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来自烟曲霉属真菌感染是常见的囊性纤维化(CF)患者和过敏性支气管肺的曲霉病率的估计在1 - 15%之间。伏立康唑、三唑抗真菌,一直被认为是有效和安全的治疗侵袭性曲霉病(1- - - - - -2]。因为它是可用的口头,伏立康唑成为第一个替代伊曲康唑。我们开始给CF患者伏立康唑在2003年,我们遇到了一个出人意料的高频率严重皮肤反应,限制了政府的药物。
因此,我们回顾了所有的医疗文件的儿童(年龄< 18岁;n = 72)和成人(n = 63)跟进我们的三级CF参考中心2003年4月至2008年12月,为了估计的频率voriconazole-induced光敏性,正如前面定义的(3]。所有的病人都得到了voraconazole被选中。人口数据,囊性纤维化跨膜电导调节(雌性生殖道突变,临床资料、治疗,持续时间和伏立康唑用量,及相关副作用(AEs)收集。定性和定量对比分析采用卡方检验和非参数Mann-Whitney测试,分别。多元利用逐步逻辑回归分析。被认为具有统计显著性p值< 0.05。统计分析使用Statistica 8 (StatSoft、Maisons-Alfort、法国)。
31(21.4%)的135个CF患者伏立康唑。他们的特征描述表1。基因型分为雌性生殖道突变类时,36.5%和58%,分别是杂合的,为二类突变纯合子,这改变雌性生殖道的成熟的蛋白质。Voriconazole-related AEs报道19例(61%)患者。一个病人患有持久炫。所有其他了光敏性反应等面部皮疹,严重晒伤或裸露的皮肤细脱屑。8(44.5%)接受伏立康唑在冬季,和所有被推荐应用皮肤保护的处方。光敏性的起始时间是在儿童和范围从22 - 349天(平均146天)。11例(61%)病人需要中断治疗,因为这些反应。
AEs的频率没有显著不同的儿童(63%)与成人(50%)或在男性(66%)与女性(50%)。正如预期的那样,每日剂量(mg·公斤−1)是在儿科人口高于成人:平均9 mg·kg(范围5.0 - -24.2)−1与8 mg·kg (5.2 - -9.3)−1(p = 0.034)。
光敏性显著相关,ΔF508 /ΔF508基因型(或24,95%可信区间2.5 - -230.7;p = 0.004),但他没有和胰腺功能不全。协会一直延伸到二类基因型分析时(或6.3,95%可信区间1.6 - -52.6;p = 0.01)。与光敏性往往是年轻组,进一步分析显示,有关12的孩子们年龄小于9岁。多变量分析表明,光敏性只是独立与ΔF508 /ΔF508基因型(或24.5,95%可信区间2.2 - -272.9;p = 0.009)。七个病人也给予环丙沙星,只有其中一个属于光敏性。
这个调查发现高频率(58%)的光敏性在31日CF患者伏立康唑。伏立康唑已被视为良好的药物在大群患者不同免疫状态。皮肤疹(1)被描述在0.5到5.3%的情况下各三期试验(48.3%),最近在一个开放的研究慢性曲霉病治疗(5]。另一方面,voriconazole-related光敏性很少被报道在CF儿童或成人患者(2,6- - - - - -7]。这么高的光敏性不符合之前的报道CF儿童的比率为14% (2),但在lung-transplanted CF成年人(接近40%6]。加拿大的情况下最近的一份报告提出的问题伏立康唑安全五个六个CF的孩子用伏立康唑治疗光敏性。相比之下,Walshet al。(8)报道,69年16%的皮肤AEs non-CF孩子,只有三个(4.3%)被确定为光敏。从我们的CF患者中心有长期伏立康唑治疗,这可能影响AE率。治疗已接近1年的平均持续时间在我们的病人,与报道的Bergeet al。(6)(9.6 -22个月)和C恒et al。(7)(第6 - 22个月),但比报道的Hilliardet al。(2)(< 29周)。不过我们注意到光敏性治疗期间随时都可能发生;即。从几个星期到1年在我们的调查。的发生voriconazole-related光敏性有关的长度治疗和服用剂量。虽然没有在这个调查评估,与高血清水平的关系似乎不太可能正如前面所示(6- - - - - -8]。最后,环丙沙星,众所周知引起光敏性,排除干扰的风险因素。
的机理voriconazole-related光敏性仍然是未知的。伏立康唑是由人类代谢的细胞色素p - 450及其同功酶,主要CYP2C19和一定程度上的CYP2C9和CYP3A4,但这个途径之间的关系尚未证明,光反应1]。因此,Bergeet al。(6)最近证明,CYP2C19基因型影响伏立康唑暴露对AEs的发生(没有任何影响6]。Voriconazole-related被同化retinoid-like敏感性皮肤反应(3),类维生素a酸和代谢产物引起的光敏性和高血清测定三的五成人报道(5]。D在和Griffiths(9)提出假设,伏立康唑抑制代谢的一个步骤可能会击穿all-trans视黄醇(维生素a)的细胞色素p - 450共享途径。这导致建立一个可能与胰腺功能不全的常见的维生素a补充所需的CF患者(7]。尽管所有的病人确实是维生素A补充,胰腺功能不全并没有确定在我们的研究作为光敏性的相关因素,建立牢固的关系,相反ΔF508 /ΔF508基因型。本协会从来没有强调,它可能会感兴趣的三个患者的基因型光敏性报道了Hilliardet al。(2)也是ΔF508 /ΔF508。否则,ciprofloxacin-related光敏性被声明为极其出现,高频的CF (10]。这表明CF疾病本身可能是一个风险因素,促进与毒品有关的光敏性的表达,并将同意可能伏立康唑的能力或其代谢物引起光毒性的反应,这是一种常见的机制。ΔF508 /ΔF508 CFTR突变改变了成熟的检测蛋白质,这是一种磷酸腺苷盒式运输车(ABC,亚C)和cAMP-regulated Cl−通道介导transepithelial Cl−各组织运输。雌性生殖道已被证明限制活性氧(ROS)的生产。有趣的是,ABC转运蛋白(11和活性氧12)已经与光毒性机制。这个途径但是不能维持整个机制voriconazole-induced光敏性,我们观察到。没有皮肤反应患者的基因型分析显示,然而两人携带两个CFTR突变深深改变检测蛋白通过其成熟或生产。
总之,CF患者出现高光敏伏立康唑,独立于季节性的,尽管我们提供推荐的皮肤保护。这应该考虑CF从业者,几个案例报告警告在协会长期伏立康唑治疗盘状红斑狼疮erythematosus-like病变或二级鳞状细胞癌8,13]。否则,CFTRΔF508检测突变的参与可能有利于进一步的研究在理解这些常见药物不良的影响。
脚注
感兴趣的语句
没有宣布。
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