文摘
Leflunomide被报道为结节病的另类疗法。但是,公布的数据是有限的。
我们进行了回顾性的图表总结的宽容和影响leflunomide治疗结节病的患者。
包括76名患者。开始的最常见的原因是疾病进展或其他免疫调制剂治疗的失败。副作用归因于leflunomide被发现在34%的主题,促使停止在17%。肺的目标治疗33(44%)和肺外器官是一个目标在45 (59%)。均值±sd改变在6个月前用力肺活量leflunomide−0.1±0.3 L,这是+ 0.09±0.3 L在接下来的6个月(p = 0.01)。为肺外的目标器官反应,51%有很好的响应,32%部分反应。皮质类固醇剂量在启动中值为10毫克(四分位范围5 - 20)mg基线,和0(清廉)mg在6个月随访(p < 0.001)。
Leflunomide是一个可行的替代代理肺和肺外结节病。Leflunomide似乎促进类固醇剂量的减少,可以视为单一疗法或附加疗法的进步的疾病。
结节病的治疗方法正在迅速扩大,监管机构批准的药物用于其他免疫介导的炎性疾病通过结节病社区。几个steroid-sparing代理的数据支持使用主要限于小系列,和需要进一步描述steroid-sparing治疗的临床经验。
Leflunomide是口服anti-lymphocyte代理已通过美国食品和药物管理局(FDA)自1998年以来,用于治疗风湿性关节炎。它假定的作用机制包括抑制dihydroorotate脱氢酶,一种关键酶新创合成脱氧尿苷一磷酸(转储)。自激活,但不是记忆,t淋巴球依赖新创嘧啶生产膜生物合成、克隆扩张和终端分化成效应细胞,leflunomide压制淋巴细胞反应只对积极刺激淋巴细胞克隆(1,2]。在缺乏足够的细胞内倾倒,p53-mediated激活细胞凋亡被触发,而不是休息,淋巴细胞(3]。
在结节病肉芽肿炎症需要CD4 +淋巴细胞抗原(4,5]。因此抑制淋巴细胞的激活和增殖是一个有吸引力的治疗策略。Baughman和L电源(6之前报道的一个有利的经验只有leflunomide 32患者的回顾性研究的失败或从甲氨蝶呤毒性。自2004年以来,我们一直使用leflunomide结节病肺及肺外表现。我们进行了一项回顾性的图表总结评估的有效性leflunomide在我们的人口以及与宽容和毒性报告我们的经验。
材料和方法
我们确认所有结节病的患者来说,leflunomide规定2004年1月至2009年3月通过的电子医疗记录。所有患者遇到结节病的诊断标准(5]。器官参与分类根据标准提出的访问(结节病病例控制病原学的研究)制定(7]。综述了临床记录来确定靶器官(s)沉淀leflunomide的使用。两种免疫调节药物的患者(如。leflunomide和英夫利昔单抗)开始在同一时间被排除在有效性分析,但是病人来说leflunomide是添加到一个稳定剂量的其他药物包括在内。本研究由克利夫兰诊所的机构审查委员会批准(美国克利夫兰,哦)批准文号09 - 873。
治疗肺外疾病的影响根据B描述的标准进行评估aughman和L电源(6]。从图表获得治疗评估记录的治疗医生和被一名调查员re-reviewed。完整响应被定义为> 90%改善的最大疾病介入,部分响应要求>最大疾病介入,减少50% < 50%改善疾病患者和/或进步的疾病在一个或多个器官被归类为“没有响应”。有效性的分析是在第一次访问发生在治疗6个月后,但不晚于9个月。只有患者随访≥6个月后启动leflunomide包含的有效性分析。对于毒性后续,我们包括所有数据访问最近的诊所。
leflunomide对肺功能的影响是通过比较评估肺功能的改变在6个月期间leflunomide启动之前,发生在6个月后开始使用配对t检验(8]。肺功能测试包括这种分析必须在6个月后12周内执行时间点是包括在内。在我们中心所有肺量测定法数据得到使用修改后的肺量测定法策略所描述的年代钟et al。(9]。
配对t检验或Mann-Whitney紫外线测试用来测试leflunomide对结果的影响,根据数据的分布。SAS 9.1软件(SAS研究所Inc .,卡里、数控、美国)是用于统计分析。
结果
我们发现76例诊断为结节病leflunomide的药方。人口特征描述表1:大多数患者女性,欧美,现任或前任吸烟者。70人(92%)的患者表现出肺参与,主要是常见的竹荚鱼射线阶段2或3。
我们分类的主要原因(s)开始leflunomide根据处方医生(表2)。最常见的单一理由leflunomide开始治疗之前应对不足。不止一个原因可能是礼物。在13(17%)的患者中,有多于一个原因leflunomide的使用。当时leflunomide规定,58例(76%)患者接受口服皮质类固醇,10毫克的平均剂量强的松(四分位范围(差)5 - 20毫克)。65人(86%)的病人已经在其他nonsteroid免疫调制剂,最常见的甲氨蝶呤(58例,77%),意味着±sd段23±39个月。
我们的惯例是在20毫克每日发起leflunomide;只有三个患者最初含有高剂量(100毫克每日3天)。三个病人含有100毫克毒性没有经验。均值±sdleflunomide治疗时间在我们组16岁±13个月。除了四个病人仍然leflunomide收到20毫克每日一个病人收到30毫克,其余10毫克。76例,54(71%)仍在leflunomide,≥6个月的随访中在我们的中心。剩余的22名患者,三个患者失访药物规定后,3例患者未启动药物由于保险困难和剩下的16个病人停止了药物在6个月内。中止的原因包括胃肠道不耐受(4名患者),其他副作用(10例)和病人偏好(2例)。
副作用很常见(34%的主题),但通常较小;14名(20%)患者最终停止leflunomide由于毒性或副作用(表3)。最常见的副作用是腹泻(25%)和肝酶升高(7%)。腹泻反应剂量减少到10毫克每日在4名患者。没有一个病人发展持续的肝酶紊乱或肝功能衰竭的迹象。其他可能的毒性指出在我们群包括周围神经病变、关节痛、视力模糊和脱发(表3)。8例患者出现症状暗示在leflunomide下呼吸道感染。托管在我们的两个机构都需要住院治疗,肺炎的影像学和临床证据。不可能区分是否剩余的六名病人有支气管炎或肺炎可用的记录。所有八个受试者接受抗生素治疗和解决他们的症状,和leflunomide持续在6个没有困难。
54岁的患者完成至少6个月的治疗,适当的随访,41例强的松当时leflunomide开始。在6个月,13个病人完全断奶了系统性皮质类固醇。总的来说,中值(差)在起始剂量强的松10(5 - 20毫克)和0(清廉)mg在6个月的随访(p < 0.001)。36(87%)的41名患者在研究期间用过糖皮质激素能够减少剂量≥50%,而两个(5%)主题需要增加强的松。伴随免疫调制剂已经停止在16个35(45%)的患者开始leflunomide之前使用它们治疗。
肺部被认为是一个目标的起始leflunomide 33(44%)的患者,其中24完成≥6个月随访。我们评估了leflunomide对肺功能的影响在这组通过比较用力肺活量(FVC)的变化在6个月期间leflunomide启动之前,发生在6个月后启动(图1)。leflunomide之前,均值±sdFVC变化为-0.1±0.3 L;开始药物治疗后,有一个平均增益为0.09±0.3 L (p < 0.01,配对t检验)。leflunomide的影响在FVC斜率的变化不依赖初始FVC,射线阶段,疾病持续时间、年龄、性别或吸烟状况,但总体数字太小了排除任何这些变量和结果之间的关系。均值±sd减少一氧化碳(肺的扩散能力DL,有限公司)在6个月前leflunomide为-0.8±3.1毫升·分钟−1·毫米汞柱−1;在6个月后开始leflunomide均值±sd增益为0.6±2.8毫升·分钟−1·毫米汞柱−1(p = 0.16;图1 b)。FVC和响应率DL,有限公司几乎是相同的,当患者开始leflunomide分层的原因。
Leflunomide规定治疗的45在38例肺外器官的目标;其中,28日患者37靶器官完成与leflunomide≥6个月治疗。最常见的肺外表现是皮肤(32%的病人评估有效性)、鼻腔鼻窦疾病细菌眼(21%)和(16%)。没有患者伴随的改善目标器官和进步的疾病在不同的器官。37的靶器官,19(51%)有一个完整的反应和12(32%)部分反应。是一个趋势有更好的响应在学科联合甲氨蝶呤治疗/ leflunomide比leflunomide单一疗法(p = 0.004,确切概率法)(表4)。
讨论
结节病治疗的决定是根据疾病的临床表型,其感知影响器官功能和生活质量,并与病人讨论(10,11]。没有fda批准的药物治疗结节病。大多数作者推荐糖皮质激素治疗为主体(5,10,11),但人们越来越认识到,长期使用皮质类固醇可能会过于繁重的对一些病人由于其毒性(12,13]。一些数据表明,糖皮质激素的使用与生活质量受损有关,即使考虑到疾病严重程度(14]。慢性结节病,它可能是值得的效益评估优先steroid-sparing疗法在临床决策更大,虽然这个假设没有被正式测试。
不幸的是,一旦决定使用steroid-sparing疗法,很少有数据来指导临床医生。甲氨蝶呤是研究最多的另类疗法,和大多数结节病专家的选择15]。我们在中心作为首选使用甲氨蝶呤二线的选择。其他一般的非生物治疗包括硫唑嘌呤、leflunomide、霉酚酸和抗疟疾药物。然而,没有数据比较这些选项和科学数据支持他们使用在结节病通常是非常弱11]。在过去的几年里,我们通常首选leflunomide后线代理甲氨蝶呤(当生物疗法不显示)在进行性疾病患者和那些从其他药物毒性。这种偏好是基于我们的经验与这些选项。
首次成功使用leflunomide结节病被报道在2003年由Majithiaet al。(16鼻腔鼻窦结节病细菌)。随后,Baughman和L电源(6)描述他们的经验在32个主题,部分或完全缓解出现在78%。值得注意的是,患者通常不能容忍甲氨蝶呤是成功治疗leflunomide系列。我们观察到一个类似的模式:33岁的患者开始leflunomide因为来自其它免疫调节药物的毒性,20容忍leflunomide。其中,13的24个病人从因为毒性容忍leflunomide甲氨蝶呤。相比之下,B的队列aughman和L电源(6),我们的病人组年轻(平均年龄50岁与40岁)和有较高频率的肺病的治疗目标。leflunomide毒性的发生率,沉淀中止系列(18%更高与9%);这一发现可能与更积极的剂量在我们人口:> 90%的患者接受每天20毫克,而56%的患者治疗前系列每天10毫克。其他因素可能占的副作用发生率越高我们的系列包括随访期间的时间越长,不同的使用伴随药物,临床医生的偏好或其他危险因子。很难比较这两者之间的响应率的研究,但总的来说,他们似乎大致相似,完整的或好的反应指出82%的肺外器官系列与经验的78%。
leflunomide的安全性已经在类风湿性关节炎研究作为单一疗法,结合其他免疫调制剂(2,17- - - - - -19]。类风湿性关节炎人群,50 - 70%的患者仍在年底leflunomide 1年(18,20.];最常见的原因停止leflunomide在这些研究副作用(40%),缺乏疗效(33%)或两个(26%)21]。我们保留了60% leflunomide在我们的病人的12个月,其中包括100%的保留三个年龄> 65岁的老年病人。最近的前瞻性,非盲观察的334例接受leflunomide指出,腹泻(3.0%)、呕吐(2.4%)、高血压(1.8%)、头痛(1.5%)最常见的毒性,严重药品不良反应在4名患者(1.2%)(22]。腹泻被报道的总体发病率高达24%在一些研究中,但只有2.2%需要停药的药物2]。我们发现副作用通常发生在我们的病人(34%)、腹泻(25%)的发生率相似。尝试时,4名患者减少剂量反应很好。我们的设计偏差对结果报告毒性,因为有效性分析只包括那些患者持续的跟进,但毒性可能发生在任何时候在随访期间。
最严重的反应我们提到的下呼吸道感染和周围神经病变。回顾八集的下呼吸道感染我们的人口透露,他们中的大多数是在门诊接受治疗,除了两个,曾严重肺炎,需要住院治疗和免疫抑制药物戒断。这八个病人,六leflunomide和强的松和两个leflunomide和甲氨蝶呤的结合。可能我们的一些主题实际上肺炎的药物开发,一个潜在的毒性已经被报道在小系列在日本和新西兰18,23,24]。然而,8位患者的6位继续相同的免疫调制剂包括leflunomide没有弯曲的肺事件的进一步证据。
新的症状length-dependent周围神经病变发生在我们的两个主题,平均4个月后开始药物治疗。周围神经病变已经被报道的并发症leflunomide [25]。我们的标准方法当病人抱怨神经性症状包括立即停止与消胆胺药物和主动删除。神经性症状坚持两个病人,但部分减弱停用药物后没有进展的证据。在这两种情况下,症状仍温和。然而,这是一个潜在的非常严重的并发症,如果它并不认可,及时解决。
我们的研究是强的松的剂量显著减少和FVC leflunomide治疗开始后的变化。虽然意味着改变FVC只有200毫升,这些文件就会被理解为临床上重要,建立的数据证明逆转FVC下降,这在肺结节病可能是相关的。当比较患者接受治疗之间的变化FVC leflunomide leflunomide +甲氨蝶呤,结果无统计学差异。
在我们研究设计有几个固有的弱点。数据回顾和失控。仪器用于疾病分级响应是主观的和没有被验证。支持分级系统,临床医生照顾病人通常能够减少伴随的药物的剂量。也没有前瞻性试图全面收集不良事件。然而,大多数的病人中,我们回顾了密切随访中心和经常通知我们任何新的症状。监测血液测试几乎完全启动新的药物后寄给我们。因此,很可能几乎所有重要的毒性是包含在我们的样例。
结论
Leflunomide是一个可行的选择免疫抑制剂治疗结节病与肺和肺外疾病有益。我们注意到肺和肺外leflunomide结节病反应很好,同期大幅减少类固醇和nonsteroid药物。副作用的频率在这组建议临床医生处方leflunomide应该密切监测患者,考虑使用消胆胺冲刷时发生显著的毒性。我们的数据表明,leflunomide可能是有用的作为steroid-sparing剂和病人没有其他疗法。需要前瞻性对比研究评估的相对有效性leflunomide单一疗法或联合治疗与其他替代方案。
我们的研究如何推进?steroid-sparing药物的使用在结节病广泛推荐,但哪一个的选择是基于公布的数据很少。leflunomide及其能力的治疗有效性促进减少类固醇剂量目前没有被广泛接受。这里的经验报道是最大的描述steroid-sparing药物为结节病的临床效果,验证leflunomide作为一个有用的steroid-sparing选项的作用。
我们研究的临床意义是什么?我们的经验表明,leflunomide肺及肺外结节病是一种可行的选择。是有用的甾族的副作用,病人没有容忍甲氨蝶呤,或有其他药物反应不佳。定期监测副作用是强制性的。
脚注
感兴趣的语句
没有宣布。
- 收到了2010年12月16日。
- 接受2011年4月4日。
- ©2011人队