文摘
Indacaterol是一种新型的吸入,每日一次,ultra-long-actingβ2受体激动剂支气管扩张剂最近批准在欧洲用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)。本研究的目的是调查的有效性和安全性indacaterol与安慰剂比较,每天β2受体激动剂、氟替卡松加沙美特罗作为主动控制。
严重慢性阻塞性肺病患者被随机双盲治疗6个月indacaterol(150μg每日一次),氟替卡松加沙美特罗(每天两次50μg)或安慰剂。主要疗效终点是槽(24 h post-dose)在1 s (FEV用力呼气量112周后)。
1002名患者被随机和838年(84%)完成了研究。Indacaterol增加槽FEV1在第12周170毫升/安慰剂(p < 0.001)和60毫升/氟替卡松加沙美特罗(p < 0.001)。同时积极治疗改善健康状况(圣乔治呼吸问卷)和呼吸困难(过渡呼吸困难指数)与安慰剂相比,它们之间的差异有利于indacaterol。安全配置文件类似的整个治疗组,indacaterol和氟替卡松加沙美特罗是耐受性良好。
每天换一次治疗150μg indacaterol有显著临床相关的24 h post-dose支气管扩张剂效应和改善健康状况和呼吸困难在更大程度上比每天50μg氟替卡松加沙美特罗。Indacaterol将证明是有用的额外治疗慢性阻塞性肺病患者。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)估计影响世界上10%的人口年龄≥40岁,和流行率预计将在未来几年继续增加1,2。常规治疗与一个或多个长效吸入支气管扩张剂是一个重要的和推荐的元素在管理COPD患者的症状3。这些代理进行每天两次(β2受体激动剂formoterol和氟替卡松加沙美特罗)或每天一次(抗胆碱能tiotropium)。Indacaterol是吸入ultra-long-actingβ2受体激动剂支气管扩张剂,展示了24小时每天换一次管理功效,和最近批准了欧盟在两剂,150年和300年μg每天一次,用于COPD患者的维持治疗。
在决定是否使用一个新的代理,它显然是有用的了解indacaterol疗效和安全性的比较与其他长效支气管扩张剂使用合适的研究设计和适当的持续时间。目前的研究是一个系列,现有设计比较indacaterol长效支气管扩张剂。另一个研究6个月比较indacaterol tiotropiumμg(150年和300年)4和一个1年的比较indacaterol formoterol(300μg)5。本研究比较indacaterol(150μg每天一次)与氟替卡松加沙美特罗(50每天两次μg) 6个月。
方法
这项研究是伦理委员会或机构审查委员会批准进行了中心和参与呼吸门诊,医生的办公室和临床研究中心。
病人
男性和女性年龄≥40岁是严重慢性阻塞性肺病的临床诊断6和吸烟史≥20 pack-yrs参加这项研究。肺量测定法测试结果在筛选在1 s (FEV用力呼气量1预测)< 80%预测和≥30%,FEV1/用力肺活量< 0.7,30分钟内测量吸入400μg舒喘灵。哮喘史的患者被排除在外。所有患者给书面知情同意。
研究设计
2周后试车和筛选期,在此期间,基线变量进行评估和伴随药物稳定,患者随机接受双盲治疗indacaterol(150μg每天一次通过单剂干粉吸入器,在早上),氟替卡松加沙美特罗(50μg每天两次(早晚)通过其专有干粉吸入器为26周)或安慰剂。安慰剂匹配积极治疗都是用于维护致盲。
病人被允许与吸入激素(ICS)处方药,如果剂量和疗程稳定筛选之前1个月。在整个研究中剂量和疗程保持稳定。病人以前固定的组合ICS和长效β2受体激动剂转向相当于ICS单药治疗,剂量和疗程,并保持整个研究。舒喘灵提供了根据需要使用(但不是< 6小时之前研究评估)。
目标、评估和结果的措施
的主要目标是确认150的优越性μg indacaterol超过安慰剂对24小时post-dose FEV“槽”1后12周。槽FEV1被定义为平均23 h值的10分钟,23小时45分钟后,前一天的早晨剂量,并决定在第二天和26周。肺量测定法也在间隔1 h post-dose在每个诊所访问。次要目标是比较indacaterol的效果与氟替卡松加沙美特罗和氟替卡松加沙美特罗与安慰剂在槽FEV1在第12周,来评估治疗的效果在FEV(比较)1在其他时间点,其他功效的结果(健康状况,日记评估和呼吸困难),安全性和耐受性。
健康状况评估了圣乔治呼吸问卷(SGRQ)7患者在基线,在周4、8、12和26。最低临床重要差异(MCID)在SGRQ总分4分8。呼吸困难是在基线评估基线呼吸困难指数,在周4、8、12和26过渡呼吸困难指数(TDI)9,改变一个点视为MCID10。病人记录他们的症状,预处理最大呼气流量(PEF)早上和晚上,和使用需舒喘灵在电子日记,每天完成。“天的可怜的慢性阻塞性肺病的复合测量控制”是基于一个端点formoterol登记研究中使用11,12,被定义为天得分≥2 0 - 3范围内至少有两个症状的咳嗽、喘息、生产/颜色的痰、呼吸困难。indacaterol相对于安慰剂效应的SGRQ得分在12周和天的可怜的慢性阻塞性肺病比例控制是预定义的重要二次端点。
在每个诊所访问、不良事件记录生命体征监测和记录ecg。QT间隔计算使用Fridericia的修正。采集的血液样本在每个访问和1 h post-dose血液学和血液化学。临床上显著的实验室值被指定为降低血清钾(< 3.0更易·L−1)和血糖升高(> 9.99更易·L−1)。调查人员被要求记录任何事件他们观察药物管理局在5分钟内到医院看病,包括咳嗽(不同于咳嗽作为不良事件的报告)。
统计方法
患者被随机分配到治疗的比例比吸烟状态(分层)使用一个自动化的系统。致盲是维护从随机到数据库锁,除非任何病人紧急情况出现。
疗效变量使用混合模型分析了ANCOVA,包括治疗固定效果,适当的基线测量,FEV基线1可逆性不、吸烟状况和国家固定效应,和国家中心嵌套在一个随机效应。由于多样性的问题,主要和重要的次要疗效变量进行分析以分层的方式,即。主要疗效变量,然后SGRQ总分在12周,然后天的可怜的慢性阻塞性肺病的百分比控制(所有indacaterol的优越性与安慰剂)。其他有效性变量和治疗比较没有免税额多样性进行分析。ANCOVA结果表示为(调整)与相关最小二乘意味着95%置信区间治疗对比。原始的意思(未经)数据也提出了基线的变化在TDI和SGRQ分数。
疗效数据分析意向处理(ITT)人口,包括所有患者随机接受至少一个剂量的药物。安全分析的人口占所有病人至少一个剂量的药物。
样本容量确定
indacaterol和安慰剂治疗区别槽FEV的120毫升1是预先确定临床对慢性阻塞性肺病病人重要的区别。在此基础上,和一个标准偏差的槽FEV 270毫升1根据以前的数据11,12,样本量108名可在每个治疗组需要检测这种差异在5%的显著性水平显著(双边)与90%的力量。样本大小决定的标准也有针对性的90%力量端点症状,慢性阻塞性肺病的比例差控制,(假设一个标准偏差为28%11,12)要求每治疗组259名可检测到一个8%的差异在5%的显著性水平显著(两面)。是更多,这定义了样本容量。假设15%的退出在头12周的治疗,324名患者的结果目标样本容量每治疗组将提供> 99%的主要终点。
结果
这项研究涉及了142名中心在15个国家,患者治疗2007年11月和2009年1月之间。筛选1518例,1002人随机,其中有838(84%)完成了研究。停药更常见的安慰剂的手臂,主要由于缺乏疗效和撤回同意(表1)。表2显示了治疗病人人口数据和疾病特征。
肺量测定法
图1显示了积极的治疗和安慰剂槽FEV之间的区别1在第二天,第12周和26周。差异与安慰剂在所有评估重大indacaterol和氟替卡松加沙美特罗(p < 0.001),与槽FEV1与indacaterol显著大于氟替卡松加沙美特罗在12周和26(60毫升和70毫升;p < 0.001)。从基线变化,槽FEV1在第12周增加了150毫升(13%)与indacaterol 90毫升与氟替卡松加沙美特罗(8%),下降了30毫升(0.7%)和安慰剂。Indacaterol保持临床显著增加在安慰剂的研究过程中,增加从130毫升在24 h后第一剂量在第12周的170毫升和180毫升26周;salmeterol-placebo差异较小,不会增加长度的治疗(120、110和110毫升在第二天,第12周和26周,分别)。
5分钟后第一剂量1天,FEV1在安慰剂组增加了110毫升(95%可信区间90 - 130毫升)和indacaterol 60毫升(95% CI 40 - 80毫升)和氟替卡松加沙美特罗(p < 0.001与安慰剂),优势indacaterol 50毫升的氟替卡松加沙美特罗(95% CI 70毫升;p < 0.001)。60 - 100毫升的优势indacaterol氟替卡松加沙美特罗(p < 0.01), 5分钟后剂量观察时间点在所有剩余诊所访问。
健康状况、症状和使用按需舒喘灵
未经调整的平均SGRQ总分与indacaterol下降(即。改善健康状况)从基线以上四点最低临床重要的区别访问(图2)。调整意味着SGRQ总分明显低于安慰剂indacaterol(不同的-3.6,-4.1,-6.3和-5.0在周4,8、12和26;所有p < 0.001)和氟替卡松加沙美特罗(-2.5,-3.6,-4.2和-4.1在周4、8、12和26;整个研究所有p < 0.01)。indacaterol和氟替卡松加沙美特罗之间的差异显著(p < 0.05)在第12周,指定时间点的SGRQ作为一种重要的辅助变量。
临床上重要的改善患者的百分比基线SGRQ总分≥4单位,和优势比与安慰剂的可能性实现这一改进,所示表3。indacaterol和氟替卡松加沙美特罗之间的区别是很重要的在第12周(1.12或1.59,95% CI -2.25;p < 0.01)。
均值±se天的可怜的慢性阻塞性肺病控制比例26周indacaterol和氟替卡松加沙美特罗为34.1±1.82%,与安慰剂相比,38.1±1.85%;安慰剂的减少不是统计学意义indacaterol(-4.0%, 95%置信区间-8.0 - -0.1%;p = 0.058)或氟替卡松加沙美特罗(-4.0%,95%置信区间-8.1 - -0.1;p = 0.057)。与氟替卡松加沙美特罗相比,indacaterol-treated病人不需使用舒喘灵,有更高的清晨PEF和经历更多的时候他们能够进行常规活动(表4)。图3显示了未经调整的意思是改变从基线TDI总分在周4,8、12和26所示。调整后的平均总分高于安慰剂与氟替卡松加沙美特罗(p < 0.05)和indacaterol访问(p < 0.001)。平均差异与安慰剂比与氟替卡松加沙美特罗与indacaterol数值较大,明显在周4 (0.95与0.55;p < 0.05), 12 (1.45与0.90;p < 0.05)。比例的患者临床上重要的改进的TDI总分≥1单位在周4,8日12和26日分别为39.5 -45.7%和安慰剂,与indacaterol氟替卡松加沙美特罗和56.6 - -60.5% 48.7 - -53.6%。优势比为实现这一改进的可能性显著indacaterol安慰剂在每个时间点(2.26,1.71,2.79和1.87在周4、8、12和26日分别;所有p < 0.001),而氟替卡松加沙美特罗的优势比与安慰剂是重要的只有在12周和26(2.13和1.90;p≤0.001)。
安全
表5显示了整体的不良事件发生率和那些最经常报道。这些事件可能被认为是典型的β2-adrenoceptor-mediated很少报道(地震,一个病人在每个indacaterol和氟替卡松加沙美特罗组;心动过速,一个病人接受indacaterol)。严重不良事件的患者的比例是相似的组:7.8、5.7和8.8%,安慰剂,氟替卡松加沙美特罗和indacaterol分别。其中,最常受影响的类别是“呼吸,胸和纵膈腔”(包括慢性阻塞性肺病恶化)和“感染和感染(包括呼吸道感染)。细菌和病毒上呼吸道感染的发病率为不良事件与indacaterol更高,尽管大多数情况下(23 24)轻度或中度。
四个死亡发生,三个治疗期间和一个30天随访期间。没有一个被认为是与治疗有关。死亡发生在一个病人indacaterol组(心脏骤停)和三个安慰剂组(心肺衰竭,multiorgan衰竭和慢性阻塞性肺病恶化)。
临床上明显的血糖值(> 9.99更易·L−1)记录indacaterol-treated患者的5.8%,9.0%的salmeterol-treated患者和6.3%的安慰剂组。临床上显著的血清钾的值< 3.0更易·L−1记录为0.3%、0.6%和0%的indacaterol,氟替卡松加沙美特罗和安慰剂组,分别。
QTc间隔增加从基线> 60 ms记录了两个病人,一个每个indacaterol和氟替卡松加沙美特罗组。indacaterol > 60 ms患者增加也有一个显著的高价值(557毫秒)。他的基线值是正常的高端(433毫秒)和他的医疗问题变得明显在研究(黄疸,腺癌和酒精中毒)。
作为不良事件,据报道2.4%的indacaterol-treated咳嗽患者,类似于氟替卡松加沙美特罗患者的2.7%,低于3.9%的安慰剂的患者。相比之下,调查人员发现咳嗽后吸入研究药物的平均在17.6% (indacaterol), 0.9%(氟替卡松加沙美特罗)和2.5%(安慰剂)的患者每访问。在大多数情况下,这咳嗽开始的15秒内吸入,平均持续时间为12。咳嗽不伴有支气管痉挛,增加研究停药率,或者支气管扩张剂功效。只有两名患者退出了研究,因为咳嗽,两者都不接收indacaterol。
讨论
类似的方式每天β2受体激动剂支气管扩张药被证明比更频繁更有效的治疗方法对慢性阻塞性肺病患者给短效支气管扩张剂5,13在这6个月比较,每日一β2受体激动剂比每天代理通常更有效。比较支气管扩张剂效应剂量后24小时indacaterol和12 h前一天晚上剂量的氟替卡松加沙美特罗后,槽FEV1与indacaterol显著高于氟替卡松加沙美特罗的6个月期间。低谷效应的差异与170 - 180毫升indacaterol相对于安慰剂12和26周后超过了预先确定的120毫升active-placebo临床重要差异(价值区间的中点作为临床上重要的接受14),没有损失的支气管扩张剂效应的研究。氟替卡松加沙美特罗有较小的影响在这些时候,没有实现槽FEV 120毫升1阈值的差异与安慰剂。
氟替卡松加沙美特罗在槽FEV的效果1类似于其他的研究,观察到的吗15- - - - - -17。所提供的额外功效50 - 60毫升indacaterol氟替卡松加沙美特罗是类似于每天换一次tiotropium提供的保证金/氟替卡松加沙美特罗15。槽FEV的选择1作为主要终点与慢性阻塞性肺病患者,考虑到清晨当慢性阻塞性肺病患者报告的症状是最糟糕的,当他们有困难完成活动18。清晨PEF indacaterol与氟替卡松加沙美特罗也更高。额外的改善气流与indacaterol此时,剂量之前和之后,可以帮助病人早上开始进行他们的活动。早上indacaterol单药治疗对肺功能的影响出现类似于先前的发现与支气管扩张剂治疗相结合19。
在评估结果的范围,每日一次150μg indacaterol比安慰剂更有效,在大多数情况下,比每天更有效氟替卡松加沙美特罗。Indacaterol-treated患者改善健康状况报告(以SGRQ)相对于安慰剂的利润率接近(周4)或超过8-26(周)的MCID措施。氟替卡松加沙美特罗有一个较小,但仍然显著,效果。indacaterol和氟替卡松加沙美特罗在呼吸困难的影响遵循一个模式类似于健康状况的结果。治疗都比安慰剂更有效,indacaterol达到统计学意义与氟替卡松加沙美特罗在周4和12。这是观察到尽管氟替卡松加沙美特罗对呼吸困难的影响更大13,15,16,20.和健康状况15,21比先前的研究。造成这种差别的原因尚不清楚,不被看作是由于慢性阻塞性肺病严重程度的差异。indacaterol这些端点的影响是一致的和那些在其他研究的6个月时间点4,5。呼吸困难最致残症状被认为是慢性阻塞性肺病患者22,持续减少indacaterol呼吸困难是一个重要的发现。Indacaterol还允许病人天无追索权舒喘灵使用他们能够更好地进行常规活动,而氟替卡松加沙美特罗。
FEV1被选为主要终点为了满足监管要求的临床研究旨在支持注册支气管扩张剂治疗慢性阻塞性肺病。主要终点的时间(12周)也反映了监管标准。可能是更相关的日常临床实践关注临床结果,如呼吸困难,和关注FEV1可能减少权力调查indacaterol对其他终端的影响。这项研究没有足够的动力检测小减少发生的“天的可怜的慢性阻塞性肺病控制”indacaterol和氟替卡松加沙美特罗具有统计学意义与安慰剂。这个乐器,尽管之前使用11,12,还没有验证,依赖于准确的完成每天的日记。然而,其他关键辅助变量,SGRQ总分,强劲表现出显著治疗效果。
整个治疗组相似,安全性和耐受性和支气管扩张剂的更大的有效性和持续时间的影响βindacaterol没有反映在任何增加2相对于氟替卡松加沙美特罗介导作用。类似的观察是在一个1年的研究采用高剂量(300年和600年μg indacaterol)5。尽管细菌和病毒(URTI) respitatory感染与indacaterol治疗更频繁,其他类似的不良事件(如。URTI和鼻炎)与安慰剂更频繁地发生。在1年的研究μg indacaterol 300年和600年5观察、细菌URTI∼6%的病人在两个indacaterol组,而安慰剂组为8%。在目前的研究中,事件率每患者总体类别“感染和感染”不到一个在所有治疗组。一个可接受的安全性尤其重要的治疗COPD患者长期使用的设计,往往是老年人和经常有并发症,最重要的是心血管疾病,肺癌和骨质疏松症23- - - - - -25。
咳嗽后立即indacaterol吸入报道26,27吸入后,观察咳嗽发生率研究药物(如不同于咳嗽作为不良事件的记录),因此,在本研究预先确定。吸入后咳嗽相当常见,但没有出现麻烦的病人。它并没有导致任何损失的功效(槽FEV比较基线的改变1有相似或更大程度的增加患者咳嗽与那些没有)相比,也不是与支气管收缩或退出研究。
这和其他的比较研究表明,indacaterol比氟替卡松加沙美特罗和其他更有效的支气管扩张剂每天β2受体激动剂,formoterol5至少,它可能是每日一次有效的抗胆碱能支气管扩张剂,tiotropium4。他们还表明,indacaterol改善健康状况和减少呼吸困难与安慰剂比,或者至少尽可能有效,当前可用的支气管扩张剂代理方面的改善临床结果4,5。清晨的发现bronchodilation持续减少呼吸困难和改善健康状况对COPD患者的生活,很重要,建议每天换一次indacaterol治疗这将是一个有用的附加选项禁用状态。
确认
作者感谢病人和医护人员在中心参与研究。美国Filcek (Acumed, Tytherington,英国),专业医疗作家由诺华,d .年轻(诺华,英国霍舍姆)协助准备手稿。
脚注
临床试验
本研究在ClinicalTrials.gov注册临床试验标识号码NCT00567996。
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- 收到了2010年3月23日。
- 接受2010年7月9日。
- ©2011人队