摘要
我们在首次大型多中心试验中研究了关键运动性能参数的分布概况和可重复性,将这些测量纳入慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
在一次筛查访问后,463名COPD患者(平均±sd用力呼气量在1秒内预测为43±13%)在治疗前完成了两次磨合访问。在磨合访问中,测量在休息时进行,在接近运动结束(等时间)的标准化时间进行,在恒定工作率(CWR)周期测试中,在每个人最大工作能力的75%的运动峰值进行。采用类内相关系数评价运动中耐力时间(ET)、吸气量(IC)、通气和呼吸困难强度(Borg量表)测量的重测重复性。
IC、通气、呼吸困难评分呈正态分布;ET显示右偏(中位数<平均值,偏度为10.9(远大于零)),16%的样本超过1sd均值的。ET在磨合来访中具有高度重复性:7.9±4.8和8.4±5.1分钟(R = 0.84)。休息时、等时间和运动峰值时的IC值均具有较高的可重复性(R≥0.87)。在相同的时间点上,通气是可重复的(R≥0.92),在同一时间(R = 0.79)和高峰运动时(R = 0.81),呼吸困难强度也是可重复的。
综上所述,在中度至重度COPD的多中心临床试验中,在CWR周期运动期间可以可靠地测量关键的感知和通气参数。
在心肺运动测试中,运动耐力时间(ET)、动态肺恶性膨胀和呼吸困难强度的测量越来越多地被临床运动测试实验室作为慢性阻塞性肺疾病(COPD)的重要预后指标。1- - - - - -8.在每个个体预先设定的最大工作率的固定分数下进行的恒定工作率(CWR)循环运动测试,已被证明比增量循环运动测试或6分钟步行距离测试更敏感,以支气管扩张剂评估为目的7.事实上,COPD患者CWR周期耐力测试似乎对治疗性改变动态通气力学或通气要求的干预措施反应强烈,或两者同时发生2- - - - - -5,7,9.然而,此前从未在多中心临床试验的背景下对该实验技术的测试-重测重复性进行过正式评估。这些信息对于完善未来的研究设计和练习测试方案以及解释此类研究的结果至关重要。此外,这些测量的验证是其未来纳入临床运动测试实验室的测试方案的先决条件。
来自COPD患者的小型单中心研究的证据表明,在CWR周期运动期间,感知和通气参数测量的测试可重复性令人满意10- - - - - -19.在本研究中,对两项大型多中心跨国临床试验的数据进行汇总分析,使我们有独特的机会研究在75%峰值工作能力下进行CWR循环训练时的感知和通气反应的可靠性(W马克斯)在一大群COPD患者中。因此,我们的第一个目标是评估ET、吸气量(IC)、分钟通气(V”E)和在大量中度至重度COPD患者人群中进行CWR运动时出现呼吸困难强度。
我们的第二个目标是评估这一庞大患者群体中ET、动态肺恶性膨胀和呼吸困难强度的频率分布。COPD CWR协议期间的ET是由测试期间目标工作速率与个体临界功率渐近线在功率-持续时间关系上的接近程度决定的20..这可能导致个体间ET的高度变化,从而使该测试不适用于某些患者的生理和主观测量。在我们的人群队列中ET的频率分布分析使我们能够评估这种运动测试方案在COPD中的一般效用。尽管动态肺恶性膨胀是呼气流量受限患者呼吸需求增加的不可避免的后果,但关于COPD人群中工作肺容量的行为和分布特征的信息很少。这是第一个绘制COPD患者CWR周期运动时肺容量变异性的大型研究,并为这种疾病的异质性病理生理学提供了新的见解。最后,多项研究表明,在循环运动中,腿部不适而不是呼吸困难可能是中重度COPD患者的近因运动限制症状21,22.因此,我们评估了这种锻炼方式的适合性,以评估呼吸困难。
方法
主题
受试者参与了两项多中心随机临床试验之一,研究噻托溴铵对COPD患者运动表现、动态肺容量和运动性呼吸困难的影响2,3..受试者资格标准在每个试验中是相同的,并且在前面已经描述过2,3..受试者为临床稳定的COPD患者,年龄40-70岁,吸烟史> - 10包/年,1 s用力呼气量(FEV)1)≤65%,预估体积描记功能剩余容量(FRC)≥120%。排除患有哮喘或有肺功能或运动测试禁忌症的受试者。参加过第一次试验的受试者被排除在第二次试验之外。
研究设计
这两个试验采用了相似的研究设计。所有研究地点(5个国家的36个地点)的医学伦理委员会均批准了研究,所有受试者在进行任何研究程序前均给予书面知情同意。在随机分组前15天进行的首次筛查访问(访问1)中评估了资格标准。在这次访问中,患者进行了肺功能测试,随后进行了限症状增量周期运动测试,以确定肺功能W马克斯.符合条件的患者在“磨合”阶段完成了另外两次就诊(第2次在第10天,第3次在第5天),以便使他们熟悉所有测试程序,并建立标准化的随机化前熟悉测试系列(即。培训历史)。在这些日子里,肺功能测试之后,症状受限的CWR运动测试为75%W马克斯.在第0天(访问4),患者随后被随机分配到研究的治疗部分。访视3值为访视4剂量后试验前的基线值。本研究中的所有分析均基于随机分组前就诊时获得的数据。受试者被指示在测试前不要使用他们的吸入支气管扩张剂,这是基于预先设定的时间表。
程序
肺活量测定、体容积描记术及单呼吸肺一氧化碳扩散能力(DL,有限公司)按推荐的技术进行23- - - - - -25.症状限制周期运动测试方案之前已经描述过2,3..跨中心,各种心肺运动测试系统(SensorMedics, Yorba Linda, CA, USA;MedGraphics,圣保罗,明尼苏达州,美国;使用Viasys Healthcare GmbH, Hoechberg, Germany);所有系统在研究前都进行了严格的质量控制和生理验证,并在每次测试前进行了校准。增量运动测试包括≥3分钟的稳态静息期,然后是3分钟的无负荷蹬车,然后逐步增加10 W·min−1;W马克斯定义为受试者能够持续≥30 s的最大工作速率。CWR运动测试包括一个稳态休息期,然后无负载蹬车1分钟,然后立即增加工作率至75%W马克斯;ET记录从负重蹬车开始到症状限制点。在休息时、运动中每隔2分钟和运动结束时测量IC(见在线补充资料)2.10分博格量表26用于评估相似时间点的呼吸困难强度。“休息”定义为运动开始前坐在自行车运动计上休息时,对着呼吸器呼吸≥3分钟后的稳态时期,“峰值”定义为负重蹬车的最后30秒,“等时间”定义为所有测试日中最短的CWR运动测试持续时间,取整至每个人的最接近完整分钟2,3..
统计分析
数值以平均值±表示sd.p值为0.05为有统计学意义的阈值。使用皮尔逊卡方检验分析了停止运动的主要原因的频率统计。随后进行了ET、呼吸困难强度等级和包括耗氧量在内的生理测量(V”O2),V”E,潮气量(VT)、呼吸频率(fR使用单样本Kolmogorov-Smirnov检验分析频率分布的正态性。非正态分布进一步检验了偏度(对称性)或峰度(峰度),如果偏度或峰度系数为>2,则认为显著。使用类内相关性(ICC)评估测试-再测试的重现性27.除非在第一次和第二次CWR运动试验中测量的变量之间存在系统差异,否则使用单向随机效应ANOVA模型,在这种情况下使用双向随机效应ANOVA模型。系统差异通过双尾配对t检验进行评估。ICC的95%置信区间下限≥0.75表明重复性高28.重复性也通过计算受试者内变异系数(CV)进行评估。这个话题sdCV应独立于主题平均值,以使其可靠;这个假设是用等级相关系数检验的。
结果
共有463名受试者完成了两项临床试验的磨合阶段,并被纳入本分析。受试者特征如表1所示⇓.两项试验在这些受试者特征上无显著异质性。运动结果也有相似的均值和分布(即。等,V”O2,V”E(IC和呼吸困难评分);因此,将数据集中起来进行进一步分析。
峰值增量周期工作速率和V”O2表明明显的运动限制(表1⇑).停止增量运动的主要原因仅适用于完成第二项验证研究的248名受试者3.呼吸不适(51%的受试者)、呼吸和腿部不适(33%)和腿部不适(16%)。
在磨合CWR运动测试中,分析了所有463名受试者的ET和呼吸困难强度等级;一个实验对象缺少峰值V”E而且V”O2454名受试者可获得运动IC值。峰V”O2两种CWR测试的结果与增量测试相似(表1)⇑和2⇓).与增量测试相似,大多数受试者停止CWR运动主要是由于呼吸困难或呼吸困难和腿部不适的结合(图1)⇓).在意向治疗组中有可用数据的435名受试者的两项CWR测试中,停止原因的分布也一致。
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/34/4/866/F1.medium.gif)
患者报告的停止运动的主要原因显示在初始增量周期运动测试中(▪;仅在第二项验证研究中,N = 248)和两项磨合恒速循环运动试验(烧嘴句子:第一次试验;□:第二次试验;两项研究中N = 435)。
测量分布
通过目视检查和Kolmogorov-Smirnov检验(p>0.05),生理变量(V”O2,V”E,fR,VT运动中同时和运动高峰时测量的IC均服从正态分布。图2为静息IC频率直方图和运动时IC变化幅度⇓.
![图2 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/34/4/866/F2.medium.gif)
a和c)静息吸气容量(IC)以及b和d) IC从休息到峰值运动(ΔIC peak-rest)的变化的频率分布显示为两次随机化前的磨合访问。结果显示正态分布和较高的重现性。DH:动态肺恶性膨胀,表现为运动时IC减少。
在两次磨合就诊中,ET中值(6.4和6.8分钟)均小于平均值(7.9和8.4分钟),表明非正态分布。ET具有不对称分布,具有明显的右尾偏度(偏度系数10.9;图3⇓).数据的对数变换归一化ET分布(Kolmogorov-Smirnov检验,p = 0.46;图3⇓).每次磨合就诊时ET差异的分布也正常。
![图3 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/34/4/866/F3.medium.gif)
恒定工作速率周期运动耐力时间的分布,a和c)在463名中度至极重度慢性阻塞性肺疾病患者的磨合访视中显示出明显的右偏,但具有良好的可重复性。b和d)对耐力时间的分布进行对数变换归一化。
在两次磨合访视中,在等时间和峰值运动时测量的呼吸困难强度等级的平均值和中位数相似。在运动同时和运动高峰时测量的呼吸困难额定值分布对称但不正常:两个时间点的测量均显示显著峰度,分布曲线变平(峰度系数>2)。
测量的可靠性
在1-3次访问期间,静息呼吸和容积描记肺容积测量的重复性极好(ICC值:IC 0.89,慢肺活量0.92,FRC 0.90)。练习变量的重复性见表2⇑.假设主体sd独立于主体,除ET外,任何变量的平均值都没有被违反,其中存在明确的关系,即。变异性随ET的增加而增加(r = 0.122, p = 0.011)。在第二次恒载试验中ET有一个小而显著的增加,表明有学习效应(平均差0.56 min;p < 0.001);因此,使用双向方差分析模型来计算该变量的ICC。由于这一效应,CV作为ET测量重现性的度量是无效的。呼吸困难强度等时测量值也有很小的下降(平均差值-0.19 Borg单位;p = 0.007)。第一次到第二次磨合期间ET的增加与运动中同一时间呼吸困难强度的相应降低显著相关(r = 0.46, p<0.0005)。
循环持续时间
463例受试者中,43例(9.3%)ET为>1sd低于平均值(即。<202 s)和72例(15.6%)有ET >1sd高于平均值(即。810年代>)。ET低的患者FEV明显较低1, IC和峰值增量运动能力(工作率和V”O2);ET最高的患者有更好的静息IC和更高的峰值运动能力(表3)⇓).在第二次磨合时,这些亚组停止运动的原因分布也有显著差异(p = 0.001):低et组更有可能主要因呼吸困难而停止运动,而高et组主要因腿部不适而停止运动(表3)⇓).
在两次磨合访视中ET的变异性之间没有显著的关系(即。测试-再测试差异)和以下任何参数:基线FEV1(% pred), FEV1/用力肺活量(FVC)和IC (% pred);峰增量V”O2(毫升·公斤−1·敏−1或% pred)和峰值工作速率(% pred);身高、体重和身体质量指数;或吸烟史和COPD病程。第二次磨合时ET的相关因素包括(p均<0.0005)峰值增量工作率(r = 0.370)、峰值增量工作率(p<0.0005)V”O2(r = 0.336)、运动前静息IC (r = 0.313)和FEV1(r = 0.274)。峰值工作速率和静息IC的组合占ET变异性的15% (r = 0.38)。
动态肺恶性膨胀
在第二次磨合时测量运动IC的457名受试者中,15%的受试者在第二次磨合时没有改变或增加运动IC,即。IC的休息-高峰运动变化在1之外sd从平均值(> -0.04 L变化)。其余85%超充气至少0.04 L的患者FEV显著降低(p<0.05)1(下降8%),静息IC增大(下降17%),运动能力降低(下降7%),呼吸困难加重V”O2斜率(16%)。有趣的是,在这些亚组中,基线ET或停止运动的主要原因没有显著差异。
在第二次磨合期间,与运动诱导的IC变化最相关的是运动前静息IC (r = -0.400, p<0.0005)。IC越大,运动时下降越多;静息IC最小的患者IC变化最小(进一步降低吸气储备容积的空间很小)。运动诱导的IC变化也与FEV相关1/FVC比值(r = 0.281, p<0.0005):比值越低,IC减少越明显1解释了运动引起的IC变化中40%的差异。
讨论
这项研究首次在大型COPD患者人群中证明了CWR运动期间ET、通气、IC和呼吸困难强度评级的高测试-再测试重复性。我们的结果还为COPD队列中CWR周期运动测试的生理和主观反应的分布特征提供了新的信息。
ET测量的可重复性
平均峰值V”O2增量周期试验和CWR周期试验的结果相似,从而证实了循环耐力试验(在75%时)W马克斯)是COPD患者最大运动表现的有效测试。峰symptom-limitedV”O2两次磨合CWR试验的结果也相似(R = 0.93)。本文报道的高水平的ET可重复性与以前的小型单中心研究大体一致9- - - - - -14.尽管在不同地点的多个中心采用了各种心肺运动测试系统,但ET的重复性很高。
ICC反映了给定科目中测试之间的差异程度,参考科目之间的差异程度33.受试者之间的测试完全一致导致ICC为1,且≥0.75的值被认为是非常高的可重复性。除了随机测量误差之外,受试者内部方差还有许多来源。这些因素包括气道功能的日常变化、药物使用的差异、受试者动机和外部因素,如受试者鼓励、受试者分心和先前的测试前活动。此外,学习或疲劳效应可能会导致两项测试之间的受试者差异。然而,抛开所有这些理论考虑,本研究中ET的ICC为0.84,证实了较高的重现性。通过在一天的同一时间(分开两天)使用同一技术员进行测试,并在测试前避免吸入药物和大餐,将混杂因素降至最低。尽管肺功能纳入标准一般比较宽泛,但通过要求受试者满足静态恶性膨胀基线水平的合格标准,一些疾病异质性被去除。同时还介绍了学科内简历。在ET测量的情况下,作为再现性的测量,CV可能不如ICC准确,因为可变性很大,可变性显著依赖于平均值,并且平均值在磨合访问期间发生了显著变化(尽管是适度的)。
固定工作率的75%是每个人预先确定的W马克斯之所以选择这种方法,是因为以往的经验告诉我们,这种方法可能在中重度COPD患者中提供理想的~ 6-8分钟的生理数据收集时间6.事实上,ET的集中趋势(平均值,中位数)落在这个范围内。75%的使用有点随意W马克斯与基于较窄强度范围(如乳酸阈值(或临界功率渐近线)和峰值之间的固定比例的工作速率的选择相比,可能会导致ET的更大变异性。然而,使用后一种方法选择CWR强度在许多情况下并不实际。
与所测生理参数的正态分布不同,ET的频率分布明显向右倾斜;然而,ET数据的对数转换将这种分布归一化34.在463例入组患者中,9.3%的ET低至>1sd低于平均值(即。ET <202 s), 15.6% ET高>1sd高于平均值(即。ET >810 s)。ET低的患者FEV较低1, IC和峰值运动能力(工作率和V”O2),有证据显示在运动高峰时出现无法忍受的呼吸困难。ET最高的人静息FEV保存得更好1在增量试验中,IC和更高的峰值运动能力。在大多数情况下,占据ET频率分布极值的患者可以在筛查访问期间根据峰值增量工作率(或V”O2)和基线静息IC。ET分布向右倾斜表明,16%运动耐力最好的患者可能以低于其临界功率的工作速率运动20..对于这些患者,较高的工作速率(相对于最大)可能更适合重复测试。这一结论的推论是,选择较低的CWR可能是更可取的严重呼吸困难患者的峰值增量工作率(或V”O2)和静息IC。
动态肺恶性膨胀的测量
尽管许多中心很少或没有在运动期间测量IC的经验,但测量工作肺容量(IC)的测试-再测试的可重复性非常好,通风和呼吸方式的测量也是如此。在磨合试验1和2之间,休息、等时间和峰值运动时的IC值均具有高度可重复性(R>0.87)。如果总肺活量(TLC)在运动期间不发生变化,运动期间IC的变化(从运动前静息值开始)可靠地反映了呼气末肺容量(EELV)的变化35.许多力学研究证实了TLC的稳定性,反映在运动中连续IC操作时吸气食道压力峰值的一致性,从而验证了这种测量动态肺恶性膨胀的方法12,36.最近使用光电容积描记术测量运动时胸壁和腹部运动的研究表明,一些COPD患者在运动时没有表现出动态恶性膨胀,至少从下胸壁移位推断是这样的37,38.目前的研究首次分析了大型COPD队列中运动时肺容量的行为,通过IC变化进行测量。IC从休息到运动高峰的变化与动态EELV的变化呈正态分布。与之前的报告一致,大多数(85%)样本的EELV显示增加,平均比静息值增加0.42 L2,3.,9,10,12,19,39.运动过程中动态IC的变化与静息基线IC直接相关:静息IC最低(静息恶性膨胀最大)的动态恶性膨胀量最少。
劳力性呼吸困难的测量
在临床运动测试实验室中,跑步机行走测试似乎比循环耐力测试更受欢迎,可能更好地模拟日常活动。然而,在跑步机运动时,精确测量输出功率和肺容量更加困难,COPD患者在这种负重活动中动脉氧饱和度下降更加明显40.以往的研究表明,腿部不适是循环运动中比呼吸困难更突出的运动限制症状21,22.然而,在目前的研究中,大多数(超过80%)患者在直接询问时表示,呼吸困难是主要或共同主要的限制症状的运动,Borg对峰值运动时呼吸困难强度的评分为“严重”或“非常严重”。
由于呼吸困难是一种主观体验,因此可以合理地预测强度评级的可重复性低于客观生理参数的测量。考虑到磨合试验中生理测量的稳定性,在两次磨合访视过程中,呼吸困难强度的标准化测量有一个非常小但具有统计学意义的改善(平均约0.2博格单位)和ET的微小改善(平均约30秒),这表明主观测量可能更容易受到重复测试的熟悉效应的影响。然而,博格评级在同时运动时的ICC为0.79,在高峰运动时为0.81,这是令人欣慰的。严重呼吸困难的主导地位,以及COPD患者在循环运动期间测量其已被证实的可重复性,表明该测试方案包括随机分组前的两次磨合试验,适用于评估缓解呼吸困难干预措施的影响。
总之,这是第一个大型研究,证明在症状有限、高强度CWR运动期间,COPD患者的ET、手术肺容量、通气和呼吸困难强度等级的测量是高度可重复性的。动态肺恶性膨胀和呼吸困难强度的测量具有潜在的临床意义,现在可以可靠地纳入心肺运动测试方案。这种方法可以对运动受限的患者进行更全面的描述。此外,我们的研究结果证实了在COPD患者的多中心临床试验中使用CWR周期测试对这些关键运动性能参数进行精确测量的可行性。
支持声明
本研究得到了德国勃林格殷格翰有限公司的资金支持。D.E. O 'Donnell曾获得安大略省卫生部颁发的职业科学家奖。
权益声明书
D.E. O 'Donnell, F. Maltais和H. Magnussen的兴趣声明,以及研究本身,可以在www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl
致谢
这项研究的部分结果在2004年欧洲呼吸学会年会上发表。188bet官网地址
脚注
这篇文章有可从www.www.qdcxjkg.com
- 收到了11月7日。
- 接受2009年2月23日。
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