文摘
本研究的目的是调查的影响,500年μg roflumilast,每日服用一次为期12周,在气道生理休息和锻炼是严重慢性阻塞性肺疾病患者。
这个随机,双盲,安慰剂对照,250年与这些相应平行的组织研究患者post-bronchodilator用力呼气量在1 s (FEV1预测的30 - 80%)和功能余气量pred≥120%。预处理和post-bronchodilator肺量测定法和身体体积描记法,pre-bronchodilator常数利率周期运动在75%的峰值工作率进行评估。运动测量包括通风、呼吸模式,吸气量(IC)和动脉氧饱和度测量脉搏血氧仪(年代p O2)。
与安慰剂相比,12周的治疗roflumilast与:小但在预处理和post-bronchodilator FEV逐步增加1和FEV1/用力肺活量;小降低特定的气道阻力;无显著变化休息至关重要的能力,集成电路或测量肺恶性通货膨胀。没有治疗对运动耐力的影响。标准化运动时间roflumilast后,与安慰剂相比,集成电路增加了0.12升(p = 0.008)年代p O2增加了0.7% (p = 0.020);峰通风增加1.9 L·分钟−1(p = 0.014)。
Roflumilast治疗与进步改善气道功能而不是肺恶性通货膨胀。新描述non-bronchodilator roflumilast包括小但影响,改善空气滞留和一致年代p O2在运动。
Roflumilast,磷酸二酯酶(PDE) 4抑制剂,是一种新型口服抗炎药,在临床研究中,已经被证明可以减少急性加重慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者有慢性支气管炎的症状和发作史1- - - - - -3]。研究也证实,roflumilast治疗与小的改进和post-bronchodilator用力呼气量在1 s (FEV1)[1,2,4,5]。目前,改善气道功能的性质和精确的生理机制是未知的,是当前研究的重点。
相对缓慢的时间FEV的增加1roflumilast发作治疗后气道粘膜的抗炎作用是一致的水平。事实上,类似小和延迟改善肺量测定法已报告与吸入激素治疗后单一治疗在慢性阻塞性肺病6,7]。PDE4抑制剂,如roflumilast,没有直接bronchodilatory对气管平滑肌的影响(8]。因此,它是合理的假设,逐步改善气道电导与减少粘膜水肿或mucoinflammatory分泌物,但这需要实验验证。
没有共识目前存在最优方法来评估抗炎治疗的效果在COPD气道功能。严重慢性阻塞性肺病、支气管扩张剂治疗与一致的减少与并发肺恶性通货膨胀增加吸气量(IC),在休息和锻炼9,10]。然而,roflumilast对肺活量的影响组件在休息和运动以前没有研究和可能与支气管扩张剂的影响不同。此外,哮喘,基于之前的研究有可能额外的生理效应,如改善动脉氧合,抗炎治疗后可能出现在慢性阻塞性肺病,独立于改善呼吸力学(11]。
当前研究的目的是检查roflumilast对肺活量的影响,plethysmographic气道阻力和肺体积的测量,和生理和知觉反应速率常数工作(轧)周期运动是严重慢性阻塞性肺病患者。因此,我们进行了一项为期12周,多中心,随机,双盲,与这些相应平行的组织研究在慢性阻塞性肺病患者静息肺恶性通货膨胀。通过检查roflumilast在操作肺容积的影响,肺部气体交换的呼吸模式和指标在运动中,我们希望能获得新的见解的直接抑制气道炎症的慢性阻塞性肺病的生理后果。
方法
主题
受试者临床稳定的患者年龄≥40年的吸烟史≥10 pack-yrs和≥12个月历史的慢性阻塞性肺病12]。其他入选标准包括:post-bronchodilator FEV130 - 80%的预测,FEV1/用力肺活量(FVC) < 0.7和plethysmographic功能余气量pred (FRC)≥120%;和峰值摄氧量(V′O2)< 80% pred在增量周期运动。排除标准包括:哮喘或其他肺部疾病的诊断慢性阻塞性肺病;α1抗胰蛋白酶缺乏症;在2个月内参与肺康复计划;补充氧疗法;在4周内COPD恶化或呼吸道感染;伴随疾病,可能会干扰的能力锻炼;或停止增量循环运动测试由于腿部不适。
研究设计
这是一个随机、双盲、安慰剂对照,与这些相应平行的组织研究在2003年到2005年之间进行的。与这些相应平行的组织设计被用来避免延续和序列可能存在的潜在影响使用抗炎药物。为期12周的治疗手臂由500μg roflumilast(学院)或安慰剂(PBO)。目标招生230名受试者在22个中心在加拿大、法国、德国和匈牙利。所有中心获得科研伦理批准之前参与。
得到病人同意后,受试者完成初步筛选访问(B0),其中包括病史和体检后肺功能测试(pre -和post-bronchodilator),和一个symptom-limited增量循环运动测试。合格科目开始2-3-week基线期组成的两个熟悉访问期间symptom-limited轨周期运动测试执行75%的最大增量工作效率(W马克斯)。如果轧耐力时间2分钟内没有重现或10%在这些访问,然后进行第三次。如果没有达到再现性在这次访问,病人不是随机的。在基线时期,患者接受单盲PBO药物。如果随机标准被满足,受试者被随机盲法研究药物和完成预处理测试(T0):pre-bronchodilator进行肺功能和轨运动测试,400年μg舒喘灵是30分钟休息段时间后给予post-bronchodilator进行30分钟后肺功能测试。一个相同的访问进行了12周的治疗后(T12)。4周后进行访问(T4(T)和8周8)的治疗包括pre-bronchodilator测试。如果一个随机过早停止了研究主题,那么T12评估完成。端点访问(T去年)被定义为访问T12或者最后一次访问在提前终止的情况下进行的。所有pre-bronchodilator测试和喂饲之间开始11点h。
治疗
研究药物(学院或PBO)每日服用一次片剂形式的早餐后和≥200毫升的液体。与分层比例1:1随机,根据吸烟状态(即。吸烟者或人)。吸入长效β2受体激动剂、茶碱和系统性皮质类固醇不允许在整个学习和被撤销访问B0;长效抗胆碱能类前4周内不允许访问B0溴化,但之前tiotropium可能转向常规剂量的ipratropium溴化。吸入激素(ICS)被允许在整个研究如果在一个常数剂量(≤2000μg二丙酸倍氯米松或等效)≥3个月前研究。根据需要吸入沙丁胺醇和溴化ipratropium稳定的常规剂量被允许在整个研究中,但保留≥4和≥6 h研究访问之前,分别。
程序
使用药物和安全变量在每个访问进行评估。活动与呼吸困难是评估使用基线呼吸困难指数或过渡呼吸困难指数(TDI) [13]。肺量测定法和身体体积描记法根据建议进行14,15),预测和测量表示相对于正常的值(16,17]。次呼吸的肺一氧化碳扩散能力(DL,有限公司)[18)以访问B0和T12只有。
Symptom-limited运动进行了测试在测功机上电子制动循环使用经批准的心肺运动测试系统集成集成电路测量。增量测试由稳态休息时间≥3分,1分钟的卸载蹬车和随后的逐步增加10 W·分钟的工作效率−1;W马克斯被定义为最高的工作效率,这个话题可以维持≥30年代。轨测试以相似的方式进行锻炼,但是工作效率是75%的调整W马克斯;锻炼耐力时间被定义为加载蹬车的持续时间。测量收集在实验对象的呼吸通过橡胶喉舌鼻夹和包括:breath-by-breath心肺和呼吸模式参数;动脉氧饱和度测量脉搏血氧仪(年代p O2);心电图;血压;呼吸困难的强度(呼吸不适)和腿部不适评估使用修改后的Borg规模(10分19]在休息,在(间隔锻炼和end-exercise;IC演习进行静止(三可接受的测量),单独在运动时每隔2分钟再一次信号后立即停止运动的需要;原因(s)停止运动。测量平均在30年代间隔练习:isotime被定义为最高相当于锻炼时间实现在所有轨测试由给定的主题,四舍五入到最近的分;和峰值是最后一个30多岁的加载蹬车。峰V′O2被表示为一个百分比的预测正常价值(20.]。
统计分析
样本量为115例治疗手臂确保90%的功率检测显著治疗差异的主要变量pre-bronchodilator锻炼耐力时间根据以下假设:双边α= 0.05;正态分布;改善通信学院与PBO组相比100年代;和230年代常见的标准差(0.435效果)。与269年代的常见标准偏差(0.372效果),80%的力量结果在评估115名受试者每次治疗手臂。
主要分析了intent-to-treat人口。治疗差异进行分析,从T0T去年和最小二乘均值±se;双面的假定值报告。执行一个ANCOVA测试假说治疗不同的主要变量。除了治疗外,下列因素和covariables(固定的)都是包含在模型:在访问T的值0、年龄、性别、吸烟状况、国家和ICS预处理。没有包含在主模型交互项。同样,ANCOVA被用来分析关键的辅助变量,即。预处理和post-bronchodilator肺量测定法,plethysmographic肺容积和气道阻力测量,pre-bronchodilator呼吸困难在isotime强度锻炼,pre-bronchodilator动态集成电路在isotime锻炼,在isotime pre-bronchodilator代谢和心肺变量,峰值运动。
结果
主题
这项研究显示了人口的特征表1。年龄、身高、体重指数、性别、种族(99%的白人)、吸烟史、和使用前和伴随的呼吸系统药物在治疗组都是平衡的。并发症和先前的报道疾病的频率也是类似的跨组(数据未显示)。两组受试者有严重气流阻塞,类似的分布在全球倡议对慢性阻塞性肺疾病(黄金)阶段,重要的肺部恶性通货膨胀,保存下来的意思DL,有限公司和降低峰值增量V′O2。
的250个随机主题,16的高射速组和PBO 12组过早停止:不良事件的主要原因是在12个和9个科目,与慢性阻塞性肺病急性加重四和四个科目的高射速和PBO组,分别。的不良事件导致停药,五学科评估了来自通信学院集团可能或肯定相关研究药物和列出如下:肠胃失调(n = 1);腹泻(n = 2);头晕、腹泻、口干、食欲下降和减肥(n = 1);和恶心,食欲下降,疲劳和头痛(n = 1)。最常见的治疗诱发不良事件(分别为学院和PBO):腹泻(n = 13 n = 2),鼻咽炎(n = 9, n = 8),慢性阻塞性肺病恶化(n = 8和n = 5)、头晕(n = 8和n = 2),头痛(n = 7和n = 2),恶心(n = 5和3)、焦虑(n = 5和n = 0)和体重(n = 5和n = 0)。合规研究药物非常好,> 97%,两组的基线和治疗时间。
肺功能
肺功能归纳了治疗的反应表2。治疗没有显著的差异,或post-bronchodilator静态肺容积,或pre-bronchodilatorDL,有限公司。治疗后与通信学院,有小类内pre-bronchodilator FEV的改善1,FEV1(s / FVC和特定的气道阻力R亚历山大-伍尔兹)(图1),在post-bronchodilator FEV1/ FVC和sR亚历山大-伍尔兹。在T去年与通信学院不同,治疗与PBO优于pre-bronchodilator FEV1(84±31毫升;FEV p = 0.007)1/ FVC (1.8±0.7%;p = 0.009),强迫呼气流量FVC (FEF的25 - 75%25 - 75%)(0.062±0.029 L·s−1;p = 0.036), post-bronchodilator FEV1(75±34毫升;FEV p = 0.030)1/ FVC (1.4±0.6%;FEF p = 0.029)25 - 75%(0.075±0.030 L·s−1;p = 0.014)和sR亚历山大-伍尔兹(-0.19±0.093 kPa·s−1;p = 0.043)。
轨运动
数据isotime(学院:6.0±0.3分钟;PBO: 7.0±0.3分钟)和峰值运动提供了表3。治疗没有明显差异symptom-limited锻炼持续时间或峰值V′O2(表3)。强度等级的呼吸困难和腿部不适以休息和锻炼也不变,治疗(图2)。的原因停止运动被类似的跨组T0。停止由于呼吸困难患者的比例显著降低后高射速(57.5% T0与42.1% T去年;p < 0.001),而不是在PBO (57.7%与57.6%;p = 1.0):在T组之间均有显著的差异去年(p = 0.020)。
学院信息后,与PBO相比,在运动中有小幅增加通风(1.9±0.7 L·分钟−1在高峰;p = 0.014),这似乎是由于增加呼吸频率(fR),没有改变潮汐卷(VT)(图3)。虽然没有明显的群体间的差别待遇fR在运动,显著增加被发现在所有成对的锻炼中跨度为高射速组T去年相比之下,T0(即。1.6±0.4呼吸·分钟−1在高峰;p < 0.001)。
没有明显的动态集成电路测量运动前或处理间差异峰运动,但是治疗的区别在2分钟达到统计学意义(0.12±0.04 L;在isotime p = 0.007)和(0.12±0.05 L;锻炼期间p = 0.008)。没有明显的类内差异运动IC测量从T0T去年通信学院组;然而,动态静止IC (-0.11±0.04 L;p = 0.008)和在运动(-0.16±0.05毫升在高峰;p = 0.001)显著降低,治疗对PBO组内。
虽然没有显著差异休息治疗年代p O2(0.4±0.2%;p = 0.067),有小显著(p < 0.05)治疗的差异在运动的高射速,即。少稀释后在运动学院信息与PBO (表3和图4)。基于isotime运动数据,这种差异似乎进步在12周的治疗期(图4)。
活动与呼吸困难
TDI焦评分改善比PBO和高射速8周后(治疗差异0.81±0.35个单位;p = 0.021)和12周(0.84±0.38个单位;治疗p = 0.029);在T去年不同,治疗是0.68±0.38 (p = 0.078)。重大within-treatment改善T教授欢聚一堂去年被发现的TDI焦得分(0.89±0.31个单位;p = 0.004)和它的每个组件,而对PBO组内没有发现显著差异。
预先确定子群分析
没有明显treatment-by-country treatment-by-smoking状态或treatment-by-ICS预处理交互发现的主要或关键次要结果变量。探索性的子群分析执行基于状态(吸烟者吸烟与烟(ICS)和伴随的ICS治疗与没有ICS)表明,子组之间没有明显差异的主要治疗肺功能或运动参数的影响。
讨论
与通信学院:1)无显著变化在静态肺恶性通货膨胀或锻炼耐力时间;2)进步改善气道功能超过12周;3)小而改善通风和保持一致年代p O2在运动;和4)预防运动中的动态肺恶性通货膨胀恶化,发生在这些随机PBO。
本研究中的患者有严重呼气流量限制和肺恶性通货膨胀,临床上重要的慢性活动与呼吸困难和降低symptom-limited高峰V′O2这是pred∼60%。两组势均力敌的年龄、体型、性别、黄金阶段,肺功能异常,峰值运动能力和慢性呼吸困难。在最近的临床试验疗效学院相比,慢性支气管炎,急性加重和基础支气管扩张剂治疗没有指定入口准则为当前研究[1- - - - - -4]。然而,大约有一半的样本有严重的慢性阻塞性肺病的黄金标准。
我们的结果证实了先前的pre-bronchodilator FEV的逐渐进步的报告1(平均84毫升)的前8周抗炎治疗,持续12周。有并发FEV微小但持续的改进1/ FVC比率和sR亚历山大-伍尔兹。休息气道功能的改变是明显不同于那些发生支气管扩张剂治疗后(9,10]。例如,在这一组,FVC平均提高了0.3 L在支气管扩张剂反应测试,而没有改变pre-bronchodilator FVC后12周的高射速治疗。在更高级的COPD患者,FEV的增加1支气管扩张剂治疗后主要反映体积(FVC)招聘辅助肺通缩(减少RV) (21,22]。相比之下,没有一致的房车的变化,FRC, FVC和IC的随机通信学院。在缺乏证据的肺容积招聘,FEV的增加1与通信学院指出改善气流率较大的中央气道和肺泡单位排空更快的机械时间常数。
我们发现没有证据表明增强响应bronchodilatory代理:急性可逆性短效β2受体激动剂治疗12周的治疗高射速后持平。这与之前的研究结果一致表明,添加高射速治疗患者基础长效支气管扩张剂治疗结果(但不是协同)改善FEV补充道1(2]。在这项研究中,值得注意的是改善气道功能相似的接收ICS维持治疗(即。∼40%的样本),而那些没有。
可想而知,在晚期慢性阻塞性肺病患者小气道功能的改善这个大小都与主观福利。也有可能减少气道粘膜炎症本身呼吸的感觉(产生积极影响通过改变感觉传入输入的变化从这个网站)独立呼吸力学,曾被提出(23- - - - - -25]。在运动时呼吸困难强度评级在标准化的时间没有在那些随机高射速下降与恶唑。然而,呼吸困难被选少15%经常作为主要exercise-limiting症状在那些接受积极的药物治疗。逐步改善TDI被认为在那些随机高射速与基线相比,但群体间的比较不重要。其他研究也同样报告小或不一致的更改在学院(后呼吸困难1,2]。
休息IC代表操作限制VT扩张在运动flow-limited COPD患者和预测通风和峰值周期持续时间(26,27]。由于缺乏招聘休息IC(或减少肺恶性通货膨胀)和高射速,也就不足为奇了持续时间与PBO并未增加。在运动中,集成电路进一步降低了平均0.3∼L在每一组中,反映动态肺恶性通货膨胀。动态恶性通货膨胀是相关的VT限制,过度的加载和吸气肌肉的功能缺陷,共同促进呼吸道不适和运动不耐受(26,27]。支气管扩张剂治疗与休息和锻炼增加有关集成电路(通过0.2 - -0.3 L)由此推迟发病关键机械约束和难以忍受的呼吸困难。虽然休息集成电路与通信学院持平,动态集成电路一直大在运动与PBO平均0.12 L,但并不是伴随着增加锻炼VT。在这项研究中,治疗学院似乎阻止恶化的空气滞留PBO的12周后发生。小并发增加锻炼每分通气量(V′E)(≤2 L·分钟−1)还指出了高射速治疗,主要反映了增加fR(< 2次/分钟)。
动脉氧饱和度在运动过程中逐步提高在4到12周的随机通信学院:在第12周,isotime年代p O2与PBO相比增加了0.7%。这部小说的机制(s)发现不确定但指出改进ventilation-perfusion在运动的关系。改善年代p O2不是解释为提高吗V′E与通信学院的差异年代p O2保存后占这些小差异V′E。没有证据表明二氧化碳生产提高效率(V′有限公司2)作为评估V′E/V′有限公司2斜坡在运动。值得注意的是类似的改善年代p O2曾被报道在运动后ICS治疗哮喘和肺功能的变化是独立11]。因此有可能,但未经证实的,在外围航空和邻近的抗炎作用可能发生肺血管床在慢性阻塞性肺病系统性治疗[教授欢聚一堂28]。治疗的影响年代p O2可能更好的发现使用跑步机锻炼,在慢性阻塞性肺病,导致动脉氧饱和度下降大于weight-supported循环(29日]。
研究的局限性
入选标准为这个研究包括肺恶性通货膨胀的存在(pred FRC > 120%);因此,结果可能不是generalisable人口向更广泛的慢性阻塞性肺病。人口不过,最近的研究表明,大多数的严重慢性阻塞性肺病患者静息肺恶性通货膨胀(22]。这里描述的通信学院生理效应可能不同族群的COPD患者来说,授权指示存在,即。那些与慢性支气管炎急性加重的历史得到维护支气管扩张剂治疗。
结论
这项研究是第一个检查高射速在休息和运动的生理影响慢性阻塞性肺病。这种口服抗炎剂反应模式是截然不同的吸入支气管扩张剂代理。因此,虽小但进步改善气道功能被认为没有任何改善肺恶性通货膨胀或休息锻炼耐力。新描述non-bronchodilator影响药物包括小但一致的改善空气滞留,通风和动脉oxyhaemoglobin饱和度在运动。这些短期的生理的临床意义的改善这些随机通信学院还有待建立。
确认
作者要感谢所有人员,现场人员和受试者参与这项多中心研究协议,激发研究(协议BY217 /平方米- 118)。
脚注
支持声明
这项研究是由奈科明GmbH(德国康斯坦茨)。
感兴趣的语句
感兴趣的语句为所有作者和研究本身可以发现www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到了2011年6月6日。
- 接受2011年8月22日。
- ©2012人队