抽象
肺癌筛查试验提供了一个机会,通过使用计算机断层摄影(CT)肺密度作为替代参数来研究肺气肿的自然历史。
在丹麦肺癌筛查试验中,共有2052名参与者。在查房时,记录吸烟习惯并进行肺活量测定。测量CT肺密度为容积调整的第15百分位密度(PD15)。采用混合效应模型,以吸烟前30包岁以下且入口无气流阻塞(AFO)的男性作为参照组。
在研究开始时,893(44%)的参与者有AFO。对于参照组,PD15是72.6克·L-1年下降-0.33 g·L-1。女性性别和当前吸烟基线增加PD15,17.3克·L-1(P <0.001)和10g·L-1(P <0.001),分别;两者增加了PD15逐年下降(女:-0.3摹·L-1;目前吸烟:-0.4 g·L-1)。AFO的存在和严重程度是低的PD15在基线一个强有力的预测(全球慢性阻塞性肺疾病(GOLD)I:-1.4克·L-1;GOLD II:-6.3克·L-1;GOLD III:-17克·L-1)和在PD15(GOLD我增加逐年下降:-0.2克·L-1;GOLD II:-0.5克·L-1;GOLD III:-0.5克·L-1)。
女性性,活性吸烟和AFO的存在下与在肺密度加速下滑相关联。
死亡率和慢性阻塞性肺疾病(COPD)发病率正在世界范围内增加。慢性阻塞性肺病,其中烟草烟雾是最大的单一风险因素,占每年约400,000人死亡在工业化国家[1]。在COPD中,由于肺气肿的肺组织的损失是一种主要成分。通过计算机断层扫描(CT)肺密度的测量是肺气肿的替代标志物和既反映了疾病的严重程度[2-4]和生理损害[五-6]。通过CT肺密度吸烟影响的横断面研究报告结果不一致,有些研究人员发现肺密度没有吸烟习惯的影响[7],而其他报告降低肺密度随包-年[8-9]。这并不奇怪,因为吸烟对肺密度有相反的影响。一方面,吸烟会引发炎症[10]为增加肺密度[11],以及在另一方面,吸肺气肿结果和在吸烟者的相当少数降低肺密度。
有一个从纵向研究,戒烟暂停或减缓肺气肿的进展没有证据。在最近的研究中,我们已经表明,戒烟与肺密度的降低有关[11-12]。尽管如此,在吸烟的负担,持续吸烟和吸烟数量肺密度变化的影响主要是未知的。在这方面,肺癌筛查试验与肺部CT每年提供了一个独特的机会来研究各种因素对肺密度,包括吸烟习惯和存在和气流阻塞的严重程度的影响(AFO)。在丹麦,我们进行了肺癌筛查试验[13],其中4,104参与者的一半被随机分配到肺部的2005年和2009年这些以及类似的数据之间的5年从目前肺癌筛查试验的CT每年提供宝贵的洞察病理生理学和慢性阻塞性肺病的自然历史。
肺气肿的定量CT文献是广泛的,包括由于在重复扫描通过肺体积变化所施加的挑战的截面描述性研究的主要。在肺容积的变化是肺气肿的由CT导致重现性差的测定中最重要的混杂因素。为了克服这个障碍,我们已应用统计建模来标准化肺密度到肺容积都从相同的扫描得到的,并且以这种方式减少测量变化[14]。使用这种方法,我们发现肺气肿有明显的进展[15]与优于肺功能措施[明确的时间趋势16]。在目前的研究中,我们使用来自丹麦肺癌筛查试验(DLCST)数据和应用统计模型来调整扫描之间肺容积的变化来研究年龄,性别,吸烟习惯的影响,AFO对的存在和程度下降在CT肺密度。
材料与方法
研究人群
研究人群代表了在DLCST中随机进行年度低剂量CT扫描的参与者[13,这是一项为期5年的试验,研究筛查对肺癌死亡率的影响。个人自愿参加试验是为了回应当地免费报纸上的广告。从2004年10月到2006年3月,4104名参与者被纳入并随机分为年度低剂量CT组和对照组,他们没有接受CT筛查。DLCST的参与者是年龄在50-70岁之间的男性和女性,他们没有肺癌相关的症状。其他入选标准包括:至少20包吸烟史;当前或烟民;戒烟者必须在50岁或不到10岁之前戒烟;用力呼气容量1 s (FEV)1)的预测的基线正常至少30%;并提供书面知情同意。排除标准为:体重>130公斤;先前治疗肺癌,乳腺癌,恶性黑色素瘤或hypernephroma;在过去的5年之内的任何其他恶性肿瘤;在过去2年中,结核;或者什么大病,将缩短预期寿命<10岁。另外,从谁在研究过程中改变了他们的吸烟习惯的个人测量被排除吸烟习惯的改变之日起当前的分析。
在筛选组,2052的电流或戒烟50-70岁年龄是为5年(2005-2009)与低剂量CT每年筛选。在每年的几轮筛选,吸烟习惯,记录,呼出气中的一氧化碳含量进行测定,并进行肺功能检查。
该DLCST由政府补助资金,并批准了区域伦理委员会。根措夫特医院在丹麦哥本哈根:该试验在一个机构来执行。该DLCST的研究设计和研究人群的详细描述,已经出版[13]。
成像
所有CT扫描上具有16个检测器行(;飞利浦医疗系统,荷兰埃因霍温飞利浦的Mx 8000)相同的多探测器的CT扫描仪来执行。扫描,在仰卧位在充满灵感与尾头方向包括整个肺进行。与会者通过录音指示当扫描完成正常呼吸了深吸一口气,扫描(10-12 S)期间,屏住呼吸,然后。低剂量技术应用于(120千伏和40毫安秒)用下面的采集参数:视40厘米场;准直16×0.75毫米;旋转时间为0.5秒;和俯仰1.5。图像使用一个软的重建算法具有3 mm切片厚度重建(内核A)。扫描仪通常维持,质量控制和日常校准的空气,并在根据制造商的建议定期对水。
图像分析
所有的CT扫描是由图像组在哥本哈根(丹麦哥本哈根)大学计算机科学的部门使用内部开发的软件,旨在段肺和计算各种参数的光密度[分析17]。肺分割算法通过检测顶片气管开始。一个特殊的区域生长算法段气管下降到主隆突。此区域不计算在内。随后,将肺从分割主支气管使用竞争区域生长算法和-400 HU的肺癌和肺外组织之间的界面的阈值开始。整个分析是完全自动化的。
在先前的文章[11],分割过程的有效性是由两个独立的医生检查的200次CT扫描的样品的分割评估。观察者检查右侧和左侧的肺是否被正确地分段并且从周围结构例如食道或肠空气是否被错误地包括在内。在分割的4%遇到和均轻微的,对应于CT体积<1毫升,除了其中40毫升肠空气被列入肺分割一种情况下的问题。在左,右肺的分离没有错误的审查扫描遇到。
从所分割的区域中,总肺容积(TLV)计算。产生的体素的密度(直方图)的频率分布,从该第15百分位密度(PD15)萃取如克密度·L-1在该体素的15%具有较低的密度。密度值转化为克·L-1通过在HU加入1,000至密度值(例如-920 HU的PD15值等于80克·L-1)。
在本文中,肺密度以容量调整后的PD15表示。肺容积的变化对肺密度有实质性的影响,从完全吸气到完全呼气,肺密度增加一倍以上;因此,我们使用一种所谓的“海绵模型”,通过生理建模来调整PD15在扫描之间的灵感水平变化[18]。从理论的角度来看,肺部可以被认为是海绵状结构,其中,在肺容积成比例下降会产生在密度同样比例增加,如压缩将是大量保留。其结果是,PD15和TLV的乘积是恒定的并且独立的灵感水平的,因此,我们可以通过TLV乘以PD15和除以预测TLC [调整PD15到预测总肺活量(TLC)14]。
肺功能检查
肺功能测定是根据使用电子肺活量计(; Vitalograph,白金汉宫,英国Spirotrac IV)由欧洲呼吸学会建议,所有参与者每年进行一次。188bet官网地址结果以绝对值表示,并根据欧洲参考方程[按预测正常值的百分之19]。
统计数据
采用随机截距和随机线性效应(随时间推移的斜率)的线性混合效应模型,分析了年龄、性别、吸烟和AFO对PD15的影响。吸烟的男性,没有AFO和20-30包岁进入筛选研究,被选为参考组。假设随着时间的推移,PD15呈线性下降,并使用60岁对应的时间点进行横断面比较。此外,年龄(时间变量)与性别、吸烟和AFO之间的相互作用被纳入模型中,作为这些变量对PD15随时间变化的影响的指示(即斜率in)图。1)。由于年龄和其他协变量之间的相互作用表明斜坡的影响,有趣的是从临床的角度来看,我们决定在我们的模型中这些相互作用,即使他们没有统计学显著。各种协变量之间的几个其他交互进行了测试为好,但它们都没有达到统计学意义,而他们并没有包含在最终的模型。
![图1-](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/40/5/1142/F1.medium.gif)
各种因素对肺密度由计算机断层摄影的影响。一个)性别,b)中累积的先前吸烟(包-年)中,c)当前吸烟状况和d)存在下与气流阻塞的程度(AFO)。实线表示前者吸烟男性的参照组没有AFO并在入门的学习20-30包 - 年。aPD15:调整第15百分位密度;GOLD:慢性阻塞性肺疾病全球倡议。
我们使用随机系数模型与线性时间/年龄效应,使截距和斜率的受试者之间变化。它采用的形式为YIJ=α我+β我tIJ+ EIJ其中α我和β我是个人截距和斜率与受试者I,T相关联的IJ受试者i在第j次CT扫描时的年龄是多少,Y是多少IJ此时相应的CT肺密度(PD15)。电子IJ与Ÿ相关独立的随机误差IJ和通常与平均0分布式协变量上的截距和斜率的影响进行建模通过α我=α+δ11×X1I+δ12×X2I+ ... +δ1K×Xき+一我和β我=β+δ21×X1I+δ22×X2I+ ... +δ2K×Xき+ b我其中,α和β是固定的人口效应(截距和斜率),X米是将m = 1,...,感兴趣ķ协变量,δ1米和δ2米是将m = 1,...,与协变量相关联的k个系数,并且我和b我对于受试者i中的随机截距和斜率。随机效果我和b我对于相同的对象可以是相关的,但是假定它们中的每一个独立地服从均值为0跨越受试者分布。
结果
患者特征
所述DLCST的研究群体的特征进行了综合别处描述[13]。参与者DLCST的筛查组的人数为2052。其中,10名参与者被排除在目前的分析,因为他们随机分组后,但经历了CT扫描前退出。包括在2042名参与者的基线特性示于表格1。有1142(56%)男性筛查小组。平均±SD年龄为57.9±4.8岁,和男性平均0.9岁比女性(P <0.001)更旧。所有与会者都大电流1549(76%)或戒烟者493(24%)与36.4±13.4包-年与男性的平均吸烟史平均具有6包-年吸烟超过女性(P <0.001)。对于目前的吸烟,在进入审判中位数烟草消费量为每天(1-65范围)20支香烟,雄虫稍微吸烟比女性。在整个5年期筛选期1134(56%)的参与者仍然主动吸烟者,424(21%)仍然是戒烟和484(24%)改变了重新启动他们的吸烟习惯(403(20%)和81(4%)停止)。在基线,AFO定义为FEV1892名(44%)参与者的肺活量小于0.7,其中574名(64%)为全球慢性阻塞性肺病(GOLD) I期患者;291人(33%)处于黄金第二阶段;和27(3%)在黄金第三阶段。只有一名参与者没有有效的肺活量测定数据。没有人参与黄金期的研究,因为他们被排除在研究之外,因为如果屏幕检测到肺癌,他们就不能进行手术。
年龄和性别上的CT肺密度的影响
总共8063次CT扫描过程中获得和分析。整个纸,所有后续的比较,以在统计部分中提到的参考组制成。PD15±SE参照组中为72.6±0.8克·L-1在年龄60岁与-0.33±0.09克·L逐年下降-1(P <0.001)。女性性是预测较高的PD15的在年龄60岁(17.3±0.6克·L-1, p<0.001),并与每年肺密度损失增加(-0.3±0.1 g·L)有关-1(P <0.001)(表2和图。1A)。在年龄性别差异使用原始数据PD15从类似的混合效应模型60年而不音量调整为12.7±0.8克·L-1(P <0.001),表明性别差异不是由音量调节引入的。
吸烟对CT肺密度的影响
吸烟有在年龄60岁,并在肺密度逐年下降对肺密度的显著影响。吸烟是通过在模型中的两个变量,累积的先前吸烟(包 - 年)和目前的吸烟状况表示。包 - 年数是高PD15在年龄60岁一个强有力的预测。20-30包-年相比,30-40组,年个人必须增加PD15±SE的2.5±0.7 G·L电平-1(p < 0.001);这在>40包岁的个体中更高,为5.5±0.8 g·L-1(P <0.001)(表2)。包装年限与年龄之间没有显著的交互作用,因此包装年限的多少并不能预测PD15 (表2和图。1B)。
在当前吸烟者中,每天吸烟的数量是一个强有力的预测因素,与参考组的前吸烟者相比,PD15更高,并且是PD15±SE8.98±0.73克·L-1(P <0.001)在这些每天吸烟1-10香烟更高;10.33±0.71克·L-1(P <0.001)在这些每天吸烟11-20香烟更高;和12.63±0.73克·L-1(P <0.001)在这些吸烟更高>每天20支香烟(表2)。
在研究期间持续吸烟也是PD15年加速下降的一个强有力的预测因素。与之前吸烟的男性对照组相比,每天吸烟1-10支的受试者的PD15±有所下降SE的-0.28±0.09克·L-1(p < 0.01);那些每天吸11-20支香烟的人额外下降了-0.48±0.08 g·L-1(p < 0.001);和那些吸烟> 20支香烟每天具有-0.42±0.09克·L的附加下降-1(P <0.001)(表2和图。1C)。
AFO对CT肺密度的影响
根据GOLD阶段AFO的严重程度较低的PD15在年龄60岁一个强有力的预测:GOLD阶段PD15±SE-1.42±0.70克·L-1(P = 0.042);GOLD阶段II -6.30±0.92克·L-1(p < 0.001);和GOLD阶段III -16.99±2.73克·L-1(P <0.001)(表2)。同样,基线时气道阻塞的严重程度是预测PD15下降幅度的重要指标:I期(-0.21±0.08 g·L)-1(P = 0.01);GOLD阶段II -0.48±0.11克·L-1(p < 0.001);和GOLD阶段III -0.50±0.30克·L-1(P = 0.10)(表2和图。1D)。有包 - 年和AFO的严重程度(GOLD分期)之间没有显著的相互作用。
讨论
DLCST对这一大群人的分析表明,年龄、性别、吸烟习惯和AFO的存在对肺密度有显著影响。此外,AFO的存在与每年最大的肺密度损失有关。此外,在整个试验过程中,女性的性别和每天吸烟的数量与每年增加的肺密度损失有关。考虑到试验的设计,我们没有关于健康的不吸烟者的肺密度变化的数据;因此,参照组包括无AFO的戒烟者。参考组中高度显著的时间趋势可能表明与年龄相关的肺密度下降,这一发现得到了较早的横断面病理和放射学研究的支持[20,21]。
根据从2042名参与者8,063 CT扫描,我们已经构建描述的不同因素,包括对肺密度吸烟习惯影响的统计模型。该模型的鲁棒性通过为解释变量高度显著系数(最P <0.001)表示,并且该模型也相当全面的包括所有显著相互作用项。吸烟是通过在模型中的两个变量,即累积的先前吸烟(包 - 年)和目前的吸烟状况(每天0香烟为代表,即戒烟者,每天1-10香烟,每天11-20香烟和>每天20支),和这两个变量在年龄60岁强烈相关肺密度。另外三个协变量包含在模型中:年龄,性别和黄金阶段。该模型的临床解释在一定程度上的事实简化,仅涉及年龄交互项分别为可以在不同的斜坡可以看出在统计学上显著图1。该模型各变量的可能的临床解释我们接下来讨论。
女性肺癌密度较男性高显著,并有随着年龄(一个显著的互动是肺组织的年平均损失为女性比男性更高表2和图。1A)。在COPD患者,许多研究男性更报道严重肺气肿[22-24]和女性肺气肿更快速进展[9,25]。人们普遍认为,生理上的差异使女性吸烟的比男性的害处[更加敏感26]。在最近的一项研究中,Sverzillati等。[25]报道了肺气肿的某些形态学差异,提示性征相关的表型特征是肺气肿在肺核心的病变较小,不明显。为了排除PD15中与性别相关的差异是由音量调整引入的人为因素的可能性,我们对原始的PD15数据进行了重复分析。相差13g·L-1,这的确反映了男性和女性可能是由于降低女性肺容积差别很大。独立的吸烟的负担,COPD的存在,女性在PD15比男性一显著跌幅较大;但是,这种差异似乎并没有影响预后女COPD有更好的生存率高于男性[27]。
虽然对肺密度性的影响似乎是直接的,吸烟的影响更为复杂一点。似乎有两种病理的影响,炎症之一,并导致增加肺密度一定程度的瘢痕(纤维化),并在个人肺气肿之一,肺功能降低密度的大量的少数民族。对于以前的吸烟量(即PACK-岁)的模型显示在肺密度成比例增加(图。1B)。每包-YR增加的适度(0.2-0.3克·L-1),但高度显著(p<0.001),与年龄等其他解释变量无显著交互作用。这种肺密度的增加可能是反直觉的,因为吸烟会导致肺气肿,这意味着肺组织的损失。稍后将详细讨论,在我们的模型中,60岁时的低肺密度仅在存在阻塞性肺病(金分期)时才被观察到,而这与之前的烟包无关(即包装年限与金分期的交互作用不显著。没有AFO的人在被纳入之前已经戒烟,他们每吸一包烟,肺密度就会增加。我们的研究的局限性是,我们没有纳入<20包装年的受试者,因此,我们没有关于这些人的肺密度的信息。然而,根据在我们的研究人群中观察到的包装年和肺密度之间的相当线性关系,我们很容易假设这种关系持续低于20包装年,这表明从未吸烟者的肺密度低于未患慢性阻塞性肺病的已戒烟者。其他研究人员发现,目前的肺气肿进展的风险比戒烟者高;但尽管如此,与我们的研究结果一致的是,他们并没有报告说间隔年对肺气肿进展有显著影响[28]。
这个有趣的发现的一个可能的解释是,吸烟引起的炎症和纤维化对肺组织的损害。有明确的证据表明,吸烟会引起肺部的炎症反应,甚至在年轻吸烟者身上也很明显[29]。炎症与相关联的或随后在一定程度上微观纤维化。一个uerbach等。[三十在超过1800尸检肺的微观研究报告指出,纤维化程度随吸烟量的增加。最近,研究人员已经证明吸烟者间质纤维化病理和影像学证据,甚至在没有间质性肺疾病的临床证据[31,32]。用于与无论COPD的存在的包-岁的数量这种比例增加在肺密度另一个可能的解释是在吸烟者肺不可逆自身永久炎症变化。
目前吸烟的年龄60岁提高肺密度,并在同一时间随着年龄的互动表明肺密度的加剧每年损失(图。1C)。这一发现由B支持ellomi等。[28,世卫组织发现,肺气肿的比例在2年期间明显高于戒烟者。三种吸烟类型(每天1-10支香烟、每天11-20支香烟和每天>20支香烟)的系数表明,每天吸烟的香烟数量与60岁时的肺密度和每年的肺密度损失之间存在相当明显的剂量-反应关系。吸烟的这些相反的影响并不奇怪,可能是由于吸烟引起的炎症,在短期和长期的肺组织重塑和损失中,血浆和炎症细胞从循环中进入肺间质,运动增加。吸烟对肺密度的相反影响也可以解释以前的横断面研究结果不一致的原因[7-9]。为了避免大的个体间差异,参与者谁改变了他们的吸烟习惯的CT-测量被排除更改的日期。这可能引入了选择偏倚,如果与肺密度急剧下降的人更容易戒烟。
有趣的是,只有不到一半的参与者(44%)有AFO。气道阻塞的存在(金1-3期)是唯一与60岁时低肺密度相关的解释变量,并且,与吸烟无关,气道阻塞意味着每年肺密度的损失被夸大(图。1D)。60岁时的肺密度与每年的肺密度损失均具有剂量-反应关系。这是有趣的,鉴于肺组织(肺气肿)的实质破坏是慢性阻塞性肺病发展的重要病理机制,其临床解释是显而易见的。金分期与既往吸烟或现吸烟之间无显著交互作用,这可能提示这一病理过程在患者戒烟后仍在继续,而继续吸烟则进一步加重了慢性阻塞性肺病患者的年度肺密度损失。
我们的研究有一定的局限性。部分病人谁改变了他们的吸烟习惯可能引入了一个选择偏倚,因为他们可能已经停止,因为在肺密度迅速下降吸烟排除数据。然而,戒烟诱发肺密度突然下降[12]。由于在扫描过程中的指示,一些参与者可能已经进行了Valsalva动作,这通过增加胸内压和减少静脉血流影响肺灌注。在肺灌注的变化可能对报告的结果有着潜在的影响[33]。最后,它会一直有趣的上呼吸道症状密度结果相关,但这些数据是当前不可用。
总之,女性有较高的肺密度和显著大年度跌幅超过男性。双方先前吸烟(包 - 年)和目前吸烟,相互独立,与年龄在60岁增加肺密度,虽然目前吸烟似乎也能提高肺密度的年度亏损。在年龄60岁降低肺密度在个体中观察到仅与AFO(GOLD阶段1-3)。此外,这些人与AFO表明肺密度的一种夸张的年度亏损,虽然更多的磨砺,继续他们已经戒烟了。
脚注
支持声明
丹麦肺癌筛查试验从内政部和卫生丹麦教育部的资金支持。在本文报道的密度测量是由来自丹麦战略研究理事会根据计划委员会纳米科学与技术,生物技术和IT(NABIIT)和阿斯利康R&d,瑞典不受限制的资金支持。
利益声明
为A.德克森,德·Bruijne和研究本身的兴趣报表,可以发现www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到2011年11月27日。
- 公认2012年2月10日。
- ©ERS 2012