摘要
肺炎是流感相关发病率和死亡率的一个重要原因。接种流感疫苗已被证明可以在流感季节降低发病率和死亡率。预防严重肺炎可能有助于流感疫苗的有益效果。因此,我们调查了既往接种流感疫苗对社区获得性肺炎(CAP)患者疾病严重程度和死亡率的影响。
由德国CAP能力网络发起的一项多中心队列研究进行了分析。患者分别作为流感季节和淡季队列进行分析。通过多变量分析评估疫苗接种状态和结果参数之间的相关性。
在季节队列(2,368例患者)中,根据大多数分析参数,接种疫苗患者的CAP严重程度明显降低(CURB指数≥1:OR 0.76, 95% CI 0.60-0.98;原降钙素≥2.0 ng·毫升−1: or 0.53, 95%置信区间0.35-0.81;原降钙素≥0.5 ng·毫升−1OR 0.71, 95% CI 0.51-0.99),这些患者在6个月随访期间的总生存率显著提高(HR 0.63, 95% CI 0.45-0.89)。在非季节队列(2632例患者)中,疫苗接种状况对CAP严重程度或疾病结局没有显著影响。
总之,在流感季节,既往的流感疫苗接种与较轻的临床病程和提高CAP患者的总体长期生存率相关。
每年流感流行是全世界季节性发病和死亡的一个主要原因。因此,建议老年人和流感并发症风险最高的人群接种流感疫苗,如免疫功能低下的患者或潜在的慢性共病患者。流感感染常见而严重的并发症是社区获得性肺炎(CAP),它或由肺实质的直接病毒感染引起,或由继发性细菌感染引起[1,2].纤毛功能障碍和气道阻塞,增加粘液分泌和水肿可能有助于随后的细菌定植。病毒感染对上皮细胞屏障的破坏,例如通过表达TRAIL(肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体)的巨噬细胞,诱导肺泡上皮细胞凋亡[3.],可能增强细菌对肺组织的粘附性。最近的发现表明,流感相关的中性粒细胞粒细胞的招募[4]及肺泡巨噬细胞持续功能受损[5,6导致继发性细菌性肺炎的严重病程。
流感是可预防疫苗可预防的疾病,如果疫苗与循环应变和循环高,则可用年疫苗的疗效可预防血型疫苗的疗效可以高达80%,并且循环很高[7].多项研究表明,疫苗接种也可降低CAP的风险[8,9],因肺炎住院的风险[10,11,因肺炎而死亡[11]和全因死亡率[9,10].对于CAP患者,流感疫苗接种与较低的治疗失败风险有关[12及改善住院病人的存活率[13].当前研究的假设是,流感可导致严重的肺炎,反过来,接种流感疫苗是降低患者的疾病严重程度。因此,我们的研究的目的是评估是否接种流感疫苗与流感季节期间严重限制更少。为了评估CAP的严重程度和死亡风险,我们使用了前瞻性验证的抑制因子(混淆,血尿素氮(>7 mmol·L .))−1),呼吸速率(≥30呼吸·分钟−1)和血压(舒张压≤60mmHg或收缩压<90 mmHg)得分[14],已纳入现行的肺炎治疗指引[15.- - - - - -18.最近得到了广泛的应用。此外,炎症生物标志物降钙素原(PCT)已被证明可以预测CAP的严重程度[19.- - - - - -21.也被用于我们的研究中。它的血清水平在细菌感染中迅速上升,但在病毒性疾病中保持低水平。第二个目的是估计流感疫苗接种对肺炎结果变量(如死亡率和卫生经济参数)的益处。
方法
数据收集和CAP诊断
数据来源于一项由德国CAP能力网络发起的多中心观测研究(CAPNETZ;www.capnetz.de.),由德国教育与研究部(Bundesministerium für Bildung und Forschung).这项前瞻性观察研究的细节以前已被提出[22.].该研究设计得到了柏林、波鸿、汉诺威、科隆/波恩、莱比锡的当地伦理委员会的批准,Lübeck, Lüdenscheid, Mageburg, Rotenburg, Ulm和Würzburg(全德国)。所有患者均给予书面知情同意,并由独立第三方提供假名,以确保数据安全。根据2002年7月开始的标准方案进行前瞻性的数据收集,并在2006年12月对该分析进行审查。在数据分析之前,数据有效性和一致性检查由独立方进行。
≥18岁的患者在胸片上出现新的肺浸润,同时有发热史和至少一种下呼吸道感染症状或体征(咳嗽、脓痰或局灶性听诊胸部征)时被诊断为CAP。如果患者在过去28天内住院或长期免疫抑制(化疗和/或中性粒细胞减少<1,000个细胞·μL),则被排除在外−1;强的松≥20mg或等效治疗;艾滋病毒感染;或免疫抑制治疗)。所有患者在第一次就诊时进行评估。记录人口统计学参数、生命体征、临床症状、实验室和放射学检查结果以及治疗资料。
微生物样本在参与的当地实验室进行处理,然后送往CAPNETZ中央研究单位(德国乌尔姆),但用于流感测试的样本被送往国家流感参考中心(德国柏林罗伯特·科赫研究所)。取标本:1)如有,取下呼吸道标本进行革兰氏染色、培养和药敏试验;2)尿为肺炎球菌和军团菌抗原测试;3)用于抗体检测的血清;4)咽喉拭子/清洗以进行RT-PCR流感检测。根据德国临床微生物学和传染病质量标准进行调查和病原体定义[23.,24.].用免疫荧光法测定血清PCT (PCT敏感Kryptor;勃拉姆斯公司,亨宁斯多夫,德国)。
14天后(30天后为任意性),所有患者或亲属都被亲自或电话联系,就结果参数进行结构化访谈(如。住院时间、死亡率)。6个月后电话随访。
研究人群
本分析包括所有连续的CAP患者,记录患病患者的患者,关于该年在上限发作日期之前的灭活三价疫苗。所有患者在同年的秋季接种疫苗,流感季节开始。患者根据其流感疫苗接种状态分层:流感疫苗(Fluvac+)和未接种疫苗(FluVac-).将患者分别作为流感季节队列(12月1日至4月30日确诊)和非季节队列(5月1日至11月30日确诊)进行分析(无花果。1).当流感疫苗的真正效益在生物学上不可信时,淡季代表了控制时间。每年的流感活动在四个半季节内发生变化[25.].
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/38/1/147/F1.medium.gif)
CAPNETZ评估患者队列的来源。帽子:社区获得性肺炎。
结果测量
为了估算流感疫苗接种的益处,我们将多元分析的肺炎结果调查为帽的严重程度,全因死亡率(第14天和第30天和6个月)和健康经济参数(住院时间,抗菌治疗的长度)和抗菌治疗的变化)。使用遏制得分评估概要上限的严重程度[14,每一项标准得一分(范围0-4分)。此外,PCT被用作描述肺炎引起的炎症性疾病活动的生物标志物。PCT的临界值为0.228、0.5和2.0 ng·mL,用于敏感性分析−1[19.,21.].
统计分析
所有数据都进行了描述性分析。连续数据用平均值±表示SD.分类数据为n(%)。使用两样本非配对t检验的均值和卡方和Fisher的确切比例检验来比较FluVac之间的基线特征+和FluVac-病人。采用多因素logistic分析(优势比)、Cox回归分析(风险比)和线性回归模型(斜率±标准差)分析流感疫苗接种对参数的调整影响SE.).我们对以下混杂因素进行了调整:年龄、性别、肺炎球菌疫苗接种状况、体重指数(BMI)、疗养院居住者、吸烟行为、既往抗生素治疗、长期氧疗和是否存在共病。统计学意义设置为双侧5%水平。所有分析均使用SAS 9.1软件(SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)进行。与葛兰素史克(德国慕尼黑)合作进行统计分析。
结果
截至2006年12月,在CAPNETZ中连续招募了5677例CAP患者并进行了随访。在这些患者中,有5000人在CAP发病日期之前已经接种了实际季节性流感疫苗,并被纳入分析。在这些患者中,有2368例发生在流感季节(47.4%),而有2632例发生在淡季(52.6%)。图1显示患者在本研究中的流动。患者的大约三分之一(34.4%)疫苗受甲型(季节队列N = 858(36.2%)与淡季队列n = 863(32.8%))。大约27.9%的FluVac+患者另外接种了肺炎球菌疫苗(季节队列28.7%)与淡季队列27.2%)。相反,毛虫的肺炎球菌疫苗接种率-患者低(季节队队队列2.7%与淡季组2.4%)。
研究人群的一般特征
表格1显示两个队列(季节和淡季)的人口统计学和基线特征。FluVac+在季节和淡季,患者的年龄明显大于未接种者。与较高的年龄和现有的流感疫苗接种建议相对应,FluVac+患者更有可能患有合并症,如充血性心脏病、糖尿病、慢性肾脏疾病、肿瘤疾病和慢性阻塞性肺病/哮喘,并且更经常使用长期氧疗。这些患者BMI较高,不太可能吸烟,而且更频繁地接种肺炎球菌疫苗。在既往抗生素治疗的发生情况和疗养院居住状况方面没有发现差异。大约63.3%的季节队列患者和65.1%的非季节队列患者因CAP事件住院。FluVac的住院率+患者与本赛季未接种的患者相媲美(64.8%)与62.5%)和淡季队列(67.1%与64.1%)。其余的病人在门诊由他们的医生治疗。
1018例(20.4%)患者中发现致病菌。链球菌引起的肺炎是最常见的CAP病因(n = 434, 8.7%),在季节队列中更常见(10.0%与7.2%, p = 0.004)。在季节和非季节队列中没有发现其他细菌病原体的差异。此外,根据季节队列和非季节队列的疫苗接种情况对患者进行分层后,没有看到显著差异(数据未显示)。在季节队列中,流感A/B病毒检出率普遍较低,在FluVac中较少见+组(3.9%与6.2%, p = 0.017)。只有少数其他病毒病原体被鉴定(呼吸道合胞病毒(RSV) n = 21和肠道病毒,n = 24)。RSV的检测主要发生在季节队列(19 / 21例),而肠道病毒在两个队列中都发现(季节n = 13)与n = 11)。FluVac之间没有显著差异+和FluVac-病人。由主治医师提出的抗生素治疗分为单药治疗和联合治疗。两个治疗臂在FluVac之间保持平衡+和FluVac-患者,以及在两个研究队列之间。
结果分析
CAP的严重程度通过患者纳入研究后的CURB评分进行调查。进行多变量分析以调整基线特征的差异(表2).对所有患者的调查显示,流感疫苗接种与季节队列中CURB评分≥1定义的较低的重症肺炎调整风险相关(OR 0.76, 95% CI 0.60-0.98)。这种影响在淡季队列中没有检测到。流感疫苗接种与PCT值≥0.5 ng·mL的调整风险较低相关−1(OR 0.71, 95% CI 0.51-0.99)和≥2 ng·mL−1(OR 0.53, 95% 0.35-0.81)。同样,这些影响在淡季队列中没有看到。
5000例患者中有114例(2.3%)在纳入研究的14天内死亡,30天死亡率为3.3% (n = 163)。死亡率随抑制因子增加而增加。通过单因素分析,整个季节队列的14天死亡率显著高于整个非季节队列(2.7%)与1.9%,p = 0.037)但在30天后不是(3.9%与2.7%, p = 0.172)。FluVac之间的死亡率没有统计学差异+和FluVac-季节和非季节队列的患者(表3).在6个月后的随访中也发现了类似的结果;然而,总体死亡率非常低。
当死亡率作为季节队列的结果参数进行多变量分析时(表2),在调整潜在混杂因素后,流感疫苗接种在第14天或第30天的死亡风险没有降低。然而,在6个月的长期随访中,流感疫苗接种与较低的死亡风险相关(HR 0.63, 95% CI 0.45-0.89)。
对卫生经济参数的分析,如抗菌治疗的持续时间、改变最初抗菌方案的必要性或住院时间,显示根据两组流感疫苗接种状况,没有统计学意义的结果(表2).
讨论
据我们所知,这是全球规模最大的成人CAP患者观察性研究,评估流感疫苗接种对CAP严重程度的影响。这项研究的结果表明,在流感季节提前接种流感疫苗可降低严重肺炎病程的风险。在非季节,这些影响就没有被发现。
为了提供更多的信心,在我们的研究中使用了两种不同的严重性评估方法。采用临床常用的CURB评分进行分析。此外,使用生物标记物PCT进行分析,该标记物在临床实践中也获得了越来越重要的意义,并易于在血清中测量,反映了由于细菌活性引起的全身炎症反应。
流感在继发性细菌感染的发展中具有突出的作用,已经描述了流感使患者对继发性细菌感染敏感的各种机制。这些机制包括巨噬细胞和中性粒细胞的持续损伤[4- - - - - -6,26.],由于血小板活化因子受体表达上调而增加细菌对上皮的粘附[27.]和诱导抑制性白细胞介素-10 [28.].这些因素不仅可能易于促进细菌感染,而且增强了导致肺炎疾病的严重程度。因此,通过疫苗接种预测或衰减易感性病毒性疾病应降低更严重的继发性肺炎的风险。我们的结果支持了这一假设。
在北半球,流感感染是一种发生在冬季的季节性疾病。因此,流感病毒引发的继发性CAP主要发生在流感季节,流感疫苗对CAP的任何有益作用应仅在流感季节发挥作用。使用淡季队列作为额外的对照,使我们能够验证统计学方法来控制混杂。在我们的研究中,经RT-PCR证实的CAP患者的数量很低。然而,众所周知,继发性细菌感染通常发生在病毒不再被检测到的时候[29.].因此,我们假设季节队列中真实的流感相关CAP病例在我们的研究中被低估了。就我们的研究而言,在流感季节,先前的流感疫苗接种对CAP严重程度的有益作用最有可能是基于流感病毒引发的继发性肺炎病例。
大多数与肺炎相关的死亡发生在发病后30天内。因此,我们使用短期全因死亡率作为结果参数,以缩小接种是否与较低的CAP死亡率相关的问题。尽管严重肺炎的风险较低,但在我们的研究中,流感疫苗接种对第14天和第30天的调整短时间死亡率没有影响。然而,我们研究人群的总体死亡率非常低。此外,我们没有观察到季节和非季节队列中30天总死亡率之间的显著差异(3.9%)与2.7%)。在过去几十年的大规模研究中,流感季节因流感而导致的额外死亡率平均为5% [30.].然而,我们在研究中损失了677例患者(无花果。1),因为缺少有关疫苗接种状况的资料。将这些患者纳入分析后,整个季节和非季节的30天死亡率上升到6.0%与4.5%。可能,我们的死亡率分析受到了很大一部分病人死亡以及我们缺乏疫苗接种史的影响。
相比之下,我们的研究结果揭示了博士遗传的显着全面存活+患者术后6个月。长期随访表明全因死亡率,不能归因于CAP死亡率。然而,最近的动物研究表明,流感感染后抗菌防御持续受损,持续数月[5,6].这可能解释了观察到的与流感疫苗的长期有益联系。要证实这一点,还需要进一步研究流感感染对免疫系统的长期影响。
在德国和大多数其他国家,流感疫苗被推荐给体弱和老年人。这就解释了为什么FluVac的年龄更大+我们研究的病人。大多数关于流感疫苗短期和长期益处的证据来自观察数据,这些数据由于混淆而存在更大的偏差风险。这可能导致高估或低估了疫苗接种的好处。过去几年出现的争论是,由于非特异性终点和混淆,以前的观察研究高估了流感疫苗的死亡率益处[30.,31.].在我们的研究中,接种流感疫苗的患者年龄更大,有更多的共病,并且更频繁地接种了肺炎球菌疫苗。在多变量分析中考虑了所有这些变量,从而得出了流感疫苗的保护效果。
我们进一步调查了流感疫苗接种对卫生经济参数患者的影响。通过多变量分析,我们的数据揭示了对抗微生物治疗持续时间的影响,这是改变患者住院初始抗微生物方案或持续时间的必要性。然而,我们认为这些终点代表了可能受到各种因素影响的相对“弱”的结果参数。目前的肺炎治疗指南为抗生素治疗的持续时间提供了固定建议。此外,住院期间的持续时间可能受主观医生的具体考虑因素或患者的合并症或社会背景的影响。
这项研究的优势包括它的前瞻性和从连续性CAP患者队列中彻底收集的数据,这些患者具有明确的CAP诊断和大量的流感疫苗接种病例。此外,我们的研究并不局限于肺炎住院患者,因为大约三分之一的患者是在门诊治疗的。
然而,我们的研究有几个局限性,与观察性研究相关,其中流感疫苗接种没有随机选择。尽管进行了多因素分析,仍不能完全排除残留的混杂因素(未知或未在数据库中收集)。然而,FluVac之间缺乏显著差异+和FluVac-在淡季队列中的患者表明残留混淆率很低。
总之,基于CAP的严重程度,本研究表明,先前的流感疫苗接种与流感季节CAP的较轻病程和提高长期生存率有关。因此,这项研究的结果支持目前流感疫苗接种的建议。
致谢
CAPNETZ是一种多学科方法,可以更好地了解和治疗CAP患者。许多研究人员的贡献使该网络成为可能。我们特别感谢CAPNETZ研究小组在当地临床中心的工作,他们建立并保持与网络内合作的所有从业人员、医生和呼吸专家的联系。CAPNETZ研究小组成员如下:H. von Baum和A. Sawazki(德国乌尔姆大学医院医学微生物与卫生系);G. Rohde(马斯特里赫特大学医学中心呼吸内科,MUMC+,马斯特里赫特,荷兰);B. Hauptmeier(德国波鸿市Bergmannsheil大学医院肺病、过敏和睡眠医学系);波鸿市奥古斯塔医院呼吸内科和传染病科;T. Schaberg和I. Hering(肺气学中心,Diakonie-Hospital, Rotenburg, Germany);K. Dalhoff和P. Heyer(石勒苏益格-荷尔斯泰因大学诊所第三医学诊所肺病学系,Lübeck,德国);C. Schumann (Ulm大学内科二系,Ulm);T. Bauer和F. Kunitz (HELIOS Klinikum Emil von Behring,柏林,德国); N. Suttorp, A. Tessmer and H. Schütte (Dept of Infectious Disease and Respiratory Medicine, Charité-University Medicine, Berlin); T. Welte, J. Rademacher and M. Pletz (Dept of Respiratory Medicine, Hannover Medical School, Hanover, Germnay); R. Marre (University of Ulm, Ulm); A. Gillissen (Center for Pneumology, Hospital St. Georg gGmbH, Leipzig, Germnay); S. Krüger (Medical Clinic I, University Clinic RWTH, Aachen, Germnay); B. Drewelow and J. Majcher-Peczynska (Institute for Clinical Pharmacology, University Rostock, Rostock, Germnay); G. Barten and L. Gosman (CAPNETZ Main Office, Hannover Medical School); R. Bals (University Clinic Saarlandes, Internal Medicine V - Pneumology, Hamburg, Germnay); P. Martus (Institute for Biostatistics and Clinical Epidemiology, Charité University Medicine, Berlin); T. Illmann and M. Wallner (2MT Software GmbH, Ulm). In addition, we would especially like to acknowledge the work of B. Schweiger from the National Reference Center for Influenza (Robert Koch Institute, Berlin, Germany) and the central service unit. CAPNETZ received funding from GlaxoSmithKline (Munich, Germany) for this study.
脚注
支持声明
CAPNETZ是由德国教育和研究部(Bundesministerium für Bildung und Forschung)资助的。
感兴趣的语句
T. Welte, R. Schmidt-Ott, S. Eberle和T. Schaberg的兴趣声明可在以下网站找到www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到了2010年8月19日。
- 接受2010年11月23日。
- ©2011人队