审查儿童的病历。收集少量血液,循环血容量的血液体积的少量血液,以分析外周血嗜酸性粒细胞计数。
测量F依诺
F依诺采用改进的在线单呼吸测量方法进行评估[20.]. 在镇静期间,婴儿通过覆盖鼻子和嘴的口罩以及附在口罩上的气腹自动呼吸室内空气。采用快速胸腹按压技术,从吸气末开始用力呼气。将呼出的空气导入化学发光分析仪(NIOX®;Aerocrine,索尔纳,瑞典)通过一个气阀的快门机构和一个三通阀,以及一个限制呼气流量为50 mL·s的动态电阻−1.通过使用一个三通阀,在面罩和快门系统之间的呼出空气取样,直接靠近面罩。有效死区主要是掩膜(10 mL)。F依诺通过使用NO谱的平台期从呼气末样本中测量。重复呼气以获得三种可重复性F依诺测量(变异<10%,最大5ppb)。记录这些测量的平均值以及环境NO(没有amb)在测试期间。只有没有测量没有amb分析中包括≤5ppb(83%的测量)。
肺功能测试和甲胆碱剂量测定
肺功能检查和甲胆碱剂量激发均按我院使用的方案进行[8].所有婴儿在没有急性呼吸道感染症状时进行研究,在肺功能和激发试验前暂停使用β2激动剂12小时。简单地说,在肺功能测试中,镇静婴儿仰卧,头部支撑在中线上,颈部略微伸直,以减少气道或声门阻塞。所有测量和计算均使用商业儿科肺功能设备(MasterScreen™BabyBody;Erich Jaeger GmbH, Würtzburg,德国)。采用全身容积描记法测定功能剩余容量(FRC)。最大部分呼气流量(PEFV)采用快速胸压技术(即。(潮汐挤压)通过在呼气开始时胸腹夹克衫的快速膨胀。在婴儿的鼻子和嘴部用一个附在口罩上的气压计测量流量。压缩压力逐渐增加,直到在FRC时强迫呼气流量没有进一步增加(V'马克斯,FRC)和平均数V'马克斯,FRC记录了在该压缩压力下获得的三个技术上可接受的PEFV曲线。基线肺功能结果用z分数表示,这相当于测量值偏离身高和性别校正参考值的标准差数。
对于甲胆碱剂量学挑战,一个校准的雾化仪(Salter Labs 8900, Arvin, CA, USA)与一个自动吸入同步剂量计(Spira Electro II;Spira呼吸护理中心有限公司,赫尔辛基,芬兰)。剂量计设定为吸入20ml后触发,然后在每次呼吸25ml空气中雾化剂量为50 μg的氯甲胆碱。通过计算雾化methacholine的呼吸次数,采用四步非累积剂量步骤(0.1、0.3、0.9和1.8 mg)的快速剂量方案V'马克斯,FRC每次注射后都要记录。在每个阶段,施加的压缩压力与基线最高流量时相同。刺激剂量的乙酰胆碱会使血压下降40%V'马克斯,FRC(PD40V'马克斯,FRC)根据剂量-反应曲线确定。在达到最大剂量和PD的情况下40V'马克斯,FRC不能从剂量-反应曲线中确定,为统计目的,PD40V'马克斯,FRC被定义为甲素的两倍甲素3.60mg。
在肺功能测量和挑战试验期间,用脉搏血氧计连续监测挑战试验,氧饱和度和心率。在挑战试验后,儿童接受吸入的沙丁胺醇(0.6mg; ventoline Evohaler 0.1 mg / mg)通过Nebunette(阿斯利康液体生产公司,瑞典隆德)和V'马克斯,FRC吸入沙丁胺醇15min后重复。
皮测试
对常见食物和/或吸入性过敏原过敏,包括:蛋清、牛奶、小麦、大豆、鳕鱼、虾、花生、桦树花粉、timothy草花粉、狗皮屑、猫皮屑和屋尘螨皮肤病蕨类植物,通过spt测试。SPT阳性定义为直径≥3mm的风团对至少一种被测过敏原[21].生理盐水作为阴性对照。
定义
食物过敏被定义为确诊为阳性食物挑战。特应性湿疹的定义是由儿科医生或皮肤科医生作出的当前诊断。特应性被定义为存在特应性湿疹和/或SPT阳性。父母的哮喘或过敏史被定义为医生诊断的哮喘或过敏,在任何一方的父母。母亲的哮喘或过敏史被定义为医生诊断的哮喘或过敏,分别在孩子的母亲。血嗜酸性粒细胞增多症定义为嗜酸性粒细胞占白细胞总数≥4% [22].
被认为异常的肺功能参数的FRC z评分≥2 [8),而V'马克斯,FRCZ-score≤-2 [8].F依诺≥27 ppb,即。最高的四分之一,被认为是偏高的。PD.40V'马克斯,FRC≤0.30 mg被认为是对乙酰甲胆碱、PD的气道反应性增加40V'马克斯,FRC0.31–0.90 mg作为对乙酰甲胆碱和PD的中间反应性40V'马克斯,FRC≥0.91 mg表示对甲胆碱无或轻微反应。
统计数据
为了评估组间的统计学差异,采用χ 2检验或Fisher’s exact检验(如果任何细胞的期望频率<5)分析分类数据,采用Kruskal-Wallis检验或Mann-Whitney u检验分析连续数据。连续变量之间的相关性采用Spearman秩相关检验。采用Logistic回归分析计算调整后的优势比和相关的95%置信区间,在多变量设置如下:一个二分类变量表明升高F依诺作为因变量、解释变量(单变量分析中p<0.05)或混杂变量(根据临床重要性选择)被纳入分析。即。异位性和身高)作为协变量。所有协变量同时加入到多元模型中。所有分析均采用双尾检验。p-值<0.05认为有统计学意义。数据使用IBM spss19.0 for Windows进行分析。
结果
研究儿童的中位年龄(范围)为16.4个月(4.0-26.7个月),中位身高(范围)为80.7 cm (62.0-94.2 cm)。这些孩子都没有严重的先天性心脏或其他畸形。
下呼吸道症状复发的中位(范围)持续时间为7个月(2-26个月),咳嗽是最常见(72%)的主要呼吸道症状。然而,多达105名(77%)的儿童至少经历过一次经医生证实的喘息。107名(79%)儿童有哮喘或过敏史;在大多数(60%)中,这是由于母亲有哮喘或过敏史。57例(42%)患儿有特应性湿疹、食物过敏和/或SPT阳性。31例(23%)儿童存在嗜酸性粒细胞增多症。
中位数F依诺为19.3 ppb (IQR 12.3-26.9 ppb)。FRC z评分中位数(范围)为0.7(-2.2-4.8),中位数(范围)V'马克斯,FRCz分数-0.8(-3.8 - -1.5)。27例(20%)认为FRC异常V'马克斯,FRC在23名(17%)儿童中。平均变异系数F依诺,frc和V'马克斯,FRC分别为7%、3%和4%。在乙酰胆碱刺激下,中位数发生变化V'马克斯,FRC氧饱和度分别为-53%和-3%。43名(32%)儿童对methacholine的气道反应性增加(即。PD.40V'马克斯,FRC≤0.30 mg)。
当两者的关系F依诺对基线参数进行了评估,我们发现与年龄(r年代=0.114, p=0.188),身高(r年代=0.148, p=0.087),或外周血嗜酸性粒细胞百分比(r年代= -0.052,p = 0.583)(无花果。1),且两者之间无关联F依诺(即。F依诺≥27 ppb)和血液嗜酸性粒细胞增多(即。外周血嗜酸性粒细胞≥4%)(p=0.140)。当两者之间的联系F依诺对基线特征进行了评估,升高与F依诺并且发现一位母亲有哮喘病史(表1).然而,在血压升高之间并没有其他显著的统计学关联F依诺以及任何其他单变量分析的基线特征。
当肺功能和乙酰胆碱激发数据进行评估时F依诺,我们发现两者之间没有相关性F依诺和frc(r年代= -0.121, p=0.163),或介于F依诺和V'马克斯,FRC(r)年代= -0.083, p = 0.339)。当作为一个连续变量分析时,F依诺与气道对甲胆碱的反应性无关(无花果。2).然而,升高与F依诺以及增加气道反应性(无花果。3.).
最后,通过进行多变量logistic回归分析,我们能够表明调整临床最重要的混杂因素,即。遗传性和身高,没有改变在单变量分析中获得的显著结果。研究发现,母亲哮喘史和气道反应性增加与哮喘升高独立相关F依诺(表2).
讨论
在婴儿反复出现下呼吸道症状时,升高F依诺与母亲哮喘史和气道对甲胆碱反应性增加有关。相反,在血压升高之间没有发现关联F依诺和年龄,身高,性别,特应性表现,血嗜酸性粒细胞,哮喘患者历史,肠胃过敏,肠胃肠症状,医师证实喘息,环境暴露或肺功能。
在早期的研究中,增加的气道反应性和F依诺在学生中一直备受争议。至于网上F依诺测量,有报道,航空响应能力与空气道之间没有相关性F依诺值(23,24],以及有关F依诺并增加气道对甲素的反应性[3.),组胺(2和氯化乙酰胆碱[4]. 关于婴儿的研究很少:在一项关于婴儿与婴儿关系的研究中F依诺与湿疹患儿气道反应性有相关性F依诺并增加气道对甲素的反应性[9].
在学龄前,F依诺在我们早期的研究中,似乎优于基线呼吸功能和支气管扩张剂反应性,以识别儿童可能的哮喘[5].在喘息的婴儿中,抗炎疗法已经被证明可以降低F依诺[25- - - - - -27].是否F依诺在有症状的婴儿中扮演任何预测儿童哮喘的角色尚不清楚。在最近发表的研究中F依诺复发性喘息婴儿肺功能的预测下降[28],以及健康新生儿未来喘息的风险[29]和喘息的婴儿[28,尽管两者之间没有发现相关性F依诺以及基线时的肺功能测量[28,29].根据最近的研究结果,我们没有发现基线肺功能与F依诺的水平。然而,气道对乙酰胆碱的反应性增加与血压升高之间存在关联F依诺对于反复出现下呼吸道症状的婴儿,无论特应性和身高如何。
众所周知,父母的哮喘是后代患哮喘的一个危险因素[22,在哮喘和特应性母亲长期母乳喂养的儿童中发现肺功能下降[30.].此外,据报道,母亲的哮喘或特应性病史可以改变F依诺某些特定年龄组婴儿的水平[9,17],这与我们在升高之间的关联中的发现一致F依诺母亲有哮喘病史据推测,哮喘和/或特应性母亲的乳汁在免疫活性物质方面可能与非哮喘和/或非特应性母亲的乳汁不同,并影响结果[30.].然而,仍然阐明了与产妇哮喘相关的增加风险的详细机制。
在成人和学生中F依诺已被提出作为嗜酸性气道炎症的替代标志物[1],并且有报道称升高与F依诺学校儿童的血液或痰嗜酸性粒细胞症[2,3.,13,31].根据我们之前的发现,嗜酸性气道炎症很少在婴儿时期出现[6,7]. 然而,在婴儿期,呼吸道和肺处于生长过程中,除其他因素外,NO在成熟的肺中具有各种功能[32].在年龄较大的受试者中,诱导性NO合酶(NOS)表达的变化被认为可以解释呼出NO的变异性,而在婴儿期,结构性NO合酶可能也有助于呼出NO浓度[32].在最近一篇关于健康婴儿呼出NO的标准数据的文章中[33],确定正常呼出NO的上限为26.1 ppb。有鉴于此,,F依诺在本研究中,≥27 PPB水平被认为在有症状的婴儿中升高。然而,我们没有发现升高与F依诺血液嗜酸性粒细胞增多,我们认为在反复出现下呼吸道症状的婴儿中F依诺可能反映的是其他病因,而不是嗜酸性气道炎症。在哮喘患者中某些病毒如。鼻病毒,已被发现通过激活气道中的诱导性NOS来增加呼出NO的产生,并同时诱导气道高反应性[34].目前缺乏关于特定病毒感染的关系的研究F依诺在婴儿中的水平。然而,据推测,婴儿期反复出现的下呼吸道症状、气道反应性增加的发展和儿童后期气道炎症之间可能存在因果关系[35].
的临床有用性F依诺在婴儿和年龄较大的孩子中受到了一些特征的阻碍,这已经指出了影响F依诺价值观:即。使用的方法[10,高度2],存在特应性湿疹[11,12],皮肤测试反应性[2,3.,7,12,13],急性呼吸系统症状[14- - - - - -16],以及接触烟草烟雾[16- - - - - -18].在本研究中,使用的方法为F依诺通过标准化受试者间潮流变化,测量模拟了在年龄较大的儿童和成人中使用的单呼吸在线方法。然而,这一结果并不能与提高胸腹压技术的结果直接比较[10],因为测量时的肺容积不同。这个F依诺水平也可能被混淆没有amb[36],为了避免这种影响,测量值为amb>5 PPB从分析中排除。消除急性呼吸道感染的影响F依诺值,我们在最终分析中排除了过去2周内出现急性呼吸道疾病症状的受试者。由于避免对临床明显支气管梗阻的儿童进行甲胆碱激发试验,排除的儿童在快速胸压技术测量的基线肺功能中更容易出现异常结果。然而,在F依诺被纳入和被排除儿童之间的水平。
由于该研究中的儿童代表了由于经常性症状被称为大学医院诊所的儿童人口,因此没有基于某些呼吸道症状或症状严重程度的选择,使研究人群是异构的。但是,我们的目标不是比较F依诺在代表不同临床实体的儿童中,但要评估与之间的联系F依诺以及有症状婴儿的气道反应性,这样的研究设计并不需要基于症状的选择。由于研究对象是根据反复出现的下呼吸道症状选择的,如果将研究对象与未选择的健康儿童进行比较,结果可能会有所不同。出于伦理原因,我们不可能招募健康儿童进行如此广泛的需要镇静的调查,因此我们需要在研究组内进行所有分析。
总之,在患有复发性低呼吸道症状的婴儿中,升高F依诺值与气道反应性增加和母亲哮喘史有关。这些发现可能对临床实践有影响,当治疗措施考虑婴儿复发下呼吸道症状。在未来的研究中,对有症状的婴儿进行评估F依诺作为儿童期哮喘的一个预测因素将会澄清是否F依诺将适合作为监测早期儿童喘息性疾病的生物标志物。
致谢
我们要感谢注册护士T。里托和H。Punkari(赫尔辛基大学中心医院变态反应科,赫尔辛基,芬兰),他们的技能和照顾婴儿和他们的父母。Spira呼吸护理中心有限公司(芬兰赫尔辛基)的工作人员在开发用于乙酰甲胆碱挑战的吸入同步剂量学设备方面提供了帮助,对此表示感谢。
脚注
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支持声明
这项研究得到了赫尔辛基大学中央医院研究基金、西格丽德·尤斯利乌斯基金会和芬兰过敏研究基金会的支持。
感兴趣的语句
- 收到2011年2月3日。
- 接受2012年5月31日。
- ©2013人队