摘要
在新的氟喹诺酮类药物治疗社区获得性呼吸道感染中可能掩盖结核病(TB)的随机对照试验尚未进行检验。
我们进行了一个随机、非盲对照试验涉及成人社区获得性肺炎或支气管扩张感染恶化中遇到在香港政府胸部诊所。427名参与者被随机分配更动的20块接受要么阿莫西林clavulanate (n = 212)、莫西沙星(n = 215)。参与者对活动性肺结核进行了1年的随访。
除去3名基线培养阳性的参与者,13名发展为活动性肺结核:210名参与者中有10名(4.8%)接受了阿莫西林克拉维酸治疗,214名参与者中有3名(1.4%)接受了莫西沙星治疗。从比例和时间到事件的分析来看,差异是显著的。事后分析显示,服用阿莫西林克拉维酸盐(n = 210),莫西沙星治疗5天(n = 127)和10天(n = 分别为87)。趋势的对数秩检验也显示了三个亚组之间的显著差异。回归模型证实了线性效应;莫西沙星暴露10天后活动性肺结核的校正优势比(95%置信区间)为0.3(0.1–0.9)。
新的氟喹诺酮类药物似乎可以掩盖活动性肺结核。
广谱抗菌药物覆盖,包括β-内酰胺酶生产细菌,青霉素耐药链球菌引起的肺炎,以及引起非典型肺炎的病原体,较新的氟喹诺酮类药物已证明在治疗社区获得性呼吸道感染方面有效1- - - - - -6.美国传染病协会和美国胸科协会推荐使用更新的氟喹诺酮类药物治疗存在合并症或耐药危险因素的社区获得性肺炎(CAP)肺炎链球菌感染7.比如老的氟喹诺酮类药物,它们在治疗耐多药结核病(TB)中发挥了重要作用。8- - - - - -11,较新的氟喹诺酮类药物在结核病治疗初期表现出显著的抗结核活性,有可能缩短治疗时间12,13.
回顾性分析表明,氟喹诺酮类药物在CAP治疗中可能掩盖活动性结核病14,但没有在结核病流行地区的随机对照试验得到证实。香港是结核病的本地病区,每年每十万人呈报约80例15.社区获得性呼吸道感染(包括肺炎、支气管扩张的感染性加重和活动性结核病)患者通常在政府的胸科诊所接受治疗。因此,我们设计了一项临床试验来检验新的氟喹诺酮类药物治疗社区获得性呼吸道感染不会掩盖活动性肺结核的无效假设。
方法
病人
我们进行了一项随机、开放标签的对照试验,涉及在香港多个政府胸科诊所遇到的CAP或感染性支气管扩张加重患者。年龄≥18岁的成年患者如果有CAP或支气管扩张感染加重的临床体征和症状,并在胸片上有一致的发现,就有资格入选。症状和体征包括以下一种或多种:咳嗽、痰、咯血、胸部不适、气短、噼啪和发烧。无症状的患者在胸片上有与实变相符的混浊时也符合条件。排除标准为:年龄<18岁;确认或怀疑怀孕;基线痰抗酸杆菌(AFB)涂片或AFB培养阳性,且阿莫西林-克拉维酸或莫西沙星不适用于临床情况,如阿莫西林-克拉维酸或莫西沙星有不良事件史;严重肾功能损害;或已知与QTc间隔时间延长、症状性心衰或心律失常相关的先天性或获得性疾病。
参与者进行了基线临床评估,包括胸部x线摄影、痰镜和细菌学(包括AFB培养)的评估。在入组后6个月和12个月,以及当主治医生根据临床进展认为有必要时,进行胸片和痰AFB细菌学检查。主治医生可根据患者的临床情况和进展安排进一步的检查,包括全血象、肝肾生化检查、胸部计算机断层扫描和纤维支气管镜检查,以辅助诊断或评估严重程度。
在参与研究前,研究参与者需获得书面知情同意。香港特别行政区卫生署道德委员会已批准进行这项研究。
程序
研究协调员将符合条件的患者随机分组,每组20人,按相同比例分为两组:莫西沙星400mg,每日一次,连续5天与阿莫西林克拉维酸375 mg每日2次+阿莫西林750 mg每日2次,连用5天。基线给药方案基于已发表的关于CAP短期抗生素治疗疗效的文献16.主治医生被建议不要查明试验抗生素的身份,除非有临床情况表明,如严重的不良事件。主治医师可根据临床进展,延长抗生素研究持续时间,重复研究抗生素,或随后开氟喹诺酮类等其他抗生素。
主要终点为活动性肺结核,对参与者进行了1年的随访。当符合的临床结果同时存在以下一种或多种情况时,即可诊断为活动性肺结核结核分枝杆菌复合痰液或支气管吸入物;肺组织的组织病理学表现一致;和经验结核病治疗后胸部x线照片的改善。随访时间定义为从登记到结核病治疗开始的时间间隔,或者在没有结核病的情况下,在研究期间后的一个月宽限期内确定一年内的结核病状况,使用结核病通报登记来帮助追踪所有活动性肺结核病例。
除主要终点外,还收集了以下数据:人口统计资料,吸烟和饮酒史,过去的健康状况,出现症状,初始胸部x线检查结果,初始痰细菌学结果(包括AFB培养),最初2周至2个月的临床和胸部x线检查进展情况,痰标本和胸片总数,在整个研究期间处方的抗生素包括氟喹诺酮类药物,而不是分配莫西沙星,以及最终诊断。
统计分析
假设科恩h值为0.317对于1年内活动性肺结核比例的差异,双尾分析的I型误差为5%,统计功率为80%,每组的样本量为175例患者。考虑到随访中20%的损失,我们的目标是每只手臂招募~ 210名患者。通过修改治疗意图分析主要终点,这意味着除了那些基线AFB涂片或培养阳性的参与者外,所有随机的参与者都将被分析。除了使用分类数据的统计检验比较各治疗组主要终点的比例外,使用Kaplan-Meier生存分析比较与主要终点的时间,使用log rank检验。使用趋势的卡方检验、趋势的对数秩检验和logistic风险模型的似然比检验统计量来检验活动性肺结核诊断与莫西沙星暴露之间是否存在剂量-反应关系。卡方检验(含或不含耶茨校正)或Fisher精确检验被用来分析分类数据。根据数据分布模式,采用双样本t检验或Mann-Whitney u检验对连续变量进行检验。采用单因素方差分析或Kruskal-Wallis H检验比较两组以上的连续变量。p≤0.05为差异有统计学意义。所有分析均使用SPSS version 10 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA)和R version 2.9.0进行。 This study was registered withwww.hkclinicaltrials.com(编号HKCTR-185)。
后果
从2004年9月到2007年3月,共评估了550名患者的研究资格。图1⇓显示从资格评估到分析的研究流程。排除123名患者后,427名患者入选并随机分配接受阿莫西林克拉维酸(n = 212)或莫西沙星(n = 215). 登记受试者和排除受试者的年龄具有可比性(p = 0.09(两样本t检验)和性别(p = 卡方检验为0.75)。
除去3例基线痰培养阳性的患者,424名参与者被纳入改良治疗意图分析。共有13例(3.1%)患者发展为活动性肺结核:210例中10例(4.8%(95%置信区间(CI) 2.6-8.5%))给予阿莫西林克拉维酸,214例中3例(1.4%(95%置信区间(CI) 0.5-4.0%))给予莫西沙星。从比例(p = 0.045)和时间到事件分析(p = 0.04)来看,差异是显著的。在目前的队列中,经培养证实的肺结核患病率为1.9%。
表1⇓和2⇓显示参与者的基本特征和进展。病人分配到接受莫西沙星在很大程度上类似与分配给接收阿莫西林clavulanate假定值> 0.10统计分析,除了之前的结核病治疗(p = 0.05)和胸痛(p = 0.04),这两种明显与活性肺结核(分别为p = 0.77, p = 0.61)。
表3⇓比较治疗部门的结核病病例。莫西沙星组活动性肺结核患者均给予莫西沙星治疗5天。莫西沙星组的3例结核病病例均未得到细菌学证实,而给予阿莫西林克拉维酸的10例结核病病例中有8例经培养证实;差异有显著性(p = 0.04)。
总共379例(89.4%)和360例(84.9%)患者的随访时间分别为91天和181天以上。随访1年期间预计的个人日损失为总体约16%,阿莫西林克拉维酸组为18%,莫西沙星组为14%。每10万人的活动性肺结核年发病率(95% CI)为3,769(2,111-6,262),阿莫西林克拉维酸参与者为6,072(3,117-10,773),莫西沙星参与者为1,664(461-4,440)。以香港在2005年的结核病呈报率为参考,本群组经性别及年龄调整后的活动性肺结核预期发病率为240(22-1,108)。
两名患者在确诊为经培养证实的肺结核前服用了氟喹诺酮类药物。他们都被分配给阿莫西林克拉维酸而不是莫西沙星。其中1名患者在分离痰液标本前,分别接受了250mg、2周、500mg、1周、14周、1周的环丙沙星治疗结核分枝杆菌收集。另一组在采集培养阳性痰液标本前,分别给予环丙沙星250 ~ 500 mg,每日2次,持续2周,500 mg,每日2次,持续1周、~ 31周和6周。药敏试验显示两组均对氧氟沙星有细菌敏感性。
不良事件发生在11日分配给莫西沙星如下:患者住院肺炎和急性加重的慢性阻塞性肺疾病(n = 2),左胸腔积液(n = 1),和急性呼吸窘迫综合征也发生后2周内收到标准结核病治疗(n = 1);头晕(n = 2);胃肠不适(n = 3);四肢短暂抽搐伴言语模糊(n = 1);还有苦味(n = 1)。在这11名患者中,有4人暂停使用莫西沙星:3人因肠胃不适,1人因头晕。6例接受阿莫西林克拉维酸治疗的患者发生了不良事件:入组后1个月内因肺炎(n = 1)和低血糖住院(n = 1);模糊不适(n = 2);腹泻(n = 1);四肢短暂性寒颤(n = 1)。 Of these six patients, amoxicillin clavulanate was suspended in two patients for ill-defined symptoms (feeling hot and irritable) and generalised vague discomfort.
事后剂量-反应关系分析
活动性肺结核与莫西沙星暴露之间的显著负相关促使我们对不同莫西沙星暴露的三个亚组参与者之间的任何剂量-反应关系进行了更深入的研究。阿莫西林克拉维酸组(210例)的活动性肺结核比例为4.8%,而莫西沙星组(127例)的活动性肺结核比例为2.4%,莫西沙星组(87例)的活动性肺结核比例为0%;p = 0.03)。趋势的对数秩检验也显示三个亚组之间有显著差异(p = 0.02)。
在线补充表E1和E2比较了4周内分配给阿莫西林克拉维酸(n = 210)、莫西沙星(n = 127)和莫西沙星(n = 87)治疗5-7天的受试者的基线特征和进展。除以下因素外,三组间具有较大的可比性,经统计学分析p值> .10:既往结核病治疗(p = 0.04)、支气管扩张史(p = 0.07)、胸痛(p = 0.09)、发热(p = 0.01)、最初2个月内症状缓解(p = 0.01)、最初2个月内胸片进展(p = 0.05)。除了后两个因素(p = 0.001和p<0.001)外,这些因素与活动性肺结核均无显著相关性。
进一步研究莫西沙星之间的剂量-反应关系曝光和活跃的肺结核,我们测试了零假设,莫西沙星的接触效应线性通过比较物流风险模型,假设一个线性效应和更一般的模型的接触效应被认为是非线性的。模型中包含10个协变量:配用抗生素(阿莫西林克拉维酸、莫西沙星5-7天、莫西沙星10-15天)、配用莫西沙星以外的氟喹诺酮类药物、性别、年龄、饮酒史、既往TB治疗史、支气管扩张史、出现症状时是否存在、以及初始胸片上的空洞和疾病程度排除显著共线性。原假设不能被拒绝(似然比检验统计量= 1.40;p = 0.24)。研究结果确认了莫西沙星暴露与活动性肺结核诊断之间的剂量-反应关系。表4⇓显示逻辑风险模型,假设莫西沙星暴露线性影响。莫西沙星暴露超过4周主要10天后活动性肺结核的调整优势比(95% CI)为0.3(0.1-0.9),暴露1天后0.9(0.3 - 3.0)。由于在Cox回归分析中系数无法收敛,Logistic风险模型被用来代替Cox模型。
讨论
现时的整体年度活动性肺结核发病率,是2005年香港经性别及年龄调整后的肺结核检出率的16倍。在目前的队列中,经培养证实的活动性肺结核的观察患病率(1.9%)与因CAP住院的另一个当地队列的观察患病率相当18.给予阿莫西林克拉维酸的患者1年内活动性肺结核的比例明显高于给予莫西沙星的患者(p = 0.045)。事后分析显示,在4周内给予阿莫西林克拉维酸的受试者中,活动性肺结核的比例从4.8%显著下降到给予莫西沙星5天和10天为主的受试者中,分别为2.4%和0%(趋势卡方检验p = 0.03)。线性效应在回归模型中得到了确认。莫西沙星暴露线性影响的logistic风险模型显示,4周内莫西沙星暴露10天后活动性肺结核的调整优势比(95% CI)为0.3(0.1-0.9),暴露1天后为0.9(0.3 - 3.0)。
与回顾性研究相比,由于选择偏倚和混杂导致的误差较小,目前的随机对照试验使使用氟喹诺酮类药物治疗社区获得性呼吸道感染的风险有了更好的前景。杜利et al。14表明氟喹诺酮类药物的初始经验治疗与结核病治疗延迟(21天)有关与5天)。在一项涉及548名结核病患者的回顾性分析中,王et al。19表明氟喹诺酮类药物的暴露会延迟结核病治疗,并与不良预后相关。我们的研究结果显示,在结核病流行地区,新的氟喹诺酮类药物,如莫西沙星,似乎与暴露于结核病的持续时间成比例。
允许使用非研究抗生素、研究抗生素给药时间的灵活性、胸片检查频率和痰AFB细菌学可能使当前的试验更像现实情况。尽管缺乏双盲安慰剂对照设计,但如表1所示,随机化可能是足够的⇑和2⇑.有人可能会认为,在没有致盲的情况下,主治医生可能倾向于在莫西沙星组开始经验结核病治疗。如果是这样的话,更多的莫西沙星组患者将接受结核病治疗。事实上,在接受阿莫西林克拉维酸治疗的患者中有更多的结核病病例。
尽管在目前的研究中,通过回归模型可以再次确认莫西沙星和结核病掩体之间的剂量-反应关系,但如果研究设计包括随机分配的两个莫西沙星组、不同治疗时间的线性效应,不进行回归分析可能会更好地显示线性效应。尽管症状反应和胸部x线检查进展与莫西沙星暴露和活动性肺结核显著相关,但在最初2个月内的症状反应和胸部x线检查进展被故意排除在回归分析之外;纳入是不合适的,因为莫西沙星可能通过改善症状或胸部x光片来掩盖结核病20..
结核病病例数量少,使得目前的试验难以解决较新的氟喹诺酮类药物与培养阴性肺结核之间的关联。尽管一项回顾性研究表明氟喹诺酮暴露与培养阴性结核病风险增加之间没有显著关联21,需要进一步研究延长或多疗程的新型氟喹诺酮类药物是否会降低活动性肺结核的痰培养量。
氟喹诺酮类药物治疗社区获得性胸部感染的另一个担忧是氟喹诺酮耐药结核病的出现。在采集培养阳性痰标本之前,有少量接触氟喹诺酮类药物的研究参与者,这使得目前的试验难以解决这个问题。然而,一些研究报告称,在诊断出结核病之前接触氟喹诺酮类药物的患者发生氟喹诺酮耐药结核病的风险较低22- - - - - -24.黄et al。25发现对氟喹诺酮类药物的耐药性可能是由于耐多药结核病患者使用氟喹诺酮类药物,而不是由于一般社区。也有人认为,具有更好的药代动力学和药效学特性的新型氟喹诺酮类药物有助于降低患者产生耐药性的风险结核分枝杆菌26.确实获得了一些关于大剂量莫西沙星和左氧氟沙星的初步证据27,28.然而,这些高剂量的安全性和耐受性需要进一步探索27. 目前的数据也支持以最佳剂量缩短抗生素治疗的持续时间,以降低获得性耐药性的风险24,29. 最近发现耐氟喹诺酮的结核病与氟喹诺酮类药物的长期或多次疗程之间存在关联,这一发现证实了这一点22,30.,目前的研究将警告在结核病流行地区使用氟喹诺酮超过5天或多个疗程,以减少掩盖活动性结核病和发展氟喹诺酮耐药结核病的风险。
由于香港的爱滋病流行率低于1%,因此我们无法检验爱滋病感染对临床试验结果的影响15.由于艾滋病毒感染者肺结核的临床和影像学表现因免疫抑制而变得不典型,目前的试验结果是否也适用于结核病和艾滋病毒流行的地区尚不确定。
总之,在结核病流行地区,新氟喹诺酮类药物,如莫西沙星,似乎与暴露时间长短成比例地掩盖活动性肺结核。
临床试验
这项研究在www.hkclinicaltrials.com(编号HKCTR-185)。
感兴趣的语句
没有人申报。
致谢
作者谨此感谢香港特别行政区卫生署胸肺科所有护士,感谢他们的宝贵帮助。特别感谢顾丽统筹这项研究,以及麦i.k和黄b.e录入资料(香港特别行政区卫生署胸肺科所有部门)。
脚注
这篇文章有补充材料可从www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2009年7月3日。
- 接受2009年8月20日。
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