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肺炎支原体是一种最常见的原因在儿科细菌社区获得性肺炎(CAP),并能导致严重和持久的疾病(1]。大环内酯类通常被认为是首选抗生素m .肺炎儿童帽因为选择(即。氟喹诺酮类原料药和四环素)没有批准使用在生命的最初几年2]。从日本和中国最近的研究表明在80%的大环内酯物抵抗m .肺炎压力(3,4),但却被发现在相对较少的情况下,在美国,法国和德国,而不是在其他欧洲国家(5- - - - - -7]。
的机制m .肺炎大环内酯物阻力与点突变在域V的23 s rRNA基因m .肺炎和大环内酯物抵抗通常是发现在疾病发病4]。我们在这里描述macrolide-resistant的第一例m .肺炎检测到与克拉霉素治疗期间与帽一个健康的孩子。
一个健康6-yr-old女孩与一个不起眼的病史从未出国在巴里承认,意大利,遭受干咳3天后发烧40.5°C,伴随着增加不适和呼吸困难。在承认,她病危,高温、嗜睡,增加呼吸速率(60次·分钟−1)、心动过速和血压正常。室内空气血氧定量法揭示了血氧饱和度85%,而动脉气体采样显示严重低氧血和低碳酸血(50毫米汞柱),一个正常的博士其他常规血液检查显示嗜中性与c反应蛋白水平,增加红细胞沉降率很高。物理检查发现弥漫性肺部充满减少水泡的声音,和胸片显示间隙模式与多个“毛玻璃”浸润。血,鼻咽拭子和痰液样本立即获得血清学,实时PCR和呼吸道病毒和细菌培养。高速流氧(8 L·分钟−1)是必要的,以保持饱和度超过90%,女孩也收到nebulised沙丁胺醇,静脉注射抗生素(氨苄西林/ sulbactam 150毫克公斤−1·天−1注射。三个剂量和克拉霉素7.5 mg·公斤−1·天−1注射。在两个剂量)和cristalloids。
表1临床和实验室研究结果显示了在住院和住院期间。微生物测试的结果获得样品的承认(可用在接下来的3天)-对呼吸道合胞病毒,腺病毒、流感病毒、副流感病毒病毒、人类metapneumovirus人类bocavirus,冠状病毒,链球菌引起的肺炎,流感嗜血杆菌,酿脓链球菌,金黄色葡萄球菌、结核杆菌、Chlamydophila肺炎和嗜肺性军团菌。然而,血清学和鼻咽拭子实时PCR(在0和3天之后可用)阳性急性m .肺炎感染(特定的免疫球蛋白(Ig) M施用和特定的免疫球蛋白g 1:800;实时PCR阳性m .肺炎DNA)。
因为严重的低氧血和持久性的女孩的可怜的一般情况,她被转移到一个重症监护病房(ICU)监测后4天。胸部计算机断层扫描(CT)扫描在ICU中执行显示肺浸润的进一步发展与多个双边领域的整合两肺弥漫性间质浸润。相同的支持性疗法的政府继续·克拉霉素(7.5毫克公斤−1·天−1注射。两剂),meropenem (100 mg·公斤−1·天−1注射。在三个剂量)和teicoplanin (10 mg·公斤−1·天−1静脉输液的外径。)而不是氨苄西林/ sulbactam。广谱抗生素治疗只是继续尽管检测m .肺炎因为疾病的严重程度。进一步的微生物测试血,鼻咽拭子和痰液样本继续表演m .肺炎DNA在鼻咽拭子和其他病原体。
尽管广谱抗生素治疗,孩子一直重病,10天,鼻咽的愿望是重复和支气管肺泡灌洗样本获得:实时PCR显示m .肺炎DNA样本。
考虑到失败的10天注射。克拉霉素治疗和积极的持久性m .肺炎PCR, macrolide-resistantm .肺炎感染是提出和克拉霉素取代环丙沙星(40 mg·公斤−1·天−1在两剂)。后来孩子的临床状况改善,常规和放射学检查的结果。她成为oxygen-independent后15天,出院后20天开始环丙沙星(即。入学后30天)为负m .肺炎PCR和抗生素治疗。没有ciprofloxacin-related不良事件观察在接下来的3个月,最后出现了胸部CT扫描正常。
从呼吸中提取DNA样本使用Nuclisens EasyMAG自动提取系统(Biomerieux、Craponne、法国)预先测试过通过实时PCR针对守恒inter-repetitive地区m .肺炎(P1基因的8),m .肺炎阳性样本特征已知亚型和变异的测序一个变量的一部分RepMP2/3 P1基因的重复元素最近描述(9]。短暂,嵌套PCR过程放大的一部分RepMP2/3守恒的差异显示特征序列已知的亚型和变异m .肺炎;测序PCR产品允许可靠检测菌株的分类。23 s rRNA基因的突变m .肺炎大环内酯物的位置相关的大多数情况下电阻(2063和2064)最近被发现文化无关的方式描述(7]。简单地说,一个整除的嵌套PCR扩增的产物的一部分23 s rRNA实时PCR基因被用作模板,和假定的突变位置2063/2064,建议通过熔化峰分析经序列分析的手段,也揭示了2617处发生突变。分子亚型2显示变量在所有的调查m .肺炎阳性样品,和一个g的过渡核苷酸2063收集的样本中发现了10天,15到25岁,但不是在那些收集0和4(天表1)。
这是第一个病例报告显示macrolide-resistance的检测m .肺炎不承认但在治疗与大环内酯物(克拉霉素)。孩子没有回应注射。克拉霉素的管理通常推荐的剂量,但显示与环丙沙星临床决议。10天后的治疗(但不是在入学),这是发现m .肺炎23 s rRNA的DNA有突变基因相关在体外阻力大环内酯类。这很重要,因为最近激增的大环内酯物临床分离株之间的电阻m .肺炎在世界的各个部分。然而,在欧洲的孩子通常不涉及,没有报告大环内酯物治疗过程中产生的阻力。
我们的示例中提供了一些见解问题macrolide-resistant的临床意义m .肺炎和由此产生的抗菌治疗感染。首先,它支持的假设macrolide-resistant菌株的出现也可能与药物管理局10天后才被发现突变的克拉霉素治疗,病人没有已知的致病因素与大环内酯物的发展阻力(包括免疫抑制治疗)。可能这个电阻感应机制已经很少报道,因为大多数先前的研究只考虑样品一旦疾病过程中获得的。另一个有趣的解释可能是,23 s rRNA突变已经出现在了m .肺炎人口(在低水平)病人在政府内部的抗生素。病人的治疗与克拉霉素可能选择结果的细菌从人口23 s rRNA突变。根据最后一个假说,PCR结果可能只代表最突出的基因型m .肺炎人口和可以解释为什么只有“药”基因被发现在0和4天,只有一个“耐药基因型”被发现在第十天。
此外,我们确认了m .肺炎与A2,063G DNA突变可以与严重疾病甚至当它感染健康的孩子。尽管macrolide-resistantm .肺炎菌株相关和长期发烧的孩子(3),仍没有公布的数据表明这种耐药变异本质上是在任何人类宿主致病。此外,阻力大环内酯物的外观被描述在子类型1和2,它的特点是在所有RepMP2/3序列差异,RepMP4和RepMP5重复元素(9]。尽管2变种菌株的速度增加了在欧洲(10),这是第一大环内酯物耐药性检测基因型。
最后,最优治疗严重感染macrolide-resistant所致m .肺炎仍不确定。药物动力学和在体外数据显示,氟喹诺酮类原料药和四环素是潜在的选项,但都是儿童的禁忌。我们管理的环丙沙星,慢慢导致有利的临床和微生物反应没有任何不良事件。这表明,这种药物的潜在好处可能被视为管理macrolide-resistant引起的严重感染m .肺炎。另一种可能性是验证是否高克拉霉素剂量提高其抗菌功效,导致大大增强改善疾病严重程度的标记不增加不良事件的发生率或严重性。它也被证明与macrolide-resistant mono-associated小鼠模型m .肺炎克拉霉素macrolide-sensitive的数量减少和防m .肺炎通过调节肺部炎症(11]。
总之,我们的案例表明,一个g的过渡在2063 23 s rRNA基因的位置m .肺炎能被探测到的足够的治疗期间与克拉霉素和似乎与治疗失败有关。它还强调了这样一个事实,当地监测使用分子方法可能是重要的在确定的流行大环内酯物阻力之一m .肺炎菌株。此外,在大环内酯物的情况下失败的治疗过程中,大环内酯物阻力的存在需要评估为了快速优化抗生素的策略。
脚注
支持声明
这封信的部分资金支持意大利卫生部(免不了Giovani Ricercatori 2007)。
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