评估肺动脉高压(PAH)治疗干预的临床影响的最可靠方法是通过其对明确的临床终点(如死亡率)的影响。然而,这一标准往往不切实际,因为达到这些临床终点需要很长的时间和大量的患者,通常使用替代方法,如6分钟步行距离。生物标记物也可能是临床终点的可靠替代品,当满足这些要求时称为替代终点。根据美国国立卫生研究院生物标志物定义工作组的说法,生物标志物是“作为正常生物过程、致病过程或对治疗干预的药理学反应的指标,被客观测量和评估的特征”[1].然而,尽管这一定义被用于药物发现,另一个更狭窄的定义仍然被普遍使用:“身体组织和液体中疾病相关的分子变化”,即。生物标记[2].在记录数千种生物标志物的约15万篇论文中,常规用于临床的生物标志物不到100种[2].在PAH这一罕见疾病领域,大多数生物标志物研究只检查了不到100名患者,因此缺乏必要的统计力量来证明任何生物标志物与死亡之间的强相关性。例如评估早期和长期PAH疾病管理登记处(REVEAL) [3.]的优势在于能够对更大的人群进行研究,因此具有更好的统计能力。然而,在大多数情况下,登记处不是为了评估新的生物标记物而设计的,因为在生物库中储存的样本没有达到必要的生物采样质量,而且往往是偶发和流行患者的混合体。此外,许多研究只关注一种生物标志物,而越来越多的证据表明,单个分离的生物标志物不会对风险分类提供重大改进,需要采用多种生物标志物的方法。事实上,最近的多重检测,如S咖啡匙等.[4],使大量物质易于同时定量,我们需要确定如何处理和解释这大量的生物学信息。此外,在初步研究显示与死亡独立相关和患者常规使用生物标志物之间存在时滞。在常规使用生物标志物之前,必须满足以下几个标准[5,6].首先,测量应该增加肺动脉高压预后的独立信息,如基于临床和血流动力学参数作为协变量的生物标志物的生存分析所示。其次,该措施应占很大比例的风险。这意味着危险因素的频率必须足够高(如。一种生物标志物,如心肌肌钙蛋白T (cTnT),只能为少数可检测到的患者提供预后信息,尽管这可以通过高灵敏度技术加以改进),而且相对风险也应该足够高。没有量化风险比例的分界点,但经常建议使用风险比>2 [5,6].然而,风险通常随着生物标志物水平的增加而逐渐增加,因此必须评估各种临界点。在大多数情况下,这些临界值并不代表特定的临界值效应,而是风险人口比例与高于临界值的相对发病率风险之间的折衷。例如,B全国等.[3.显示脑利钠肽>180 pg·mL−1与预后不良相关,其危险比接近2,而水平<50 pg·mL−1.问题是,鉴于大多数患者都在这些值之间,这样一个极端的界限是否会对临床决策过程有任何帮助。最后,测试应该是可重复的和广泛可用的。虽然大量的生物标记最初是在研究实验室中发现的,但它们需要在常规使用中以低成本快速定量。到目前为止,在多环芳烃中只有少数生物标志物满足这些要求。
肺动脉高压的病理生理过程的特点是与炎症和氧化应激相关的肺动脉内皮功能障碍。血管重塑和小肺动脉增生导致肺血管阻力的慢性升高,右心衰和死亡。传统的候选生物标志物方法依赖于病理生理学,并区分右心室前负荷增加的生物标志物、炎症和氧化应激的生物标志物和内皮功能障碍的生物标志物。
血清肌钙蛋白T是心肌损伤的生物标志物,已证明在1组PAH患者中可检测到约13%的心肌损伤[7,8].考虑到它与右心室功能障碍有关,它是右心室前负荷增加的一个生物标志物。在预后方面,一项多因素Cox分析显示,肌钙蛋白T阳性与56例异质性患者(51例PAH患者)的死亡危险比增加相关,包括6分钟步行距离和肺血管阻力(HR 4.89, 95% CI 1.18-20.39) [7].在一组异质性肺动脉高压患者中进一步证实了这一点,但对36例特发性肺动脉高压患者的亚组分析没有足够的力量证明两者之间的关联(HR 7.01, 95% CI 0.68-71)。在这一期的欧洲呼吸杂志Heresiet al。[9测试心肌肌钙蛋白I是否提供同样的信息。这个问题很重要,因为在临床实践中,心肌肌钙蛋白T和I在冠状动脉疾病治疗中可以互换使用。然而,它们不同于生化和分析的观点,在诸如终末期肾脏疾病的情况下,它们的性能等效性是有争议的[10].此外,很明显,在冠状动脉疾病中,即使是很小的肌钙蛋白升高也与不利的健康结局相关。因此,已经有了好几代肌钙蛋白测定,所有的测试都是为了可靠地检测较低的浓度[11,12].因此,采用一种新的、高灵敏度的cTnT检测方法,其检测限为2 pg·mL−1Filusch等.[12]最近的研究显示,使用第四代分析方法,在一组异质性的肺动脉高压患者中,27.3%的患者观察到浓度高于第99百分位,而10.9%的患者观察到浓度高于第99百分位。高敏感性cTnT阳性与死亡相关,与右心室功能障碍相关。使用敏感的心肌肌钙蛋白I测定法,Heresi等.[9]在1组PAH患者中检测到心肌肌钙蛋白I的比例为25%,而传统cTnT检测为6.5%。所有cTnT检测到的患者均检测到心肌肌钙蛋白I。检测到的心肌肌钙蛋白I与与右心室衰竭或移植相关的死亡的危险比为4.74 (95% CI 1.89-11.89),与全因死亡和死亡的危险比为3.2 (95% CI 1.40-7.37)。有合理的证据可以假设,血清肌钙蛋白可检测的PAH患者,无论是T型血还是I型血,死亡风险都在增加,使用更敏感的检测方法将帮助我们识别更多的高危患者。
越来越多的证据表明炎症和氧化应激在PAH的病理生理学中发挥作用。血浆细胞因子,包括白介素(IL)-1α、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12 p70、肿瘤坏死因子-β、单核细胞趋化蛋白-1和骨桥蛋白,在1组PAH患者中被发现升高[4,13- - - - - -15].生长分化因子-15是转化生长因子-β超家族的应激反应成员,在76例1组PAH患者中有55%高于参考界限。c反应蛋白(CRP)同样增加[16],每增加一log,死亡危险比为3-4。相比之下,Heresi等.[9]未发现高敏CRP与发病率和死亡率之间的任何关联。这两项研究使用了两种不同的检测方法和Heresiet al。[9是Q研究的两倍多uarcket al。[16].然而,这表明除非进行大队列研究,否则在常规使用生物标志物之前必须重复小队列研究。此外,它强调了PAH的生物标志物研究应该作为一个大型合作网络运行,共享生物库,以更快地识别候选预后生物标志物,具有更好的可靠性。
最后,从直觉上看,蛋白质组学的使用似乎很有趣。虽然表面增强激光解吸/电离飞行时间质谱(MS) (SELDI-TOF)仅适用于分析容易获得临床样本,如血浆和尿液,并提供一个简单的、低分辨率模式生成的蛋白质保留在一个特定的色谱表面,在大多数情况下,它不允许直接识别那些可能是潜在疾病生物标志物的蛋白质。一个bdul- s阿拉姆等.[17]的研究表明,可以使用联合SELDI-TOF ms -蛋白质组学方法来识别PAH特征的推定生物标志物,但这仍没有临床应用。更具体的蛋白质组学方法可用于小群体,使用细胞或组织样本。使用二维差异凝胶电泳/质谱的整体蛋白质组学方法来检测来自一个家族性PAH家族的转化淋巴细胞,蛋白表达模式将家族性PAH患者与专性携带者和已婚对照组区分开来[18].然而,目前,虽然蛋白质组学方法似乎有希望在PAH中识别新的生物标志物,但在临床实践中,我们仍离它的预后兴趣相去甚远。
脚注
感兴趣的语句
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