文摘
任何大气的空气污染物包括物质,可能会危害人类、动物、植物或材料。各种空气污染物已报告,不同的物理化学特性。它们可以分为四类:气态污染物(如。臭氧、二氧化硫、氮氧化物、一氧化碳和挥发性有机化合物)、持久性有机污染物、重金属(如。镉、铅和汞)和颗粒物(粗、细、超细)。这些污染物可以进入呼吸系统,引起肺和/或系统性影响。这些影响包括炎症、组织改造和致癌作用:所有现象在矩阵metalloproteases(基质金属蛋白酶)扮演关键角色,鉴于其广泛影响矩阵改造和炎症和细胞信号的调制。此外,由于可以诱导表达和基质金属蛋白酶的活性等刺激,假设已提高了基质金属蛋白酶可能参与污染物对健康的影响。直到现在,基质金属蛋白酶的影响这些影响研究只对某些污染物和限制选择的基质金属蛋白酶(主要是金属蛋白酶- 1、2、9和-12年),而证据MMP感应/激活和健康影响之间的联系仍然稀缺。需要更多的研究,因此,为了更好地理解其含义的基质金属蛋白酶与空气污染相关的健康影响。
任何大气的空气污染物包括物质,可能会危害人类、动物、植物或材料。就人类而言,一个空气污染物可能对人类健康构成现在或潜在的危害或可能引起或导致死亡或严重的疾病的增加。的决心是否一种物质对人类健康构成风险是基于临床、流行病学和/或动物研究表明,暴露在一种物质与健康的影响(1]。由于呼吸系统与大气接触,呼吸的后果直接接触不同的大气化合物是十分关注的。此外,间接的系统性影响二次呼吸暴露于污染物越来越认可。
进步的大气成分的变化和大气污染物的出现主要是由于燃烧化石燃料,用于发电的能源和运输。各种空气污染物已报告,不同的物理化学特性。他们可以被分为四类:1)气态污染物(如。臭氧、二氧化硫(2),氮氧化物(NOx),一氧化碳(CO)和挥发性有机化合物(挥发性);2)持久性有机污染物(pop);3)重金属(如。镉、铅和汞);和4)颗粒物(粗、细、超细)。
气体和气溶胶的有机、金属和颗粒污染物可以进入呼吸系统,引起肺和/或系统性影响。在这些影响炎症和致癌作用,两种现象,基质金属蛋白酶(MMPs)扮演关键角色,考虑到他们的能力调节炎症介质的影响和广泛影响矩阵改造(2]。
因为空气污染物代表化合物与不同的异质群体对呼吸系统的影响,很难展示他们对基质金属蛋白酶的影响在一个集成的方式。因此,在本文中,我们首先将描述污染物的主要呼吸道和系统性影响呼吸道接触后,关注影响的目的,这也源于MMP的参与。我们将分别分析每个类的具体影响污染物在不同的基质金属蛋白酶。最后,我们将讨论一些常见的方面的数据分析,特别是在连接机制和MMP感应的后果或激活后暴露在不同的污染物。
肺的主要病理影响污染物
几十年来,室外空气污染已导致临床上显著的不良健康影响(3]。作为一个例子,在伦敦,英国,1952年12月,为期3天的雾事件导致4000人非正常死亡后的两个星期期间,以及呼吸系统和心血管的发病率增加的原因(4]。
呼吸系统的影响
大量研究描述所有类型的空气污染,在高浓度,功能会影响呼吸系统,即使在一个短期的暴露(3]。此外,影响也观察到与长期暴露于污染物浓度较低。这些影响包括增加死亡率和发病率在一般人群中,减少肺功能的成年人,以及减少儿童肺功能的提高在高度污染的地区(5- - - - - -9]。作为一个例子,慢性暴露于臭氧和某些重金属减少肺功能(10]。污染物的呼吸作用还包括炎症,从而导致组织改造慢性接触的情况下,如。emphysema-like病变已观察到小鼠暴露于二氧化氮(没有2)[11]或[镉12]。此外,在以前现有肺部病变或肺部疾病,患者pollutant-initiated炎症会恶化他们的病情13]。污染物的影响相关污染物的性质及其对生物反应性目标。此外,污染物的性质也决定其沉积在航空公司的网站(如。大型粒子在近端航空和小粒子在远端气道和肺实质14])。
呼吸道接触农药、金属(如。六价铬)、溶剂(如。甲苯),和空气污染与肺癌的风险增加有关(15]。例如,在欧洲的嵌套病例对照研究的不吸烟者和戒烟,居住在拥挤的交通道路与肺癌(增加46%16]。另一个病例对照研究室外空气污染的风险表明女性生活在一群台湾城市空气污染水平最高的肺癌的风险增加了28% (17]。
调制基质金属蛋白酶的气态污染物
气态污染物导致很大程度上大气的成分变化,主要是由于燃烧化石燃料30.]。它们包括臭氧,所以2,没有2和挥发性有机化合物的仪器。基质金属蛋白酶的参与气态污染物的影响主要是对臭氧和描述2。
臭氧
臭氧是一种无色、无臭、活性气体由三个氧原子组成的。发现自然的地球同温层,它吸收太阳辐射的紫外线成分,地球上的生命可能是有害的。地球表面附近的臭氧是还发现,在大气层次越低,污染物排放来自人类活动的反应存在的阳光形成臭氧。主要污染物臭氧的形成没有参与反应x、挥发性有机化合物的仪器有限公司
流行病学研究已经证明了一个强大的协会之间的高环境臭氧浓度和呼吸和心血管发病率和死亡率(31日]。臭氧接触抒发气道炎症的特点是中性粒细胞积累和多种炎症介质的解放,细胞因子和趋化因子作为早期炎症活动32,33]。臭氧感生激活气道中性粒细胞浸润可能产生额外的伤害通过释放活性氧和内源性蛋白水解酶。不同的研究表明,臭氧接触在小鼠体内诱导和/或激活不同的基质金属蛋白酶。我们将分析分别对不同基质金属蛋白酶的影响。
MMP-2
只有一项研究分析了臭氧对MMP-2的影响。在这项研究中,一个单一的fisher - 344老鼠臭氧(0.4或0.8 ppm) 4 h不导致MMP-2活动增加支气管肺泡灌洗(BAL)液34]。然而,一氧化碳暴露0.8 ppm臭氧和50 mg·m−3MMP-2颗粒物导致显著增加的活动,然而,对于臭氧,暴露在颗粒物本身并没有引起任何增加。尽管Thomson等。(34)没有调查这一现象的机制,可能是氧化应激的程度产生一氧化碳暴露颗粒+臭氧、超过单独观察臭氧或粒子是什么(35],迅速激活MMP-2 [36,37]。
关于这些现象的后果,Thomson等。(34)表示,增加激活MMP-2一氧化碳暴露后臭氧和颗粒物与增强的间隔改造(35和增厚38)由于一氧化碳暴露颗粒物和臭氧,相比之下个人污染物引起的变化。此外,他们假定MMP-2合成肺泡巨噬细胞可能影响其他细胞外基质降解,例如劈理大endothelin-1由内皮细胞产生endothelin-1短肽。
MMP-9
Kenyonet al。(39)显示,暴露的C57BL / 6 j小鼠1 ppm的臭氧连续三天8 h·天−1导致MMP-9活动的增加,以及中性粒细胞增加球的液体。作者假设因果关系前者和后者的现象。
类似的结果为Y咖啡匙et al。(40),显示C57BL / 6 j小鼠暴露为6 0.3 ppm的臭氧,24日,48或72 h导致增加MMP-9 mRNA表达肺匀浆后6 h,其次是增加肺蛋白表达在24 h和活动落下帷幕流体在48小时48 h。增加不是MMP-2蛋白质表达和活性的增加。
使用MMP-9不足(MMP-9- / -)小鼠,作者表明,缺乏MMP-9与增强气道上皮损伤,臭氧接触后中性粒细胞招聘和渗透率。嗜中性粒细胞增加招聘是与水平的提高keratinocyte-derived趋化因子巨噬细胞炎性蛋白质(MIP) 2,但不是mRNA表达,MMP-9- / -相对于MMP-9老鼠+ / +老鼠。这些结果与假设一致的是,强化臭氧感生MMP-9受伤- / -老鼠与不同的转录后加工这些科学家在气道趋化因子。事实上,几行分子证据已经确定,蛋白水解MMP-9影响细胞因子和趋化因子水平的函数,以及他们的活动。支持的结果咖啡匙et al。(40),增加组织中性粒细胞和炎性细胞浸润MMP-9所示- / -老鼠在上皮损伤和趋化因子管理局(41,42]。
MMP-12
与先前的研究相比,动物暴露在臭氧在短时间内,Triantaphyllopouloset al。(43)表明,慢性,反复暴露BALB / c小鼠2.5 ppm的臭氧(3 - h每周两次曝光,3和6周)诱导时间增加MMP-12 mRNA和蛋白表达。相比之下,一个3 - h MMP-12暴露没有引起任何变化表达式。
在这种慢性臭氧接触模型,Triantaphyllopouloset al。(43)建议增加MMP-12气性变化的主要机制是观察在这个模型中,据报道在cigarette-smoke-related实验性肺气肿44]。然而,他们并没有研究这个问题。
在所有这些研究中,观察MMP感应或激活的炎症反应。此外,它有时与肺损伤和水肿[有关39)或组织改造(25,43),这取决于暴露于臭氧的时间。最后,这些研究还表明,暴露在臭氧短于24小时不能诱导蛋白表达或激活不同的基质金属蛋白酶。
所以2
人为的,所以2汽车的废气污染物存在。结果从含硫的燃烧化石燃料(主要是煤和重油)。含硫矿石的冶炼,火山和海洋代表其主要的天然来源。所以2可能发挥作用在呼吸道疾病症状的恶化。
只有一个研究调查的影响2基质金属蛋白酶,关注MMP-9。在这项研究中,O”B不懂et al。(45)检查的作用2在一只青蛙味觉上皮损伤黏膜纤毛的运输模式。他们用焦亚硫酸钠,释放2在与水接触。焦亚硫酸钠存在剂量依赖的相关性在上皮组织和粘液MMP-9活动增加。这是与损失有关的纤毛细胞钠metabisulfite-treated口味相比,控制一个完整的纤毛毯子和降低黏膜纤毛的间隙时间。作者建议MMP-9扮演了主要角色在这些现象,通过行动和信息或cell-matrix附件导致剥落的完整的纤毛上皮细胞,这可能有助于减缓的粘液清除表面。
调制基质金属蛋白酶的持久性有机污染物
持久性有机污染物是持久性有机化合物在环境中广泛分布,具有生物累积性的性质和对人类和野生动物是有毒的46]。它们包括杀虫剂,以及二恶英、呋喃和多氯联苯。一般来说,通用术语“二恶英”是用于覆盖不同化合物在不完全燃烧形成的,只要材料含氯(如。塑料)被烧毁。排放在大气中,二恶英容易沉积在土壤和水,但水不溶性,他们不污染地下水源。大多数植物中二恶英来自空气和灰尘或杀虫剂和进入食物链,生物蓄积由于他们能够稳定脂质。呼吸系统可以接触到一些化合物属于持久性有机污染物类别,它们存在于香烟烟雾或吸附在颗粒物的表面。
在这种背景下,W昂et al。(47)检查的影响2、3、7日8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD)在体外在人类呼吸道上皮细胞系在活的有机体内老鼠为了分析是否激活arylhydrocarbon受体(AhR)有关。MMP的表达只在老鼠身上进行了分析。TCDD管理(15毫克·公斤−1腹腔内)诱导显著增加MMP-2 9和-13年mRNA表达整个肺匀浆中天后管理。这些增长没有观察到小鼠气道高反应性缺乏,显示MMP感应这种受体的作用。类似的结果被我报道师大et al。(48在人类移行细胞癌细胞株T24。这些是有趣的观察,因为他们为气道高反应性的一个重要中介MMP感应的污染物。此外,还参与炎症反应引起气道高反应性,TCDD编排显示其重要作用的细胞对某些污染物的反应。
调制重金属的基质金属蛋白酶
在本节中,我们将分析可溶性金属的影响。颗粒,不溶性金属部分中所描述的关于调制颗粒物的基质金属蛋白酶。的影响两种金属(镍和镉)基质金属蛋白酶已经在文献中报道。
在最近的几十年里,越来越多的文献表明,镍可能导致人类肺癌肿瘤进展(49]。许多可能的机制,包括诱导的氧化应激,抑制DNA修复和表观遗传修饰,已经被描述,甚至通过低剂量,短期暴露于镍可能加强控制细胞生长和癌症发展(50]。然而,镍的直接影响人类肺癌细胞的侵袭性潜力和底层机制仍然未知。在一个在体外研究中,Xuet al。(51)评估调制MMP-2和9表达的人类肺癌细胞株A549和镍H1299上下文中的分析能力和侵袭性生长。他们表明,镍可以显著提高A549的入侵潜力和H1299细胞剂量依赖性的方式。这是伴随着高的表达白介素8 (IL)转变增长factor-β和MMP-2 MMP-9蛋白质。他们进一步表明,调制的入侵可能涉及MyD88 toll样受体(TLR) 4和蛋白质,但是他们没有分析的参与这个途径MMP-2和9感应。有趣的是,最近的一项研究非酒精性脂肪肝炎、肝纤维化小鼠模型表明,肝脏MMP-2感应在TLR4-deficient阻止动物(52]。因此,这种受体也可以扮演一个角色在MMP-2感应的上下文中nickel-induced tumoral入侵潜力。
烟雾镉可以诱导急性,常常是致命的肺损伤,还严重,普遍的小叶中心的肺气肿(53]。吸入镉可以发生在一个职业背景的人工作在电池制造、金属焊接、塑料或其他合成生产,焊接,但也可以是环境由于城市垃圾,煤炭和矿产石油燃烧,在附近的冶金、石化或涂料行业。为了描述cadmium-induced肺部炎症和肺气肿,Fievezet al。(54)检查MMP-2和9 /金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP) 1和2不平衡在大鼠暴露于nebulisation镉。这样nebulisation诱导显著增加BAL MMP-2和9和TIMP-2表达和/或活动,而TIMP-1中没有检测到任何BAL样本。这些现象是伴随的嗜中性粒细胞和巨噬细胞积累BAL和肺气肿发展和政府没有修改的倍他米松类固醇激素。本研究加强了MMP-2和9之间的联系和肺气肿,已经证明了香烟烟雾暴露后。
调制颗粒物的基质金属蛋白酶
颗粒物是通用术语用于空气污染物的类型组成的复杂和不同混合物的粒子悬浮在呼吸的空气。这些混合物不同的大小和构成,是由各种自然和人为活动(55]。颗粒物污染的主要来源是工厂、发电厂、垃圾焚烧炉、机动车辆、建筑活动、火灾和自然风沙。粒子的大小,定义为空气动力学直径(PM2.5和点10条款给粒子切断空气动力学直径2.5μm 50%和10μm,分别),变化和不同类别定义:粗颗粒大于1μm,微粒直径小于1μm,超细粒子在空气动力学直径小于0.1μm。这些尺寸确定沉积在呼吸道的网站:点10粒子沉积主要在上呼吸道而罚款和超细粒子能够达到肺肺泡(14]。到目前为止,没有一个单一的组件已被确认,可以解释大部分的颗粒物的影响。中发挥重要作用的参数引起的健康影响粒子的大小和表面,他们的数量和成分。有强有力的证据支持的假设超细和微粒更危险比大(粗粒子),死亡率和心血管和呼吸道的影响(1]。
此外,金属含量,多环芳烃(多环芳烃)和其他有机成分,如木糖醇,主要导致颗粒物的毒性。在这里,我们将分析不同类型的颗粒物对基质金属蛋白酶的影响。
柴油机排气微粒
柴油机排气微粒(DEPs)是由吸附有机化合物的碳质核心,硫酸盐和微量元素。可溶性的有机化合物,包括多环芳烃能代表≤60%的粒子的质量。生产的DEPs交通是一个城市空气颗粒物污染的主要原因(56]。
吸入DEPs与心血管疾病(如。动脉粥样硬化、心律失常、血栓形成)和呼吸道疾病(如。慢性哮喘,慢性阻塞性肺疾病(COPD)和支气管癌),导致死亡率增加。因为大量的危险化学品DEPs存在,他们对气管和肺是多向性的病理影响,作为记录在许多研究都集中在各种病理机制。具体来说,DEPs增加促炎细胞因子的分泌,释放磷脂酰胆碱,产生活性氧,导致氧化损伤,引起DNA损伤,任何或所有这些可能会影响肺功能(用于审查[57])。此外,正如上面提到的,这些现象的一些参与MMP感应(27- - - - - -29日]。不同研究检验DEPs调节MMP的活动和/或表达式。至于臭氧,我们将这些研究根据MMP的分析。
金属蛋白酶- 1
三个研究研究金属蛋白酶- 1由DEPs调制。按照时间顺序,第一个Doornaertet al。(58),表明DEPs表达下调的金属蛋白酶- 1蛋白表达人类支气管上皮行16 hbe14o——没有任何修改MMP-2 MMP-9活动和TIMP-1 2蛋白表达。这些影响被观察到DEPμg·100毫升的浓度−1。
相比之下,本研究玛拉et al。(59]所述感应金属蛋白酶- 1的表达和活动在人类肺上皮细胞系A549和孵化后NCI-H292μg·10厘米−2(相当于50μg·毫升−1)DEPs。这些作者报道TIMP-1和2表达的任何修改。
类似报道的结果玛拉et al。(59L)发表我et al。(60]。这组中描述BEAS-2B细胞系(SV40-adenovirus-transfected人类支气管上皮细胞)中被永久地传颂和人类支气管上皮细胞在初级孵化50和100μg·毫升−1DEPs导致剂量依赖性增加转录的激活金属蛋白酶- 1基因和随后的金属蛋白酶- 1的分泌。这种机制被-1607 gg多态性在增强金属蛋白酶- 1子,在至少一个等位基因在∼75%的人类和形式已知的ETS (E-twenty-six)转录因子结合位点61年]。有趣的是,没有分泌MMP-2 3 9, -10年和-13年,TIMP-1和2被DEPs诱导。
两者的区别研究表明金属蛋白酶- 1诱导和可能与差别显示对这些研究的细胞类型,研究金属蛋白酶- 1活动的方法(ELISA技术差异),最重要的是,不同的部门组成。的确,这是一个复杂的问题,因为有机组分的浓度明显不同的两个研究表明金属蛋白酶- 1的增加。此外,这个浓度较低的差别DEPs用于研究显示对这些金属蛋白酶- 1 (58]相比,一个显示upregulation [59]。显然,组件除了有机化合物可能是参与金属蛋白酶- 1 DEPs调制。
关于金属蛋白酶- 1诱导的机制,这两项研究显示这种影响DEPs收敛的关键作用增殖蛋白激酶(MAPK)细胞外signal-regulated激酶(ERK) 1/2。然而,而玛拉et al。(59]分析了活性氧的作用合成的NADPH氧化酶NOX4(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)这一现象,研究L我et al。(60首次证明了的角色英国皇家空军,拉和β-arrestins。有趣的是,这两个信号通路可能是互补的,因为它已被证明,β-arrestins可以调节活性氧产量氮氧化物蛋白(62年]。
这两项研究集中在金属蛋白酶- 1诱导机制,和他们没有调查这种现象的后果。然而,这两项研究推测他们的发现的相关性的诱发效果DEPs肺部疾病中金属蛋白酶- 1已经被证明是涉及:肺气肿和肺癌25]。
MMP-9
两项研究调查MMP-9 DEPs调制。Z挂et al。(63年)表明,DEPs诱导MMP-9 mRNA表达小鼠肺上皮细胞系C10。这些作者研究关注DEPs对信号通路的影响,尤其是fra-1 (fos-related抗原),激活蛋白的heterodimeric伙伴(美联社)1。他们表明,DEPs诱导fra-1表达式,进而调节MMP-9瞬时转染分析启动子活动。此外,作者显示增强fra-1绑定功能MMP-9启动子后,取决于刺激。与此一致的是,DEPs也调节MMP-9启动子活动。这些结果扩展先前的数据显示持续激活fra-1通过各种毒素,如香烟、硅或石棉、肺细胞类型(64年]。此外,文献的数据表明fra-1可以调节其他空气污染物接触后基质金属蛋白酶的表达。事实上,fra-1可以上调MMP-12基因表达在人类单核细胞的细胞系U937 [65年],发挥关键作用在维护一个高级本构金属蛋白酶- 1基因表达在黑色素瘤细胞(66年]。
与Z的研究一致挂et al。(63年),米atsuzakiet al。(67年]显示增加MMP-9蛋白质释放人类中性粒细胞与环保局提取准备在孵化2 h后甲醇。这种现象是伴随增加细胞内H2O2CD11b的水平和表面表达粘附分子中性粒细胞迁移到组织的必要条件。本研究的有趣的信息部门提取的影响,这表明DEPs可溶性成分的作用,如多环芳烃。
金属颗粒
不同金属性质的粒子被发现大气污染物和可能引起呼吸道的不良效应。众所周知,接触金属颗粒如烟雾可导致肺改变(炎症和纤维化)暴露工人(68年]。此外,过渡金属还扮演着一个关键角色在颗粒物引起的健康问题69年]。一些研究调查这些影响分析基质金属蛋白酶的参与。在一个描述性的在活的有机体内研究中,B屋檐et al。(70年]显示增加的pro-MMP-9 BAL液体,强烈关联的存在中性粒细胞在航空公司,在老鼠身上长期暴露于粒子的六价铬,一个著名的促炎症和致癌剂71年,72年]。没有进一步的研究基质金属蛋白酶进行这项工作;作者解释MMP-9的增加反映了激活中性粒细胞的存在。
可吸入颗粒物
在非常优雅的一项研究中,C鄂博-Correaet al。(73年)调查的存在活跃的MMP-12巨噬细胞从BAL老鼠暴露在周围的点10。使用比率荧光共振能量转移记者专门针对MMP-12 (LaRee1) lipidated和有针对性的质膜,它们表明,活跃MMP-12存在于巨噬细胞的膜的动物灌输点10。不活跃MMP-12出现在BAL游离液体。这是第一个示范的膜结合活性MMP-12巨噬细胞。作者从这些结果得出两个主要结论:1)机制活跃MMP-12意味着翻译后的膜位置控制MMP-12(例如,通过其他蛋白酶局部附近的巨噬细胞表面);2)这个位置的后果是elastolytic MMP-12可能直接接触造成的损害的巨噬细胞与细胞外基质。作者总结道,肺泡巨噬细胞的刺激程度,连同他们的本地化和流动性,可能构成决定因素在MMP-12炎症性肺部疾病的发病机制中。
地铁粒子
在许多大城市,地铁系统是大气污染的一个重要来源;点10在大气中的浓度≤1000μg·m−3(74年,75年),远高于推荐50μg·m−3日常环境空气限制(76年]。这些粒子富含铁。评估潜在的健康影响的排放是很重要的,因为,例如,在法国巴黎的地铁系统主机每天超过一百万乘客(77年]。然而,地铁粒子在呼吸系统的影响是不知道。为了研究这个问题,Bachoualet al。(78年)暴露小鼠巨噬细胞(原始264.7细胞株)和C57BL / 6小鼠μg·≤10厘米−2分别和100年μg地铁颗粒物或材料(二氧化钛(TiO“参考”2),炭黑(79年]和DEPs) 24 h。他们发现,noncytotoxic地铁颗粒物的浓度,而不是其他的粒子,诱导3倍增加MMP-12 mRNA的表达在体外和在活的有机体内(瞬态增加后者)。这是伴随着一个平行增加氧化应激的标记(血红素oxygenase-1表达式)和炎症(肿瘤坏死factor-α和MIP-2生产)。在体外实验表明,颗粒物影响部分涉及颗粒物铁。这是原始信息,很少在其他研究开发涉及粒子。
制造纳米粒子
纳米技术包括设计、人物塑造、结构、设备的生产和应用,系统通过控制形状和大小在纳米尺度80年]。这些技术直接改善我们的生活等众多领域的工程,信息技术和诊断。纳米材料是这种新技术的基石,包括一系列不同的形态,包括碳纳米管,纳米线,纳米纤维,nanodots和一系列的球形或聚合树突形态。纳米颗粒被定义为一个物体在三维空间中< 100海里。尽管拥有类似的维度,纳米颗粒制造的特定属性在纳米技术的背景下(称为制造纳米粒子(基于))通常分化中发现大气中的超细颗粒,不同来源的详细。此外,超细粒子是复杂的,通常包含不同的分子吸附在其表面。
一些纳米材料独特的性质和有利于技术应用也可能危害人类健康,诱发表示细胞和基因毒性效应,甚至炎症和癌症(80年]。炎症的影响尤为重要。自由基的活动或氧化能力和基于可能引发这些炎症反应的必要条件。最近,调查分析了不同的上下文中基于对基质金属蛋白酶的影响机制的分析炎症的影响。
纳米材料的物理化学特性,解释他们有害健康影响包括一个大的表面积比质量和相关的表面反应活性增加,改变了物理化学性质如熔点、溶解度的变化,和导电性或变化(如。晶体结构的材料)。因此,这些特征的详细评估是至关重要的为了理解纳米材料引起的生物反应的机制。因此,我们将分析和基于对基质金属蛋白酶的影响根据它们的化学性质。
随着纳米技术的发展,大量的过渡金属纳米粒子已经或将要被开发和生产新配方与表面性质满足小说的要求。如前所述,接触金属颗粒会导致肺部病变(炎症和纤维化)与金属相关的肺毒性分析和基于是一个重要的问题。虽然它不是直接关系到肺,一项由W一个et al。(81年提供有趣的信息由金属和基于单核细胞MMP的监管。肺部病理生理学这个信息可能是相关的,因为一个可以期待在肺巨噬细胞类似的结果,这是肺的关键细胞应对外国粒子。W一个et al。(81年]的能力相比noncytotoxic钴(Co)和TiO的浓度2基于(5μg·毫升−1)的活性和转录诱导MMP-2人类单核细胞细胞系U937和9。他们期望更高的效果相比Nano-TiO Nano-Co2,因为他们在此前的一项研究中表明,Nano-Co比Nano-TiO更大的肺损伤和炎症引起的2,尽管他们也有类似的直径(82年]。这项研究的结果证实了作者的假设,因为Nano-Co,但不是Nano-TiO2、诱导MMP-2和9活动和mRNA的表达。此外,Nano-Co TIMP-2的mRNA表达下降。这些修改涉及氧化剂信号机制,因为1)Nano-Co,但不是Nano-TiO2、诱导细胞氧化应激和2)的影响Nano-Co被抗氧化剂预防。此外,使用药理工具,作者证明了Nano-Co涉及AP-1和酪氨酸激酶通路的影响。然而,他们并没有表明,氧化剂介导这些最后的现象。根据这些结果,Morimotoet al。(83年]没有感应MMP-2 TIMP-2 mRNA 1月后大鼠暴露于aerosolised TiO2和基于。因此,看来TiO2基于不诱导MMP-2,由有限公司基于涉及oxidant-mediated感应信号。
非晶硅纳米颗粒是另一个有害的。个人可能会接触到大量的合成无定形氧化硅在工作场所,这些材料广泛应用在许多行业和各种应用程序,如。填料在橡胶行业,轮胎化合物,畅通和防结块剂粉末材料。此外,合成无定形二氧化硅在牙膏添加剂、油漆、硅橡胶,绝缘材料,液体系统涂料、汽车底漆和化妆品84年]。然而,尽管在工业上被广泛使用,其毒性和毒性机制并不清楚。C海et al。(85年研究肺纤维化的程度和纤维发生的介质的表达,包括基质金属蛋白酶,在老鼠身上暴露气管内的超细氧化矽的悬架和牺牲了24小时,1、4和14周后。他们发现MMP-2 mRNA和蛋白表达,9和-10年TIMP-1肺组织明显升高在24小时和1星期post-instillation,尽管这些水平下降到附近的控制范围在4和14周MMP-2除外。这些变化与并行相关瞬态肺泡上皮增厚,肺纤维化和诱导炎性细胞因子的表达il - 4、il - 10, IL-13 interferon-γ。这个描述性研究展示了几种基质金属蛋白酶的诱导非晶硅在炎症反应的背景下。
诱导基质金属蛋白酶的复杂混合物(气体和颗粒)
与选定的空气污染物,研究并行其他调查评估呼吸的影响不同污染物的混合物,这比接触个人代表现实生活密切接触污染物。
为了调查心血管疾病发作的机制诱导与交通有关的污染物,L和et al。(86年]研究了调制血管MMP-2和9表达和活性的汽油发动机排气特征明显血管毒性模型,载脂蛋白E基因敲除(ApoE- / -)鼠标。动物暴露在汽油发动机排气(60μg·m−3整个排气颗粒物)或6 h·天过滤空气−1一段1或7天。的主要研究结果显示激活血管MMP-2和9在24 h(接触汽油发动机排气,紧随其后的是基因诱导两种基质金属蛋白酶在接下来的一个星期,导致新创合成更多的蛋白质和长期维护血管MMP的反应。这些最后的结果与血管氧化应激和endothelin-1 mRNA增加有关。MMP-2基因诱导二次血管氧化应激,而MMP-9感应是氧化应激的结果并激活的内皮素受体a .此外,血管MMP-9感应与高浓度的MMP-9蛋白质暴露小鼠的血浆。有趣的是,未发现氧化应激的标记在接触动物的肺,从而表明汽油发动机排气的观察血管效应可能是独立于肺部氧化应激通路。这些动物的临床相关性数据分析了在人类暴露2 h柴油机排气。这些主题显示MMP-9原生质的水平显著增加,endothelin-1也没有x在暴露于柴油机尾气和空气相比,从而确认平动小鼠模型的相关性。
为了更好地理解所扮演的角色的不同组件汽油排气MMP的诱导和激活,同一组研究人员分析比较各种气体的代表汽油尾气对血管的影响毒性和MMP-9表达式和活动(87年]。暴露大气包括汽油和柴油发动机排气,硬木抽烟,一个模拟“顺风”煤燃烧气氛(SDCCA) biogenically派生的二次有机气溶胶(soa)和个人燃烧源气体(一氧化氮(NO),不2和公司)。作者使用的载脂蛋白e- / -鼠标比较反应评估这些大气。动物暴露6 h·天−17天。18 h曝光结束后,主动脉和血液样本进行分析。
在本研究中,Campenet al。(87年)、柴油机尾气SDCCA,硬木烟和SOA暴露在匹配的颗粒物浓度(300μg·m−3)。因为汽油尾气含有颗粒物的质量很低,老鼠也暴露在一项研究中使用的最高浓度(60μg·m−3颗粒物)。
研究的主要结果ampenet al。(87年)表明,汽油和柴油暴露在较小程度上,在主动脉诱导MMP-9 mRNA表达和活动。有趣的是,汽油也暴露诱导白明胶酶活性增加,而这种效果没有在暴露于柴油燃烧。相比之下,硬木烟白明胶酶活动增加在不增加MMP-9 mRNA的表达。其他化合物并没有改变MMP-9表达式或活动。
MMP-9感应的汽油和柴油平行这些大气诱导脂质过氧化的能力,建议MMP-9归纳诱发氧化应激的作用。然而,公司和没有气体,浓度接近那些汽油、诱导MMP-9表达式没有氧化应激,指向MMP-9感应的其他机制。此外,公司和没有激活MMP-9像汽油一样,强调的可能参与这些气体的影响在MMP-9汽油。
这两项研究的作者分析MMP-9激活的后果的潜在作用破坏脆弱的动脉粥样硬化斑块进展(88年),这可能是急性心肌梗塞的诱发因素。此外,升高血浆MMP-9已被确定为一个心血管死亡率的预测89年]。
关于综合气体和颗粒基质金属蛋白酶的影响,另一组研究人员还研究了基质金属蛋白酶是否参与woodsmoke-induced肺气肿(90年]。事实上,暴露在国内woodsmoke和其他生物质固体燃料用于家庭取暖和烹饪COPD的燃料是一个重要的原因,特别是在发展中国家。R阿摩司et al。(90年)开发了一种连续模型subchronic接触woodsmoke豚鼠(60 g·天−1松木,5天·周−11 - 7个月)和组织学特性,分析elastolysis, collagenolysis gelatinolysis和金属蛋白酶- 1的表达,2和9。组织学分析4 - 7个月后smoke-exposed豚鼠肺泡单核吞噬细胞和淋巴细胞peribronchiolar炎症和轻度到中度气肿病变。更高的elastolytic和溶胶原的活动BAL观察巨噬细胞和肺组织匀浆。作者假定elastolytic活动可能是由于MMP-12,因为它被EDTA抑制。肺MMP-2和9活动和mRNA表达增加4和7个月。MMP-9蛋白在上皮细胞和巨噬细胞在局部woodsmoke-exposed动物,以及金属蛋白酶- 1的表达。总的来说,这些结果是类似于香烟烟雾暴露诱导的豚鼠(91年),表明金属蛋白酶- 1的作用,可能2、9、-12年woodsmoke-induced肺气肿。
讨论
机制和后果MMP调制的空气污染物
大多数研究关注于基质金属蛋白酶和空气污染物对MMP-2和9检查了他们的影响,其中一些金属蛋白酶- 1,只有少数MMP-12;其他基质金属蛋白酶没有或只有很少研究(见表1概述)。研究分析了构成异质群体工作的机制被认为与MMP感应空气污染物的影响及其意义。只有少数出版物专门负责调查诱导的分子机制/基质金属蛋白酶的激活或这些现象的生理后果。事实上,在大多数的研究中,研究了基质金属蛋白酶作为球员的病理生理过程检查(肺部炎症或改造,或致癌作用)作为特定的研究对象。
总结的主要机械的污染物对MMP感应的数据如下。1)可以诱导MMP-2和9通过TLR4(镍暴露)92年)或二次氧化信号(汽油接触)86年]。此外,MMP-9可以诱导通过fra-1 AP-1 heterodimeric合伙人,结合并激活MMP-9启动子(DEP曝光。2)金属蛋白酶- 1 mRNA和蛋白表达可以诱导通过的MAPK ERK1/2,次要动作NOX4或β-arrestin DEP曝光)。3)积极MMP-12位于接触点后巨噬细胞细胞膜10(73年]。
这些数据可以外推到其他系统或其他基质金属蛋白酶呢?答案是积极的在某些情况下。关于MMP-2和9感应通过TLR4镍和汽油接触后,其他研究也报告了类似的结果在不同的细胞类型,如星形胶质细胞(93年),人类主动脉平滑肌细胞(94年后),滑膜文化不同的刺激(95年]。此外,最近的一项研究非酒精性脂肪肝炎、肝纤维化小鼠模型表明,肝脏MMP-2感应在TLR4-deficient阻止动物(52]。金属蛋白酶- 1的感应也被报道是次要TLR4激活香烟烟雾暴露后,通过MyD88 / IRAK1 (il - 1 receptor-associated激酶1)通路(96年]。因此,TLR4参与MMP-2和9感应一些空气污染物出现共享其他刺激机制。
可以应用于类似的因素的参与fra-1由DEPs MMP-9感应,fra-1可以上调MMP-12基因表达在人类单核细胞的细胞系U937 [65年],发挥关键作用在维护一个高级本构金属蛋白酶- 1基因表达在黑色素瘤细胞(66年]。
氮氧化物的角色比金属蛋白酶- 1蛋白在调节其他基质金属蛋白酶也被报道,但大量低于TLR4的角色。NOX2报道调解MMP-9 mRNA归纳通过活性氧的生产和ERK1/2激活巨噬细胞(97年]。氮氧化物的蛋白质也一直显示控制MMP-13 mRNA感应人体关节软骨细胞,但涉及氮氧化合物的性质不是在这个研究调查。
总的来说,这一分析表明,生成的数据领域的MMP调制通过空气污染物提供更好地了解MMP的生物学的一些有趣的信息。一般来说,这些数据也获得在其他模型。此外,机械的数量信息关于MMP的感应和/或激活适度上可用的信息量相比,基质金属蛋白酶和空气污染物。
类似于机械研究MMP的感应和/或激活,很少有出版物研究基质金属蛋白酶的生物/生理后果引起的肺改变污染物。严格地说,只有一个研究调查了的后果MMP-9诱导气道上皮损伤,中性粒细胞招募和渗透率利用MMP-9臭氧接触- / -老鼠。如前所述综述,本研究发现一个增强的臭氧感生MMP-9受伤- / -老鼠,相关科学家趋化因子的转录后加工的不同气道。事实上,几行分子证据已经确定,蛋白水解MMP-9影响细胞因子和趋化因子水平的函数,以及他们的活动。支持这些数据,增加组织中性粒细胞和炎性细胞浸润MMP-9所示- / -老鼠在上皮损伤和趋化因子管理局(41,42]。
临床相关性MMP调制的空气污染物
几乎没有平移或临床研究特别关注基质金属蛋白酶和空气污染物在文献中是可用的。一个例外是研究由L我et al。(60),表明金属蛋白酶- 1启动子的多态性可能会增强基因转录后DEP曝光。是否存在这种现象的归纳其他基质金属蛋白酶在暴露于空气污染物是未知的。同样,没有可用实验或转化信息关于潜在作用的基质金属蛋白酶后呼吸道疾病的报道加重暴露于污染物。未发表的数据从我们的实验室(Inserm U955,完成,法国)表明,炭黑纳米粒子增强MMP-12 mRNA和蛋白表达在肺泡巨噬细胞的小鼠模型elastase-induced肺气肿。这一发现的临床意义值得进一步调查。基质金属蛋白酶的作用加重肺疾病尤其担忧条件基质金属蛋白酶扮演至关重要的角色。自基质金属蛋白酶主要检查的情况下暴露在空气污染物(金属蛋白酶- 1、2、9和-12)已被证明参与不同的肺部疾病(COPD和肺癌进展,纤维化等(25,26]),临床后果的感应机制发展或加重疾病很有可能。然而,还没有正式的证明方法。
视角
暴露于空气污染一直与有害健康的影响有关。然而,基质金属蛋白酶的影响这些影响研究只对某些污染物和限制数量的基质金属蛋白酶,而证据MMP感应/激活和健康影响之间的联系仍然稀缺。需要更多的研究,因此,为了更好地理解其含义的基质金属蛋白酶与空气污染相关的健康影响。此外,出现新的污染物,如基于,应该触发特定的研究旨在评价基质金属蛋白酶的作用的潜在的健康影响。
脚注
本系列之前的文章。1号:Loffek年代,先令O, Franzke北京市。生物基质金属蛋白酶的作用:一个关键的平衡。欧元和J2011;38:191 - 208。2号:Elkington PT, Ugarte-Gil CA, Friedland JS。基质金属蛋白酶在肺结核。欧元和J2011;38:456 - 464。3号:Gaggar,赫克托耳,Bratcher PE、等。基质金属蛋白酶的作用在囊性纤维化肺病。欧元和J2011;38:721 - 727。4号:戴维,McAuley DF, O 'Kane厘米。基质金属蛋白酶在急性肺损伤:损伤介质和司机的修复。欧元和J2011;38:959 - 970。5号:Vandenbroucke再保险,Dejonckheere R, Libert c .基质金属蛋白酶抑制剂在肺部疾病的治疗作用?欧元和J2011;38:1200 - 1214。6号博士:舞者RCA,木头,Thickett金属蛋白酶在特发性肺纤维化。欧元和J2011;38:1461 - 1467。7号周:Churg,年代,赖特杰。基质金属蛋白酶在慢性阻塞性肺病。欧元和J2012;39:197 - 209。
支持声明
m . Dagouassat拨款支持的发送(地区巴黎)和CARESEN基金会,j . Boczkowski INSERM和援助Publique-Hopitaux巴黎(Translationnelle Contrat医院生僻)和美国Lanone INSERM完成和社区之间的中心(Contrat医院矫揉造作的Translationnelle)(法国)。
感兴趣的语句
没有宣布。
- 收到了2011年11月10日。
- 接受2011年12月11日。
- ©2012人队