摘要
我们的研究目的是检验母乳喂养持续时间和排他性与学龄前儿童哮喘相关症状风险的关系,并探讨这些关系是否由特应性或感染机制解释。
本研究是一项基于人群的前瞻性队列研究,共有5368名儿童参与。通过问卷调查获得了母乳喂养时间、排他性和哮喘相关症状的信息,包括喘息、气短、干咳和持续痰。
与母乳喂养6个月的儿童相比,从未母乳喂养的儿童在前4年出现喘息、气短、干咳和持续性痰的总体风险增加(OR分别为1.44 (95% CI 1.24-1.66)、1.26(1.07-1.48)、1.25(1.08-1.44)和1.57(1.29-1.91))。在纯母乳喂养中也观察到类似的关联。在1年和2年期间,观察到每年每个症状与喘息之间最强的相关性。此外,调整后的分析显示,母乳喂养与哮喘相关症状之间的关联不能用湿疹来解释,而部分可以用下呼吸道感染来解释。
较短的母乳喂养时间和非专一性的母乳喂养与学龄前儿童哮喘相关症状的风险增加有关。这些关联至少部分可以用传染机制来解释,而不是特异反应机制。
哮喘相关症状在幼儿期很常见,是发病的主要原因[1].已知的早期哮喘相关症状的危险因素包括出生体重、胎龄、父母社会经济状况、种族、有无兄弟姐妹、日托服务、哮喘或特应性家族史和父母吸烟[2]大量证据表明母乳喂养也能降低儿童哮喘和哮喘相关症状的风险[3.- - - - - -14]一些研究报道母乳喂养对有哮喘或过敏家族史的儿童的哮喘有更强的保护作用[8,15,16,而其他人则没有[6,11,12].针对晚年哮喘的研究结果不一致[5,7,8,10,11]。母乳喂养可能会影响儿童哮喘的风险,因为过敏、感染或两者都有中介作用。潜在机制可能包括免疫球蛋白a、细胞因子,尤其是转化生长因子-β1,以及母乳中刺激婴儿免疫系统的长链脂肪酸[17].此外,聚糖有助于天然免疫系统抑制病原体与宿主细胞靶配体的结合[18],以及促炎和抗炎化合物之间微妙平衡的变化[19].各种方法学问题可能会影响以往研究的结果。这些包括回顾性研究中饮食习惯的回忆偏差、母乳喂养持续时间和排他性信息的差异以及混杂因素的调整[2,5- - - - - -7,11,14].
因此,在一项以人群为基础的前瞻性队列研究中,我们研究了母乳喂养的持续时间和专一性与前四年哮喘相关症状的风险之间的关系,并研究了其中的任何关联是否可以用特应性或感染机制来解释。
方法
设计和队列
这项研究被嵌入到“R世代研究”中,这是一项基于人群的前瞻性队列研究,研究对象是荷兰鹿特丹的怀孕女性及其孩子,从胎儿时期开始。20].研究方案得到了鹿特丹伊拉斯谟医学中心医学伦理委员会的批准。所有参与者均获得书面知情同意。共有7295名儿童和他们的父母参与了产后阶段的研究。在这些儿童中,本研究中的双胞胎(n=179)和同一母亲的第二或第三个孩子(n=539)被排除在本分析之外,以防止由于相关性造成的偏倚(在线补充材料图S1)。在其余的儿童中,有5368名儿童获得了母乳喂养和哮喘相关症状的数据。
母乳喂养时间和独占性
在婴儿出生后2个月、6个月和12个月时,通过邮寄问卷获得有关母乳喂养开始和继续的信息[20].通过询问她们是否母乳喂养过孩子(没有或有)以及在多大(几周)停止母乳喂养来评估母乳喂养的持续时间。随后,将母乳喂养时间分为四组:从不哺乳;< 3个月;3-6个月,≥6个月。纯母乳喂养是根据引入其他牛奶或固体物质的信息定义的。将母乳喂养的排他性信息进行组合,并将其分为以下三种母乳喂养类别:从不母乳喂养;非纯母乳喂养至4个月,纯母乳喂养至4个月。
与哮喘有关的症状
关于哮喘相关症状的信息是在1岁、2岁、3岁和4岁时通过问卷调查获得的。关于哮喘相关症状的问题改编自国际儿童哮喘和过敏研究(ISAAC)[21].问卷的回复率分别为71、76、72和73%。过去一年哮喘相关症状包括喘息(从未,1-3次,>4次)、呼吸短促(从未,1-3次,>4次)、夜间干咳(无或有)、黏液充血(无或有)。在过去的一年中,家长们也报告了关于医生就诊的湿疹和下呼吸道感染(百日咳、支气管炎、毛细支气管炎或肺炎)的信息,这些信息分别被用作特应性和感染的标记。
协变量
父母哮喘或特应性疾病史、社会经济地位、种族、胎次和宠物饲养等信息通过问卷获得,由母亲在入学时填写。有关积极吸烟的母亲的资料,是透过在怀孕的第一、第二及第三个妊娠期发出的邮寄问卷,以及与吸烟有关的资料(否或是)[20].社会经济地位的评估采用父母的最高教育水平。母亲的种族是基于母亲和父母出生的国家[20].我们使用奇偶校验作为兄弟姐妹的代理,这些变量之间的相关性良好(κ=0.894)。出生时,从助产士和医院登记处获取婴儿的出生体重、胎龄和性别。6个月和12个月大的家庭寄出的调查问卷提供了有关日托出勤率的信息。
数据分析
纵向分析
我们使用广义估计方程(GEEs)来检验1至4岁期间母乳喂养时间和母乳喂养的专一性对每个哮喘相关症状(否或是)的纵向影响。有了GEE分析,反复测量的哮喘相关症状可以随着时间的推移进行分析,考虑到这些重复测量在同一对象中是相关的。此外,母乳喂养和年龄可能是相关的,因此,母乳喂养在模型中被用作一个时间依赖变量。协变量没有随时间重复测量,而是作为时间独立的引入模型。
附加混杂因素分析
为了评估母乳喂养与哮喘相关症状之间的关联是否可以用特应性或感染机制来解释,我们另外调整了在相应年龄测量的医生就诊湿疹和下呼吸道感染的分析。
修改影响分析
为了评估父母哮喘或特应性疾病史的潜在修正作用,我们在GEE模型中添加了父母哮喘或特应性疾病史(否或是)作为纯母乳喂养的交互术语,以喘息为结果(喘息=母乳喂养专一+父母哮喘或特应性病史+ breastfeeding×parental哮喘或特应性病史专一+其他混杂因素)。此后,我们根据父母哮喘或特应性哮喘病史对母乳喂养专一性GEE模型进行了分层。
生存分析
我们进行了离散生存分析,根据母乳喂养持续时间和排他性计算首次出现哮喘相关症状的时间。在这些分析中,将四种不同的哮喘相关症状合并为一个分类变量,即哮喘相关症状(否或是)。
剂量反应分析
采用多元logistic回归分析母乳喂养时间和独占性与1岁、2岁、3岁和4岁时哮喘相关症状频率的相关性。
使用多重插补程序对协变量中的缺失数据进行插补,该程序用于选择缺失响应的可能值。创建了五个插补数据集,并一起进行了分析。所有模型均针对潜在的混杂因素进行了调整,包括父母年龄、教育程度、种族、吸烟习惯、母亲产次、儿童性别、胎龄、出生体重、父母哮喘或过敏史、日托护理和宠物饲养。通过将母乳喂养类别作为回归模型中的连续变量进行趋势测试。所有关联度量均以95%置信区间(CI)表示。统计分析使用适用于Windows的SPSS 17.0版(美国伊利诺伊州芝加哥市SPSS公司)和SAS 9.2(美国北卡罗来纳州卡里市SAS研究所)进行。
结果
在5368名儿童中,92.3%曾接受过母乳喂养。其中,79.7% (n=4,280)和81.1% (n=4,353)的儿童了解母乳喂养的持续时间和专一性。母乳喂养的中位持续时间为3.5个月(95%范围为0.5-12.0个月),21.3%的母乳喂养至4个月大。表1根据母乳喂养时间显示父母和孩子的特征。在第一年,喘息是最常见的哮喘相关症状(表2).除了性和曾经有过湿疹以外,有和没有哮喘相关症状数据的孩子和父母的特征不同(在线补充材料表S1)。在对混杂因素进行调整或对混杂因素进行多次归算后,母乳喂养持续时间和母乳喂养排他性与哮喘相关症状关联的未经调整和非归算分析(在线补充材料表S2和S3)的效应量没有实质变化。
母乳喂养持续时间
根据GEE模型,与母乳喂养6个月以上的儿童相比,从未母乳喂养的儿童在头4年中出现喘息、气短、干咳和持续痰的总体风险增加(OR分别为1.44(95%可信区间1.24–1.66)、1.26(1.07–1.48)、1.25(1.08–1.44)和1.57(1.29–1.91)(图1).每年对这些症状进行的分析显示,母乳喂养时间较短的儿童在1、2和3岁时出现喘息的风险增加(p<0.05) (图1a).在4岁时观察到相同方向的无显著性趋势。1岁时长时间母乳喂养与较低的呼吸短促风险相关(1.38(1.05–1.80))(图1b)母乳喂养时间与3岁时患干咳的风险也相关,但与其他年龄段无关(图1c),以及1、3及4岁时持续痰流的风险(图1d).在线补充材料(表S4)提供了对每种特定接触和哮喘相关症状的效果估计(剂量反应)。根据离散生存分析,从未母乳喂养或母乳喂养0-3个月或3-6个月的人与母乳喂养0 - 6个月的人相比,在生命早期出现哮喘相关症状的风险比(HR)分别为1.13 (95% CI 0.97-1.32)、1.06(0.96-1.17)和1.03 (0.92-1.15)(图2).
母乳喂养持续时间与a)喘息、b)呼吸急促、c)干咳和d)4岁前持续痰的关系。数据以优势比(OR)表示,具有纵向广义估计方程模型的95%置信区间。ORs用于总体效应和(考虑时间趋势)分别针对每个年龄段。母乳喂养超过6个月的儿童被用作参考类别。模型根据父母年龄、教育程度、种族、吸烟习惯、母亲胎次、儿童性别、胎龄、出生体重、父母哮喘或过敏史、日托护理和宠物饲养进行调整。p趋势:p-趋势值。*:p<0.05;**:p<0.01。
![图2 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/39/1/81/F2.medium.gif)
首次出现哮喘相关症状的时间(离散生存曲线)根据母乳喂养的持续时间。模型根据父母年龄、教育程度、种族、吸烟习惯、母亲胎次、儿童性别、胎龄、出生体重、父母哮喘或特应性疾病史、日托护理和宠物饲养情况进行调整,取平均值。
母乳喂养的排他性
受试者无排他性的母乳喂养4个月增加了风险的气喘、气短、干咳和持久痰在前4年(或1.21 (95% CI 1.09 - -1.34), 1.14(1.02 - -1.28), 1.20(1.10 - -1.31)和1.21(1.04 - -1.42),分别)相比,母乳喂养4个月的孩子们(图3).分别对每年进行的分析显示,与纯母乳喂养4个月的儿童相比,非纯母乳喂养4个月的儿童在1、2和3岁时出现喘息的风险增加(p<0.05)。在4年观察到无显著结果。我们观察到类似但不太一致的干咳趋势(图3c),但不适用于气短和持续性痰(图3bd).基于离散生存分析,与纯母乳喂养者相比,从未或未进行4个月纯母乳喂养者在生命早期出现哮喘相关症状(HR分别为1.23 (95% CI 1.05-1.44)和1.14 (1.03-1.26))(图4).
纯母乳喂养与a)喘息、b)呼吸短促、c)干咳和d) 4岁前持续有痰有关。数据以优势比(ORs)的形式呈现,95%置信区间来自纵向广义估计方程模型。根据总体效果和(考虑到时间趋势)每一年的年龄分别给出or值。纯母乳喂养4个月的儿童作为参考类别。模型根据父母年龄、教育程度、种族、吸烟习惯、母亲胎次、儿童性别、胎龄、出生体重、父母哮喘或特应性疾病史、日托服务和宠物饲养情况进行了调整。东北:非独家的;艾凡:独家;p趋势:p-趋势值。*:p<0.05;**:p<0.01。
![图4 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/39/1/81/F4.medium.gif)
首次出现哮喘相关症状的时间(离散生存曲线)根据母乳喂养的排他性。模型根据父母年龄、教育程度、种族、吸烟习惯、母亲胎次、儿童性别、胎龄、出生体重、父母哮喘或特应性疾病史、日托护理和宠物饲养进行调整,取平均值。
特异反应性和感染
湿疹的调整并没有实质性地改变在出生后4年只母乳喂养与哮喘相关症状之间关系的效果估计,而当将下呼吸道感染作为混杂因素加入时,估计值降低了(图5和在线补充表S6)。
特应性和传染性对母乳喂养排他性与a)喘息、b)呼吸短促、c)干咳和d)持续性痰的总体估计的相关性的影响。数据以优势比的形式呈现,其95%置信区间来自纵向广义估计方程模型。纯母乳喂养4年的儿童以月为参考类别。模型1根据父母年龄、教育程度、种族、吸烟习惯、母亲胎次、儿童性别、胎龄、出生体重、父母哮喘或过敏史、日托护理和宠物饲养情况进行调整。该模型还针对湿疹和下呼吸道感染(LRTI)进行了调整NE:非排他性;E:排他性;p趋势:p-趋势值。*:p<0.05;**:p<0.01。
修改影响分析
观察到父母有无哮喘或过敏症病史(或分别为1.27(1.11–1.45)和1.14(0.96–1.35))(在线补充资料,图S2和表S7)的非母乳喂养儿童的喘息总风险存在差异然而,未观察到父母哮喘史或过敏症史对母乳喂养与喘息的相关性的影响(GEE模型中的p值交互作用项>0.05)。
讨论
较短的母乳喂养时间和非专一性的母乳喂养与学龄前儿童哮喘相关症状的风险增加有关。在头2年期间观察到对喘息的最强影响估计。
先前的研究报告了持续时间和纯母乳喂养与儿童哮喘风险之间的一致结果。这表明,在2-6岁时未接受母乳喂养或4个月前未接受纯母乳喂养的儿童,复发性喘息或哮喘的风险增加了2.22倍[3.- - - - - -11,13].我们的效果估计与这些研究一致,此外,我们观察到母乳喂养和喘息次数之间的剂量-反应关系。在呼吸短促、夜间干咳和痰多的情况下,我们也观察到类似的结果。此外,我们发现,如果儿童接受较短时间的母乳喂养或非纯母乳喂养,首次报道的哮喘相关症状会在生命早期出现。我们发现母乳喂养对两岁之前的喘息有保护作用,但之后就没有了。在最初的几年里,喘息主要与呼吸道感染有关[22]事实上,我们观察到,在相应年龄段调整下呼吸道感染后,母乳喂养对哮喘相关症状的保护作用降低。
建议母乳喂养和配方喂养婴儿的肠道菌群是不同的。与母乳喂养的婴儿相比,接受配方奶粉喂养的婴儿的菌群更复杂,兼性厌氧菌、拟杆菌和梭菌的水平和频率更高[23].我们推测,这可能会随着母乳喂养的增加而减少,通过影响免疫系统的发育,从而降低感染风险和减少喘息[22]。由于这种对免疫系统发育的推定影响,即使在停止母乳喂养数年后,感染和哮喘相关症状也可能不太频繁发生。这与先前报道的学龄前儿童(如在该时期)母乳喂养与哮喘风险之间的关联不一致的结果一致,肠道菌群已经稳定,呼吸道感染较少,特应性机制更为相关。此外,我们关于老年人哮喘相关症状无显著相关性的研究结果与先前发表的随机分组试验一致[24].
先前的研究报道了母乳喂养与湿疹或特应性疾病之间不确定或相反的联系。此外,母乳喂养对哮喘有潜在的长期不良影响,这表明母乳喂养预防特应性疾病的建议是困难的[2,5,8].在调整湿疹后,我们没有观察到哮喘相关症状的影响估计值的变化,但只发现非纯母乳喂养对有哮喘或特应性哮喘病史的儿童有显著影响,表明母乳喂养对这组儿童的影响更大。但是,交互项不显著,这可能是由于缺乏大的统计功率。我们的研究结果表明,母乳喂养专一性与哮喘相关症状的关联至少在一定程度上受到父母哮喘或特应性哮喘的影响。此前,W正确的等. [8]也观察到母乳喂养与哮喘之间存在或不存在母亲哮喘和特应性哮喘的不同关系。与非哮喘母亲母乳喂养的儿童相比,哮喘母亲母乳喂养的儿童在6岁以后患哮喘的风险更高。然而,其他研究并没有报道改变父母哮喘或特应性哮喘病史对母乳喂养与喘息之间的关系的影响[5,11,12].
本研究采用基于人群的前瞻性设计,从生命早期开始对大量受试者进行研究,并前瞻性地收集了大量潜在混杂因素的信息。我们对大量混杂因素进行了调整,结果在非归算分析和归算分析之间没有差异。然而,我们不能排除其他可能(残留)混杂因素、效应修饰或遗传变异的影响可能已经存在。
如果母乳喂养时间和专一性与哮喘相关症状的相关性在分析中纳入和未纳入的人群之间存在差异,则无反应将导致偏倚效应估计。然而,这似乎不太可能,因为有偏差的估计主要来自随访损失,而不是基线无反应[25].
在没有哮喘相关症状数据的婴儿中,母乳喂养的频率低于有哮喘相关症状信息的婴儿。这可能导致我们队列中观察到的母乳喂养的保护作用有所减弱和低估。
我们研究的主要结果是自我报告的哮喘相关症状。该方法在流行病学研究中被广泛接受,并可靠地反映了幼儿哮喘相关症状的发生率[26].在学龄前儿童中,哮喘的诊断是基于症状[27].客观的检查,包括肺功能或支气管高反应性,在幼儿中很难进行或没有信息。随着时间的推移,母乳喂养对哮喘的保护作用最为一致。对于其他哮喘相关症状,从出生到4岁之间发现了更多变化和不一致的模式。这可能是因为这些症状的流行率较低,而且这些症状可能与感染而不是喘息有关,更准确地代表其他疾病,如呼吸道感染。如果母乳喂养的持续时间和排他性受到哮喘相关症状的早期表现的影响,并可能导致对效果估计的低估,则可能存在反向因果关系[5,7,8,15,28]在我们的队列研究中,我们只评估了一种哮喘相关症状,即哮喘(否或是),年龄<2个月(n=4130)。在第一年发生气喘的儿童中(n=1291),18.8%的儿童在头两个月内已经有过气喘发作。母乳喂养的持续时间和排他性频率在2个月大时有过和没有过第一次喘息发作的人中相似(母乳喂养持续时间>6个月为25.1%对26.5%;19.8%纯母乳喂养对18.2%)。此外,当我们对2个月前的喘息进行额外调整时,效果估计没有实质性的变化。因此,逆向因果关系不太可能出现在我们的队列中。
总之,我们的研究结果表明,短时间的母乳喂养和非隔离与生命前4年哮喘相关症状的风险增加相关,在前2年效果估计最强。这些相关性似乎部分由下呼吸道感染解释,但不是由特应性机制:需要进一步的研究来探索母乳喂养对不同类型哮喘的潜在机制和保护作用。
致谢
这项研究由ErasMUS医学中心与鹿特丹伊拉斯姆斯大学法学院和社会科学学院、鹿特丹市卫生服务中心、鹿特丹家庭护理基金会和StcTin TrimBoodieNST和ARTHEN实验室RijnMND(STAR-MDC)密切合作。;荷兰鹿特丹。我们衷心感谢鹿特丹儿童和家长、全科医生、医院、助产士和药房的贡献。我们感谢D.Caudri(荷兰鹿特丹伊拉斯谟医学中心儿科部)对统计分析提出的宝贵意见。
脚注
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支持声明
通过伊拉斯谟医学中心(荷兰鹿特丹)、鹿特丹伊拉斯谟大学、荷兰卫生研究与发展组织(ZonMw)、荷兰科学研究组织(NWO)的资助,R代研究成为可能,卫生、福利和体育部,以及青年和家庭部。L.Duijts通过欧洲呼吸学会/玛丽·居里联合研究奖学金获得资助(MC 1226-2009)根据拨款协议RESPIRE,PCOFUND-GA-2008-229571.V.W.V.Jaddoe收到了荷兰卫生研究与发展组织(ZonMw 90700303和916.10159)的额外拨款。188bet官网地址
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没有宣布。
- 收到了2010年11月18日。
- 接受2011年6月17日。
- ©ERS 2012